JP2010509334A5 - - Google Patents

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JP2010509334A5
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  1. 下記式Ｉ：
    Figure 2010509334
     ［式中：
    Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり；および
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または
    Figure 2010509334
     （式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである）
    であり；
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つのみは、
    Figure 2010509334
     である必要がある］
    で示される化合物または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
  2. Ａｒが４−メチルフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素または
    Figure 2010509334
     ［式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメチルから選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つのみは、
    Figure 2010509334
     である必要がある］
    である；または
    Ａｒがナフチル基であり、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ が水素であり、Ｒ １ およびＲ ３ が、独立して、水素または
    Figure 2010509334
     ［式中：Ｒ ６ およびＲ ７ は、独立して、水素またはメチルから選択され、ただし、Ｒ １ およびＲ ３ の１つのみは、
    Figure 2010509334
     である必要がある］
    である、請求項１記載の化合物。
  3. １−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン
    からなる群より選択される請求項２記載の化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
  4. １−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；
    Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；
    Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；または
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
    から選択される請求項３記載の化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
  5. 治療上有効な量の請求項１または請求項３に記載の化合物および医薬上許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物。
  6. 対応する（−）エナンチオマーを実質上含有しない請求項１記載の化合物の分離（＋）エナンチオマー；または
    対応する（＋）エナンチオマーを実質上含有しない請求項１記載の化合物の分離（−）エナンチオマー。
  7. 哺乳動物対象におけるノルエピネフリン、セロトニン、またはドーパミンから選択される１種または複数の生体アミン神経伝達物質（群）の細胞内取り込みを阻害するのに有効な神経生物学上活性な組成物であって、１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；および（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
    からなる群より選択される化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはその組み合わせならびに医薬上許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
  8. 細胞内取り込みが哺乳動物細胞または組織にて阻害される、請求項７記載の組成物。
  9. 哺乳動物対象における中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療または予防するための、あるいはＣＮＳ障害に付随する１種または複数の症状（群）を緩和するための請求項３記載の化合物。
  10. ＣＮＳ障害が、うつ病、不安障害、または注意力欠如障害である、請求項９記載の化合物。
  11. 哺乳動物対象における中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療または予防するための、あるいはＣＮＳ障害に付随する１種または複数の症状（群）を緩和するための請求項５または７記載の組成物。
  12. ＣＮＳ障害が、うつ病、不安障害、または注意力欠如障害である、請求項１１記載の組成物。
  13. 哺乳動物対象における中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療または予防するための、あるいはＣＮＳ障害に付随する１種または複数の症状（群）を緩和するための医薬の製造における請求項３記載の化合物の使用。
  14. ＣＮＳ障害が、うつ病、不安障害、または注意力欠如障害である、請求項１３記載の使用。
  15. 下記式ＩＩ：
    Figure 2010509334
     ［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、ハロ（Ｃ １−８ ）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １−３ アルコキシル、Ｃ １−３ アルコキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、Ｃ １−３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １−３ ）アルコキシル、Ｃ １−８ アルキルアミノ、またはジ（Ｃ １−８ ）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
    Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、非置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルケニル、およびＣ ３−１０ アルキニル、または置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−１０ アルケニルおよびＣ ３−１０ アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １−６ アルコキシ、アリール置換Ｃ １−６ アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ １−６ アルキル，１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、およびＣ １−４ ハロアルコキシである］
    で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
    （ａ）下記式（ｉ）：
    Figure 2010509334
     ［式中：Ａｒは上記と同義である］
    で示される化合物をプロパルギル・アルコールとカップリングし、下記式（ｉｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｂ）式（ｉｉ）の化合物を酸化し、下記式（ｉｉｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物を
    Figure 2010509334
     と反応させ、下記式（ｉｖ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｄ）式（ｉｖ）の化合物をアシル化し、次いで、環化および脱保護し、下記式（ｖ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；および
    （ｅ）式（ｖ）の化合物をＮＨＲ １ Ｒ ２ （式中：Ｒ １ およびＲ ２ は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法。
  16. 下記式ＩＩＩ：
    Figure 2010509334
