JP2010505582A - インドシアニングリーン血中濃度力学を使用した組織潅流分析システム - Google Patents
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Abstract
本発明は、インドシアニングリーン（Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ）血中濃度力学を使用した組織潅流分析装置及び測定方法に関するもので、詳細には、生体内にインドシアニングリーンを注射してＩＣＧ濃度の時間的空間的変化を探知した後、それを数値化して分析する組織潅流分析装置及び測定方法に関するものである。本発明の分析装置及び測定方法は、既存には測定することができなかった正常の１０％以下に組織潅流が低下した場合から正常組織以上に増加した潅流程度まで、広い範囲の組織潅流を測定するのに使用することができる。また、潅流程度による組織壊死程度を提示することで、糖尿性の足などの潅流低下による組織壊死憂慮がある場合を診断することができ、また、臨床的に潅流低下に対する治療の効果をマップを通じて図示できる方法を提供することができる。
Description
本発明は、組織潅流分析システム及びそれを使用した潅流程度測定方法に関するもので、より詳細には、生体内にインドシアニングリーンを注射して、ＩＣＧ濃度の時間に対する変化を探知した後、それを分析して組織潅流を測定するためのシステム及びそれを使用した潅流程度測定方法に関するものである。
組織の潅流を測定する既存の方法として、「レーザードップラー映像術」は、皮膚表面の血流速度によってレーザーが散乱する程度を測定する方法であるが、血液の流れが正常の２０％未満に落ちた場合、敏感度が低くて血流が低下した状態で変化程度を測定する方法に使用するには、不適合な短所があった。
既存の血管映像術のもう一つの方法として、Ｘ線血管造影法は、血管造影剤を使用してレントゲン映像で現されるが、これは血液の実際の流れを見るのではなく、血管の内径構造を示す構造的な映像技法である（Ｈｅｌｉｓｃｈ，Ａ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｓ．，Ｋｈａｎ，Ｎ．，Ｄｒｉｎａｎｅ，Ｍ．，Ｗｏｌｆｒａｍ，Ｓ．，Ｈｅｉｌ，Ｍ．，Ｚｉｅｇｅｌｈｏｅｆｆｅｒ，Ｔ．，Ｂｒａｎｄｔ，Ｕ．，Ｐｅａｒｌｍａｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｗａｒｔｚ，Ｈ．Ｍ．＆ Ｓｃｈａｐｅｒ，Ｗ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００６年，第２６卷，５２０−５２６頁）。したがって、現在この方法では、臨床で正確な組織の潅流程度を測定することができない。
既存のインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を使用した血管造影法は、すでに安全性の立証を受けて（Ｓｅｋｉｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｆｕｋｕｉ，Ｍ．＆ Ｆｕｊｉｔａ，Ｋ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１９９７年，第５２卷，１１６６−１１７２頁）移植された皮膚の血管形成（Ｈｏｌｍ，Ｃ．，Ｍａｙｒ，Ｍ．，Ｈｏｆｔｅｒ，Ｅ．，Ｂｅｃｋｅｒ，Ａ．，Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｕ．Ｊ．＆ Ｍｕｈｌｂａｕｅｒ，Ｗ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．，２００２年，第５５卷，６３５−６４４頁）や、糖尿患者の眼球新生血管程度測定（Ｃｏｓｔａ，Ｒ．Ａ．，Ｃａｌｕｃｃｉ，Ｄ．，Ｔｅｉｘｅｉｒａ，Ｌ．Ｆ．，Ｃａｒｄｉｌｌｏ，Ｊ．Ａ．＆ Ｂｏｎｏｍｏ，Ｐ．Ｐ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２００３年，第１３５卷，８５７−８６６頁）に、臨床的に使用されている。ＩＣＧは、７５０〜７９０ｎｍの近赤外線を受けて、さらに長い波長である８００〜８５０ｎｍの近赤外線領域の蛍光を出し、それをＣＣＤカメラや分光計で測定することができる。近赤外線は、高い透過性を有していて、組織の数ｃｍ程度を透過して光の散乱が少なく、最近、人体映像技術のために多く研究されている分野である（Ｍｏｒｇａｎ，Ｎ．Ｙ．，Ｅｎｇｌｉｓｈ，Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．，Ｃｈｅｒｎｏｍｏｒｄｉｋ，Ｖ．，Ｒｕｓｓｏ，Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｄ．＆ Ｇａｎｄｊｂａｋｈｃｈｅ，Ａ．，Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．，２００５年，第１２卷，３１３−３２３頁）。これまた、血管の構造的映像技法に使用され、糖尿患者の眼球新生血管の透過度程度の検査に使用され、組織潅流を測定する用途では使用されていない。
