JP2010507588A - 自己免疫疾患の処置のためのjakキナーゼの阻害剤としての2,4−ピリミジンアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる2006年10月19日付で出願された米国特許仮出願第60/862,162号の恩典を主張する。
a. 分野
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼの阻害が治療的に有用な容態の処置における、化合物、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物およびそのプロドラッグを使用する方法に関する。
タンパク質キナーゼは、細胞内のさまざまなシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連のある酵素の大きなファミリーを構成する(例えば、Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA, 1995参照)。タンパク質キナーゼは、その構造および触媒機能の保存から、共通の先祖遺伝子より進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼは、類似した250〜300アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質-チロシン、タンパク質-セリン/スレオニン、脂質など)によってファミリーに分類することができる。これらのファミリーの各々におおむね対応する配列モチーフが同定されている(例えば、HanksおよびHunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton et al., (1991), Science 253:407-414; Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429; Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361参照)。
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用な容態の処置における、化合物、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物およびそのプロドラッグを使用する方法に対するものである。
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wはalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3は各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3のわずか一つしかNでなく; かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WはZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7はそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり;
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつNSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、alk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して結合または直鎖もしくは分枝鎖C1〜6アルキレン基であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
式中、
pは0、1、2もしくは3であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびアミノスルホニルからなる群より独立して選択され;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する。
a. 概略
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用でありうる容態の処置における、以下の式Iを有する化合物、ならびにこれらの化合物を用いた組成物および方法を包含する。
式中、環A、R1、(R2)p、(R3)q、W、X、Y、Z1、Z2、およびZ3は上記で定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、特に指定のない限り以下の定義が適用されるものとする。
本発明は、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用な容態の処置における、新規の2,4-ピリミジンジアミン化合物、該化合物のプロドラッグ、該化合物を作出する方法、およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。これらの容態は、小児にも成人にも影響を与える衰弱性および致死性疾患および障害、例えば、小児白血病、リンパ腫などを含む白血病のような腫瘍学的疾患、移植拒絶反応のような自己免疫状態、ならびに本明細書において記述する他の容態を含むが、これらに限定されるものではない。これらの容態の重症度およびこれらの容態によって引き起こされる苦痛を考えると、これらの容態を処置するために、新たな処置を開発することが非常に重要である。
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wはalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3は各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3のわずか一つしかNでなく; かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WはZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、オキソ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7はそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり;
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wはalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7はそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり;
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して結合または直鎖もしくは分枝鎖C1〜6アルキレン基であり、ここで、
alk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、およびハロからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
式中、Rが水素またはメチルである。
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4--[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン; および
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン。
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して結合または直鎖もしくは分枝鎖C1〜6アルキレン基であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1〜6アルキレン基であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合にはオキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し; ならびに
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルからなる群より選択される。
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン、
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン、
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン、
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン、
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン、
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン、
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン、
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン、および
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン。
式中、
pは0、1、2もしくは3であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合にはオキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択され;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する。
VI-1: (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2: (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3: (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4: (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5: (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
VI-6: (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン。
式中、
qは0、1、2もしくは3であり; ならびに
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、アミノアシル、ニトリル、アミノスルホニル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される。
V-1 N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン; および
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン。
本発明は、本明細書において記述するような容態の治療で用いる、本明細書において記述される2,4-ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグを提供する。本発明はさらに、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用でありうる容態の処置のための医用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。これらは、リンパ球、マクロファージまたは肥満細胞の機能が関与する容態を含む。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用でありうる容態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植の適用(例えば移植片対宿主病))、自己免疫疾患(例えば関節リウマチなど)、炎症(例えば喘息など)および本明細書においてさらに詳細に記述されている他の容態が含まれる。
