JP2010507588A5 - - Google Patents
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Description
別の態様において、本発明は上記の、本発明の化合物より選択される化合物を含む薬学的製剤を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の化合物より選択される化合物またはそのプロドラッグ、包装および使用説明書を含むキットを提供する。
[請求項101]
以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩:
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk 1 -SO 2 N(R 4 )R 5 およびalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 からなる群より選択され;
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 およびalk 2 -N(R 6 )SO 2 R 7 からなる群より選択され;
alk 1 およびalk 2 が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C 1〜6 アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 でありかつalk 2 が結合である場合には、Yがalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 であり、かつalk 1 が結合であり;
R 1 が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R 2 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R 4 および一つのR 2 がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR 5 および一つのR 2 がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z 1 、Z 2 およびZ 3 が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ 1 、Z 2 およびZ 3 の0または1つがNであり、かつZ 1 、Z 2 またはZ 3 が窒素である場合、WがZ 1 、Z 2 に付着されずかつZ 3 に付着されず;
各R 3 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R 6 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z 1 、Z 2 およびZ 3 を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R 7 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z 1 、Z 2 およびZ 3 を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R 4 が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM + からなる群より選択され、ここでM + がK + 、Na + 、Li + および + N(R 8 ) 4 からなる群より選択される対イオンであり、ここでR 8 が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO 2 N(R 4 )R 5 もしくは-N(R 4 )SO 2 R 5 の窒素がN - であるか; もしくは
R 4 およびR 5 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R 5 が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R 4 およびR 5 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R 6 が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM + からなる群より選択され、ここでM + がK + 、Na + 、Li + もしくは + N(R 8 ) 4 からなる群より選択される対イオンであり、ここでR 8 が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO 2 N(R 6 )R 7 もしくは-N(R 6 )SO 2 R 7 の窒素がN - であるか; もしくは
R 6 およびR 7 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 である場合には、それゆえR 6 およびR 7 がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR 9 ) 2 を任意で形成してもよく、ここで各R 9 が独立してアルキル基であり; ならびに
R 7 が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH 2 SO 2 N(R 6 )R 7 であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R 2 が-NC(O)R 10 、-NC(S)R 10 であることができずかつ-NSO 2 R 10 基であることができず、ここでR 10 がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項102]
以下の式II:
によって表される、請求項101記載の化合物。
[請求項103]
以下の式IIIによって表される、請求項102記載の化合物:
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk 2 が-CH 2 であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R 2 が-NC(O)R 10 、-NC(S)R 10 であることができずかつ-NSO 2 R 10 基であることができず、ここでR 10 がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項104]
Xがフルオロであり、alk 2 が-CH 2 -であり、かつR 6 およびR 7 の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項103記載の化合物。
[請求項105]
環Aがフェニルであり、Yが水素であり、かつpが1または2である、請求項104記載の化合物。
[請求項106]
各R 2 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項105記載の化合物。
[請求項107]
環Aが二環式ヘテロアリールである、請求項104記載の化合物。
[請求項108]
式中、Rが水素またはメチルである、
請求項107記載の化合物。
[請求項109]
各R 2 がアルキル、置換アルキル、アミノアシル、アルキニルおよびオキソからなる群より独立して選択され; ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項107記載の化合物。
[請求項110]
Yが-alk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 である、請求項104記載の化合物。
[請求項111]
alk 1 が-CH 2 -であり、かつR 4 およびR 5 の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項110記載の化合物。
[請求項112]
Yが-alk 1 -SO 2 N(R 4 )R 5 である、請求項104記載の化合物。
[請求項113]
alk 1 が結合であり、かつR 4 およびR 5 の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項112記載の化合物。
[請求項114]