     ［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、ハロ（Ｃ １−８ ）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １−３ アルコキシル、Ｃ １−３ アルコキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、Ｃ １−３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １−３ ）アルコキシル、Ｃ １−８ アルキルアミノ、またはジ（Ｃ １−８ ）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
    Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、非置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルケニル、およびＣ ３−１０ アルキニル、または置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−１０ アルケニルおよびＣ ３−１０ アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １−６ アルコキシ、アリール置換Ｃ １−６ アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ １−６ アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、およびＣ １−４ ハロアルコキシである］
    で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
    （ａ）下記式（ｉ）：
    Figure 2010509334
     ［式中：Ａｒは上記と同義である］
    で示される化合物をプロパルギル・アルコールとカップリングし、下記式（ｉｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｂ）式（ｉｉｉ）の化合物を酸化し、下記式（ｉｉｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物を
    Figure 2010509334
     と反応させ、下記式（ｉｖ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｄ）式（ｉｖ）の化合物を環化し、下記式（ｖｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；および
    （ｅ）式（ｖｉ）の化合物をＮＨＲ １ Ｒ ２ （式中：Ｒ １ およびＲ ２ は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法。
  17. 下記式ＩＶ：
    Figure 2010509334
     ［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、ハロ（Ｃ １−８ ）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １−３ アルコキシル、Ｃ １−３ アルコキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、Ｃ １−３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １−３ ）アルコキシル、Ｃ １−８ アルキルアミノ、またはジ（Ｃ １−８ ）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
    Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、非置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルケニル、およびＣ ３−１０ アルキニル、または置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−１０ アルケニルおよびＣ ３−１０ アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １−６ アルコキシ、アリール置換Ｃ １−６ アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ １−６ アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、およびＣ １−４ ハロアルコキシである］
    で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
    （ａ）下記式（ｉ）：
    Figure 2010509334
     ［式中：Ａｒは上記と同義であり、ＸはＢｒまたはＩである］
    で示される化合物を３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オンをカップリングし、下記式（ｖｉｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｂ）式（ｖｉｉ）の化合物を還元し、下記式（ｖｉｉｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｃ）式（ｖｉｉｉ）の化合物をシクロプロパン化し、下記式（ｉｘ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｄ）式（ｉｘ）の化合物を酸化し、下記式（ｘ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程：および
    （ｅ）式（ｘ）の化合物をＮＨＲ １ Ｒ ２ （式中：Ｒ １ およびＲ ２ は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法。
  18. 下記式ＩＩＩ：
    Figure 2010509334
     ［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、ハロ（Ｃ １−８ ）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １−３ アルコキシル、Ｃ １−３ アルコキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、Ｃ １−３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １−３ ）アルコキシル、Ｃ １−８ アルキルアミノ、またはジ（Ｃ １−８ ）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
    Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、非置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルケニル、およびＣ ３−１０ アルキニル、または置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−１０ アルケニルおよびＣ ３−１０ アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １−６ アルコキシ、アリール置換Ｃ １−６ アルコキシ、アリールオキシ、１個又は複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ １−６ アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、およびＣ １−４ ハロアルコキシである］
    で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
    （ａ）下記式（ｘｉ）：
    Figure 2010509334
     ［式中：Ａｒは上記と同義である］
    で示される化合物をエピクロロヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させ、下記式（ｘｉｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいは下記式（ｘｉｉｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｂ）式（ｘｉｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいは式（ｘｉｉｉ）の化合物を加水分解および環化し、下記式（ｘｉｖ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｃ）式（ｘｉｖ）の化合物を還元し、下記式（ｘｖ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｄ）式（ｘｖ）の化合物を臭素化し、下記式（ｘｖｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；