本明細書において記述の2,4-ピリミジンジアミン化合物(またはそのプロドラッグ)を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、水簸、乳化、被包、封入または凍結乾燥工程によって製造することができる。該組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の加工処理を促進する一つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて従来の様式で製剤化することができる。
本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは、市販の出発材料および/または従来の合成法により調製された出発物質を用いて種々の異なる合成経路により合成することができる。本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するため日常的に適合できる適当な例示的方法は、米国特許第5,958,935号のなかで見出され、この開示は参照により本明細書に組み入れられる。多数の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグ、ならびに中間体の合成について記述している具体例は、したがって2003年1月31日付で出願された同時係属中の米国特許出願第10/355,543号(US2004/0029902A1)に記述されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。活性な2,4-ピリミジンジアミン化合物を合成するため日常的に使用できるおよび/または適合できる適当な具体例は同様に、2003年1月31日付で出願された国際特許出願番号PCT/US03/03022(WO 03/063794)、2003年7月29日付で出願された米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願番号PCT/US03/24087(WO2004/014382)、2004年7月30日付で出願された米国特許出願第10/903,263号、および国際特許出願番号PCT/US2004/24716(WO005/016893)のなかで見出すことができ、それらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において記述する化合物の全て(プロドラッグを含む)は、これらの方法の日常的な適合によって調製することができる。
本発明は、単に本発明の例示であると意図される以下の例を参照することによってさらに理解される。本発明は、本発明のただ一つの局面のみの例証と意図される例示の態様によって範囲が限定されることはない。機能的に同等である任意の方法は、本発明の範囲内である。本発明のさまざまな変更は、本明細書において記述するものに加えて、先の記述および添付の図面から当業者には明らかになろう。そのような変更は添付の特許請求の範囲の中に入る。
mL = ミリリットル
s = 一重線
d = 二重線
t = 三重線
q = 四重線
m = 多重線
dd = 二重二重線
br = 幅の広い
nM = ナノモル
μg = マイクログラム
ng = ナノグラム
MS = 質量スペクトル
LC = 液体クロマトグラフィー
DMSO = ジメチルスルホキシド
μL = マイクロリットル
mM = ミリモル濃度
rpm = 毎分回転数
2,4-ピリミジンジアミンの作出法をより具体的に示すよう、参考までにN4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-N2-(3,5-ジメチル)フェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンの合成を当業者に提供する。
IL-4により刺激したラモス B細胞株のアッセイ法
サイトカイン・インターロイキン-4 (IL-4)で刺激したB細胞は、JAKファミリーキナーゼのJAK-1およびJAK-3のリン酸化を通じてJAK/Stat経路を活性化し、このことが次に、転写因子Stat-6をリン酸化し活性化する。活性化Stat-6により上方制御される遺伝子の一つが、低親和性IgE受容体CD23である。JAKファミリーキナーゼに及ぼす阻害剤の効果を調べるため、ヒト ラモス B細胞をヒトIL-4により刺激する。
IL-2により刺激した初代ヒトT細胞の増殖アッセイ法
末梢血から得られ、かつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて前活性化された初代ヒトT細胞は、サイトカイン・インターロイキン-2 (IL-2)に応答してインビトロで増殖する。この増殖応答は、転写因子Stat-5をリン酸化かつ活性化するJAK-1およびJAK-3チロシンキナーゼの活性化に依存する。
IFNγにより刺激したA549上皮細胞株
A549肺上皮細胞は、種々の異なる刺激に応答して、ICAM-1 (CD54)の表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現を読出しに用いて、異なるシグナル伝達経路に及ぼす化合物の効果を同細胞型において評価することができる。IFNγはJAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。本実施例においては、IFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
U937 IFNγ ICAM1 FACSアッセイ法
ヒトU937単球細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現を読出しに用いて、異なるシグナル伝達経路に及ぼす化合物の効果を同細胞型において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。本実施例においては、IFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
Claims (43)
- 以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩:
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。 - Xがフルオロであり、alk2が-CH2-であり、かつR6およびR7の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項3記載の化合物。
- 環Aがフェニルであり、Yが水素であり、かつpが1または2である、請求項4記載の化合物。
- 各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項5記載の化合物。
- 環Aが二環式ヘテロアリールである、請求項4記載の化合物。
- 各R2がアルキル、置換アルキル、アミノアシル、アルキニルおよびオキソからなる群より独立して選択され; ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項7記載の化合物。
- Yが-alk1-N(R4)SO2R5である、請求項4記載の化合物。
- alk1が-CH2-であり、かつR4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項10記載の化合物。
- Yが-alk1-SO2N(R4)R5である、請求項4記載の化合物。
- alk1が結合であり、かつR4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項12記載の化合物。
- alk1が-CH2-であり、かつR4およびR5の各々が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される、請求項12記載の化合物。
- Yが水素またはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項15記載の化合物。
- Xがフルオロである、請求項16記載の化合物。
- 環Aがフェニルである、請求項16記載の化合物。
- alk1およびalk2の各々が-CH2-または-CH2CH2-であり、かつR4、R5、R6およびR7の各々が水素、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、請求項16記載の化合物。
- alk2が-CH2-であり、かつR6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成する、請求項16記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。 - 請求項1記載の化合物を含む、薬学的製剤。
- JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAKキナーゼを接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、
該化合物が以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩である、方法:
式中、
環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
qが0、1、2もしくは3であり;
Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yが水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。 - インビトロにおいて行われる、請求項26記載の方法。
- インビボにおいて行われる、請求項26記載の方法。
- 化合物が、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う被験体に投与される、請求項28記載の方法。
- 化合物が、Sykキナーゼを少なくとも10 μMの範囲のIC50で阻害する化合物と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項29記載の方法。
- 被験体が、同種移植片拒絶反応を患うまたは同種移植片拒絶反応の素因を有する移植レシピエントである、請求項29記載の方法。
- 化合物が、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、組織または臓器に投与される、請求項31記載の方法。
- 拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項31記載の方法。
- 拒絶反応が慢性拒絶反応である、請求項31記載の方法。
- 拒絶反応がHVGRまたはGVHRによって媒介される、請求項31記載の方法。
- 同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択される、請求項31記載の方法。
- 化合物が別の免疫抑制薬と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項31記載の方法。
- 免疫抑制薬が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体およびOKT3より選択される、請求項37記載の方法。
- 化合物が、IV型過敏反応を患う、またはIV型過敏反応を発症する素因を有する被験体に投与される、請求項28記載の方法。
- 予防的に実施可能である、請求項39記載の方法。
- JAK3キナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを阻害する、請求項26記載の方法。
- JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するために用いられる、請求項26記載の方法。
- 化合物が、以下からなる群より選択される、請求項26記載の方法:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
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