alk 1 が-CH 2 -であり、かつR 4 およびR 5 の各々が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される、請求項112記載の化合物。
[請求項115]
以下の式IV:
によって表される、請求項102記載の化合物。
[請求項116]
Yが水素またはalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 であり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項115記載の化合物。
[請求項117]
Xがフルオロである、請求項116記載の化合物。
[請求項118]
環Aがフェニルである、請求項116記載の化合物。
[請求項119]
alk 1 およびalk 2 の各々が-CH 2 -または-CH 2 CH 2 -であり、かつR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の各々が水素、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、請求項116記載の化合物。
[請求項120]
alk 2 が-CH 2 -であり、かつR 6 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成する、請求項116記載の化合物。
[請求項121]
以下の式V:
によって表される、請求項120記載の化合物。
[請求項122]
環Aが
であり、かつYが水素である、請求項116記載の化合物。
[請求項123]
以下の式VIIによる、請求項102記載の化合物:
式中、R 4 およびR 5 の各々が独立して水素またはアルキルであり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
[請求項124]
以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
[請求項125]
請求項101記載の化合物を含む、薬学的製剤。
[請求項126]
JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAKキナーゼを接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、
該化合物が以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩である、方法:
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk 1 -SO 2 N(R 4 )R 5 およびalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 からなる群より選択され;
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 およびalk 2 -N(R 6 )SO 2 R 7 からなる群より選択され;
alk 1 およびalk 2 が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C 1〜6 アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 でありかつalk 2 が結合である場合には、Yがalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 であり、かつalk 1 が結合であり;
R 1 が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R 2 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R 4 および一つのR 2 がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR 5 および一つのR 2 がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z 1 、Z 2 およびZ 3 が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ 1 、Z 2 およびZ 3 の0または1つがNであり、かつZ 1 、Z 2 またはZ 3 が窒素である場合、WがZ 1 、Z 2 に付着されずかつZ 3 に付着されず;
各R 3 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R 6 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z 1 、Z 2 およびZ 3 を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R 7 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z 1 、Z 2 およびZ 3 を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R 4 が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM + からなる群より選択され、ここでM + がK + 、Na + 、Li + および + N(R 8 ) 4 からなる群より選択される対イオンであり、ここでR 8 が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO 2 N(R 4 )R 5 もしくは-N(R 4 )SO 2 R 5 の窒素がN - であるか; もしくは
R 4 およびR 5 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R 5 が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R 4 およびR 5 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R 6 が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM + からなる群より選択され、ここでM + がK + 、Na + 、Li + もしくは + N(R 8 ) 4 からなる群より選択される対イオンであり、ここでR 8 が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO 2 N(R 6 )R 7 もしくは-N(R 6 )SO 2 R 7 の窒素がN - であるか; もしくは
R 6 およびR 7 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 である場合には、それゆえR 6 およびR 7 がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR 9 ) 2 を任意で形成してもよく、ここで各R 9 が独立してアルキル基であり; ならびに
R 7 が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH 2 SO 2 N(R 6 )R 7 であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R 2 が-NC(O)R 10 、-NC(S)R 10 であることができずかつ-NSO 2 R 10 基であることができず、ここでR 10 がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項127]
インビトロにおいて行われる、請求項126記載の方法。
[請求項128]
インビボにおいて行われる、請求項126記載の方法。
[請求項129]
化合物が、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う被験体に投与される、請求項128記載の方法。
[請求項130]
化合物が、Sykキナーゼを少なくとも10 μMの範囲のIC 50 で阻害する化合物と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項129記載の方法。
[請求項131]
被験体が、同種移植片拒絶反応を患うまたは同種移植片拒絶反応の素因を有する移植レシピエントである、請求項129記載の方法。