    （ｅ）式（ｘｖｉ）の化合物をＫ ２ Ｆｅ（ＣＯ） ４ と反応させ、下記式（ｖｉ）：
    Figure 2010509334
     で示される化合物を製造する工程；および
    （ｆ）式（ｖｉ）の化合物をＮＨＲ １ Ｒ ２ （式中：Ｒ １ およびＲ ２ は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法。
  19. アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを医薬上許容される塩に変換する工程をさらに含む請求項１５ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；および（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
    からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
  21. 治療上有効な量の請求項２０記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせおよび医薬上許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物。
  22. 下記反応スキーム：
    Figure 2010509334
     ［式中：工程（ａ）は、塩基条件下で行われる任意のシクロプロパン化工程であり、工程（ｂ）は、適当な酸条件下で行われる任意の加水分解および環化工程を含み、工程（ｃ）は、還元剤を用いる任意の還元工程であり、工程（ｄ）は、ハロゲン化剤を用いる任意のハロゲン化工程であり、工程（ｅ）は、塩基性条件下で行われる任意のアルキル化であり、工程（ｆ）は、塩基性条件下で行われる任意の加水分解工程であり、および工程（ｇ）は、適当なアミンを用いる任意の還元的アミノ化であって、
    Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、ハロ（Ｃ １−８ ）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １−３ アルコキシル、Ｃ １−３ アルコキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、Ｃ １−３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １−３ ）アルコキシル、Ｃ １−８ アルキルアミノ、またはジ（Ｃ １−８ ）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
    Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、非置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルケニル、およびＣ ３−１０ アルキニル、または置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−１０ アルケニルおよびＣ ３−１０ アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １−６ アルコキシ、アリール置換Ｃ １−６ アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ １−６ アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、およびＣ １−４ ハロアルコキシである］
    または同等の反応スキームに記載の１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの製造方法。
  23. 下記反応スキーム：
    Figure 2010509334
     ［式中：工程（ａ）は、塩基条件下で行われる任意のシクロプロパン化であり、工程（ｂ）は、適当な酸条件下で行われる任意の加水分解および環化を含み、工程（ｃ）は、適当な還元剤を用いる任意の還元工程であり、工程（ｄ）は、適当なハロゲン化剤を用いる任意のハロゲン化工程であり、工程（ｅ）は、塩基性条件下で行われる任意のアルキル化であり、工程（ｆ）は、塩基性条件下で行われる任意の加水分解工程であり、工程（ｇ）は、適当なアミンを用いる任意の還元的アミノ化であり、および工程（ｈ）は、分割またはキラル分離の任意の適当な方法であって、
    Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、ハロ（Ｃ １−８ ）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １−３ アルコキシル、Ｃ １−３ アルコキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、Ｃ １−３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １−３ ）アルコキシル、Ｃ １−８ アルキルアミノ、またはジ（Ｃ １−８ ）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
    Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、非置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルケニル、およびＣ ３−１０ アルキニル、または置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−１０ アルケニルおよびＣ ３−１０ アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １−６ アルコキシ、アリール置換Ｃ １−６ アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ １−６ アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、およびＣ １−４ ハロアルコキシである］
    または同等の反応スキームに記載のキラル１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの製造方法。
  24. 下記反応スキーム：
    Figure 2010509334
     ［式中：工程（ａ）は、塩基条件下で行われる任意のシクロプロパン化であり；工程（ｂ）は、適当な酸条件下で行われる任意の加水分解および環化を含み；工程（ｃ）は、適当な還元剤を用いる任意の還元工程であり；工程（ｄ）は、適当なハロゲン化剤を用いる任意のハロゲン化工程であり；工程（ｅ）は、塩基性条件下で行われる任意のアルキル化工程であり；工程（ｆ）は、塩基性条件下で行われる任意の加水分解であり；工程（ｇ）は、適当なアミンを用いる任意の還元的アミノ化であり；および工程（ｈ）は、分割またはキラル分離の任意の適当な方法であって、
    Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＮＨ ２ 、Ｃ １−８ アルキル、Ｃ ２−８ アルケニル、Ｃ ２−８ アルキニル、ハロ（Ｃ １−８ ）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ １−３ アルコキシル、Ｃ １−３ アルコキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １−３ ）アルキル、Ｃ １−３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １−３ ）アルコキシル、Ｃ １−８ アルキルアミノ、またはジ（Ｃ １−８ ）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
    Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、非置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ ２−１０ アルケニル、およびＣ ３−１０ アルキニル、または置換Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ ３−１０ アルケニルおよびＣ ３−１０ アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １−６ アルコキシ、アリール置換Ｃ １−６ アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ １−６ アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、およびＣ １−４ ハロアルコキシである］
    または同等の反応スキームに記載のキラル１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの製造方法。
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