[請求項132]
化合物が、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、組織または臓器に投与される、請求項131記載の方法。
[請求項133]
拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項131記載の方法。
[請求項134]
拒絶反応が慢性拒絶反応である、請求項131記載の方法。
[請求項135]
拒絶反応がHVGRまたはGVHRによって媒介される、請求項131記載の方法。
[請求項136]
同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択される、請求項131記載の方法。
[請求項137]
化合物が別の免疫抑制薬と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項131記載の方法。
[請求項138]
免疫抑制薬が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体およびOKT3より選択される、請求項137記載の方法。
[請求項139]
化合物が、IV型過敏反応を患う、またはIV型過敏反応を発症する素因を有する被験体に投与される、請求項128記載の方法。
[請求項140]
予防的に実施可能である、請求項139記載の方法。
[請求項141]
JAK3キナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを阻害する、請求項126記載の方法。
[請求項142]
JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するために用いられる、請求項126記載の方法。
[請求項143]
化合物が、以下からなる群より選択される、請求項126記載の方法:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
[請求項101]
以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩:
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk 1 -SO 2 N(R 4 )R 5 およびalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 からなる群より選択され;
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 およびalk 2 -N(R 6 )SO 2 R 7 からなる群より選択され;
alk 1 およびalk 2 が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C 1〜6 アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 でありかつalk 2 が結合である場合には、Yがalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 であり、かつalk 1 が結合であり;
R 1 が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R 2 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R 4 および一つのR 2 がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR 5 および一つのR 2 がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z 1 、Z 2 およびZ 3 が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ 1 、Z 2 およびZ 3 の0または1つがNであり、かつZ 1 、Z 2 またはZ 3 が窒素である場合、WがZ 1 、Z 2 に付着されずかつZ 3 に付着されず;
各R 3 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R 6 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z 1 、Z 2 およびZ 3 を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R 7 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z 1 、Z 2 およびZ 3 を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R 4 が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM + からなる群より選択され、ここでM + がK + 、Na + 、Li + および + N(R 8 ) 4 からなる群より選択される対イオンであり、ここでR 8 が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO 2 N(R 4 )R 5 もしくは-N(R 4 )SO 2 R 5 の窒素がN - であるか; もしくは
R 4 およびR 5 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R 5 が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R 4 およびR 5 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R 6 が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM + からなる群より選択され、ここでM + がK + 、Na + 、Li + もしくは + N(R 8 ) 4 からなる群より選択される対イオンであり、ここでR 8 が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO 2 N(R 6 )R 7 もしくは-N(R 6 )SO 2 R 7 の窒素がN - であるか; もしくは
R 6 およびR 7 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 である場合には、それゆえR 6 およびR 7 がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR 9 ) 2 を任意で形成してもよく、ここで各R 9 が独立してアルキル基であり; ならびに
R 7 が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH 2 SO 2 N(R 6 )R 7 であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R 2 が-NC(O)R 10 、-NC(S)R 10 であることができずかつ-NSO 2 R 10 基であることができず、ここでR 10 がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項102]
以下の式II:
[請求項103]
以下の式IIIによって表される、請求項102記載の化合物:
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk 2 が-CH 2 であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R 2 が-NC(O)R 10 、-NC(S)R 10 であることができずかつ-NSO 2 R 10 基であることができず、ここでR 10 がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項104]
Xがフルオロであり、alk 2 が-CH 2 -であり、かつR 6 およびR 7 の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項103記載の化合物。
[請求項105]
環Aがフェニルであり、Yが水素であり、かつpが1または2である、請求項104記載の化合物。
[請求項106]
各R 2 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項105記載の化合物。
[請求項107]
環Aが二環式ヘテロアリールである、請求項104記載の化合物。
[請求項108]
請求項107記載の化合物。
[請求項109]
各R 2 がアルキル、置換アルキル、アミノアシル、アルキニルおよびオキソからなる群より独立して選択され; ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項107記載の化合物。
[請求項110]
Yが-alk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 である、請求項104記載の化合物。
[請求項111]
alk 1 が-CH 2 -であり、かつR 4 およびR 5 の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項110記載の化合物。
[請求項112]
Yが-alk 1 -SO 2 N(R 4 )R 5 である、請求項104記載の化合物。
[請求項113]
alk 1 が結合であり、かつR 4 およびR 5 の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項112記載の化合物。
[請求項114]
alk 1 が-CH 2 -であり、かつR 4 およびR 5 の各々が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される、請求項112記載の化合物。
[請求項115]
以下の式IV:
[請求項116]
Yが水素またはalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 であり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項115記載の化合物。
[請求項117]
Xがフルオロである、請求項116記載の化合物。
[請求項118]
環Aがフェニルである、請求項116記載の化合物。
[請求項119]
alk 1 およびalk 2 の各々が-CH 2 -または-CH 2 CH 2 -であり、かつR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の各々が水素、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、請求項116記載の化合物。
[請求項120]
alk 2 が-CH 2 -であり、かつR 6 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成する、請求項116記載の化合物。
[請求項121]
以下の式V:
[請求項122]
環Aが
[請求項123]
以下の式VIIによる、請求項102記載の化合物:
[請求項124]
以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
[請求項125]
請求項101記載の化合物を含む、薬学的製剤。
[請求項126]
JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAKキナーゼを接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、
該化合物が以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩である、方法:
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk 1 -SO 2 N(R 4 )R 5 およびalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 からなる群より選択され;
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 およびalk 2 -N(R 6 )SO 2 R 7 からなる群より選択され;
alk 1 およびalk 2 が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C 1〜6 アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 でありかつalk 2 が結合である場合には、Yがalk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 であり、かつalk 1 が結合であり;
R 1 が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R 2 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R 4 および一つのR 2 がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR 5 および一つのR 2 がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z 1 、Z 2 およびZ 3 が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ 1 、Z 2 およびZ 3 の0または1つがNであり、かつZ 1 、Z 2 またはZ 3 が窒素である場合、WがZ 1 、Z 2 に付着されずかつZ 3 に付着されず;
各R 3 がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R 6 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z 1 、Z 2 およびZ 3 を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R 7 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z 1 、Z 2 およびZ 3 を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R 4 が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM + からなる群より選択され、ここでM + がK + 、Na + 、Li + および + N(R 8 ) 4 からなる群より選択される対イオンであり、ここでR 8 が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO 2 N(R 4 )R 5 もしくは-N(R 4 )SO 2 R 5 の窒素がN - であるか; もしくは
R 4 およびR 5 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R 5 が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R 4 およびR 5 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R 6 が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM + からなる群より選択され、ここでM + がK + 、Na + 、Li + もしくは + N(R 8 ) 4 からなる群より選択される対イオンであり、ここでR 8 が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO 2 N(R 6 )R 7 もしくは-N(R 6 )SO 2 R 7 の窒素がN - であるか; もしくは
R 6 およびR 7 がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk 2 -SO 2 N(R 6 )R 7 である場合には、それゆえR 6 およびR 7 がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR 9 ) 2 を任意で形成してもよく、ここで各R 9 が独立してアルキル基であり; ならびに
R 7 が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH 2 SO 2 N(R 6 )R 7 であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R 2 が-NC(O)R 10 、-NC(S)R 10 であることができずかつ-NSO 2 R 10 基であることができず、ここでR 10 がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
[請求項127]
インビトロにおいて行われる、請求項126記載の方法。
[請求項128]
インビボにおいて行われる、請求項126記載の方法。
[請求項129]
化合物が、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う被験体に投与される、請求項128記載の方法。
[請求項130]
化合物が、Sykキナーゼを少なくとも10 μMの範囲のIC 50 で阻害する化合物と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項129記載の方法。
[請求項131]
被験体が、同種移植片拒絶反応を患うまたは同種移植片拒絶反応の素因を有する移植レシピエントである、請求項129記載の方法。
[請求項132]
化合物が、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、組織または臓器に投与される、請求項131記載の方法。
[請求項133]
拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項131記載の方法。
[請求項134]
拒絶反応が慢性拒絶反応である、請求項131記載の方法。
[請求項135]
拒絶反応がHVGRまたはGVHRによって媒介される、請求項131記載の方法。
[請求項136]
同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択される、請求項131記載の方法。
[請求項137]
化合物が別の免疫抑制薬と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項131記載の方法。
[請求項138]
免疫抑制薬が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体およびOKT3より選択される、請求項137記載の方法。
[請求項139]
化合物が、IV型過敏反応を患う、またはIV型過敏反応を発症する素因を有する被験体に投与される、請求項128記載の方法。
[請求項140]
予防的に実施可能である、請求項139記載の方法。
[請求項141]
JAK3キナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを阻害する、請求項126記載の方法。
[請求項142]
JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するために用いられる、請求項126記載の方法。
[請求項143]
化合物が、以下からなる群より選択される、請求項126記載の方法:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
Claims (15)
- 以下の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yがalk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、R6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。 - 以下の式II：
によって表される、請求項1記載の化合物。 - 以下の式IIIによって表される、請求項2記載の化合物:
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。 - Xがフルオロであり、alk2が-CH2-であり、かつR6およびR7の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項3記載の化合物。
- (I) 環Aが二環式ヘテロアリールであり、任意で各R 2 がアルキル、置換アルキル、アミノアシル、アルキニルおよびオキソからなる群より独立して選択され; ここでR 2 がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
(II) Yが-alk 1 -N(R 4 )SO 2 R 5 であり、任意でalk 1 が-CH 2 -であり、かつR 4 およびR 5 の各々が独立して水素もしくはアルキルであるか; または
(III) Yが-alk 1 -SO 2 N(R 4 )R 5 であり、任意で
(a) alk 1 が結合であり、かつR 4 およびR 5 の各々が独立して水素もしくはアルキルであるか; もしくは
(b) alk 1 が-CH 2 -であり、かつR 4 およびR 5 の各々が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される、
請求項4記載の化合物。 - 以下の式IV：
によって表される、請求項2記載の化合物。 - Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項6記載の化合物。
- (i) Xがフルオロであるか; または
(ii) 環Aがフェニルであるか; または
(iii) alk 1 およびalk 2 の各々が-CH 2 -もしくは-CH 2 CH 2 -であり、かつR 4 、R 5 、R 6 およびR 7 の各々が水素、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択されるか; または
(iv) alk 2 が-CH 2 -であり、かつR 6 および一つのR 3 がそれに結合した介入原子と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成する、
請求項7記載の化合物。 - 以下の式V：
によって表される、請求項7記載の化合物。 - 以下の式VIIによる、請求項2記載の化合物：
式中、R4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルであり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。 - 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン。 - 請求項1または11記載の化合物を含む、薬学的製剤。
- JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物と該JAKキナーゼを接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害するインビトロ方法であって、
該化合物が請求項1または11記載の化合物である、インビトロ方法。 - 任意で
(i) 被験体がT細胞媒介性の自己免疫疾患を患っているか；または
(ii) 該被験体が、IV型過敏反応を患っているかもしくはIV型過敏反応を発症する素因を有し、任意で化合物が予防的に用いるためのものである、
該被験体におけるJAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防する方法に用いるための請求項1または11記載の化合物。 - (a) 前記化合物が、Sykキナーゼを少なくとも10 μMの範囲のIC50で阻害する化合物と組み合わせてもしくは併せて投与されるか；または
(b) 前記被験体が、同種移植片拒絶反応を患うもしくは同種移植片拒絶反応の素因を有する移植レシピエントであり；任意で
(i) 該化合物が、該移植レシピエントに組織もしくは臓器を移植する前に、該組織もしくは該臓器に投与されるか；もしくは
(ii) 該拒絶反応が慢性拒絶反応であるか；もしくは
(iii) 該拒絶反応が慢性拒絶反応であるか；もしくは
(iv) 該拒絶反応がHVGRもしくはGVHRによって媒介されるか；もしくは
(v) 同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択されるか；もしくは
(vi) 該化合物が、別の免疫抑制薬と組み合わせてもしくは併せて投与され、任意で該免疫抑制薬が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体およびOKT3より選択される、
方法に用いるための請求項14(i)記載の化合物。
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