前記方法に使用されること以外に、「ＩＣＧ除去試験」に使用されているが、ＩＣＧは、静脈血管内に注射されると、アルブミンなどの血管内タンパク質に付いて血管を通じて全身に早く広がって、肝に送られると肝でアルブミン等のタンパク質が分解しながら落ちたＩＣＧは、胆汁に排出されて体外に排泄される。したがって、血管では急激にその濃度が減って、４〜６分経てば、ＩＣＧ蛍光信号は、初期の半分水準に落ちて、その後には蛍光信号の強さが弱くなって正確な測定範囲を逸脱する。このように、肝によって早く除去される「ＩＣＧ力学」を使用したものには、肝機能検査があるが（Ｓｉｎｙｏｕｎｇ Ｋｉｍ，等，Ｋｏｒ．Ｊ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．，２００３年，第２３卷，８８−９１頁）、体内映像の観点では、短所として知られてきた（Ｓｅｋｉｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｆｕｋｕｉ，Ｍ．＆Ｆｕｊｉｔａ，Ｋ．，Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１９９７年，第５２卷，１１６６−１１７２頁）。
それで、本発明者等は、ＩＣＧの生体内力学を使用して、正常潅流の１０％以下に低下した潅流程度から正常潅流以上に増加した広い範囲で、正確な測定が可能であることを確認して本発明を完成した。
本発明の目的は、前記で言及されたＩＣＧの生体内力学を使用して、既存技術では測定することができない正常潅流の１０％以下に低下した潅流程度から正常潅流以上に増加した広い範囲で、各部位別に正確な測定が可能な生体潅流測定を可能にするものである。
前記目的を達成するために、本発明は、生体内にインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を注射した後、濃度変化を測定して潅流程度を計算する組織潅流分析装置、組織潅流測定方法及び測定装置を提供する。
[発明の実施のための最善の形態]
以下、本発明を詳しく説明する。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、生体内でインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を注射した後、濃度変化を測定して組織潅流程度を測定して組織の壊死可能性を提示する分析装置を提供する。
前記分析装置は、
１）光探知機からの信号を入力受けるための入力手段、２）前記入力された信号を関心地域での時間による蛍光強度で処理するための数値化手段、３）前記数値から組織の部位別に潅流程度を求めるための潅流程度演算手段及び、４）前記演算結果を出力するための出力手段で構成される。
１）光探知機からの信号を入力受けるための入力手段、２）前記入力された信号を関心地域での時間による蛍光強度で処理するための数値化手段、３）前記数値から組織の部位別に潅流程度を求めるための潅流程度演算手段及び、４）前記演算結果を出力するための出力手段で構成される。
前記分析装置において、前記光探知機は、通常の赤外線、可視光線または紫外線領域の蛍光を検出することができる装置を意味し、特別にこれに制限されるのではないが、フォトレジスタ、フォトボルタイックセル、フォトダイオード、光増幅チューブ（ＰＭＴ）、光チューブ、フォトトランジスター、ＣＣＤ、焦電検出器、ゴレイセル、サーモカップル、サーミスタ、相補性金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）検出器またはクライオジェニック検出器などの光探知素子を使用することができる。
前記入力手段は、特別にこれに制限されるものではないが、ＲＳＣ２３２、パラレルポート、ＩＥＥＥ１３９４または、ＵＳＢ（汎用直列バス）を使用することが好ましい。
前記数値化手段は、前記入力手段と作動可能に連結され、マイクロプロセッサーとそれに組み込まれた演算ソフトウェアで構成される。
蛍光強度の数値化は、図３及び図４に例示したように、蛍光強度をｙ軸で、測定時間をｘ軸にして、グラフ化することができるが、その他の方法でも数値化することが可能である。
前記演算手段は、マイクロプロセッサーとそれに組み込まれており、前記数値化手段から求められた蛍光強度の数値及び測定時間を使用して、潅流を計算する算式を含むアルゴリズムが駆動される演算ソフトウェアで構成される。前記マイクロプロセッサーは、前記数値化手段に含まれたマイクロプロセッサーであり得、別途のマイクロプロセッサーもあり得る。
前記計算は、正常組織の蛍光強度の場合、測定時間によって指数的に減少して、分析対象組織で虚血が起きた場合に、虚血組織が潅流する程度で正常組織にＩＣＧ蛍光粒子が入り、同じ潅流程度で虚血組織のＩＣＧ蛍光粒子が抜け出るという点を使用する。
本発明では、組織潅流程度は、分析対象組織での蛍光強度が最大になる時の時間を使用して計算することができる。これは、分析対象組織で虚血が発生した場合、虚血組織のＩＣＧ蛍光強度が最も高い時が、時間に対する微分値が０になる地点であるという点を使用したものである。本発明では、前記時間をＴｍａｘと定義する。
本発明の具体的な実施態様で、Ｔｍａｘは下記のような方法で求めた。まず、前記のような方法でＩＣＧ注入後、これを時間の経過によって得た生体のＩＣＧ蛍光映像を最も強い明るさを１として数値化したグラフ（図３参照）を作成した。これは、時間に対して指数関数で減少するグラフなので、下記の数式で計算することができる。
前記数式で、ＦＩｎｏｒ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｎｏｒｍａｌ）は、潅流が正常な組織のＩＣＧ蛍光強度を意味し、Ａは初め１分のＩＣＧイメージから得た蛍光の強度（本発明では、Ａを１で計算する）を意味し、τは計算によってｔ１／２／ｌｎ２で定義され、ｔ１／２はＩＣＧの蛍光の強度が最も高い値の半分になる時の時間を意味する。
組織の潅流程度が正常に比べて落ちる虚血組織の時間に対するＩＣＧ蛍光強度の変化程度は、「虚血組織が潅流する程度（Ｐ）で正常組織にＩＣＧ蛍光粒子（ＦＩｎｏｒ）が入り、同じ潅流程度（Ｐ）で虚血組織のＩＣＧ蛍光粒子（ＦＩｉｓｃ）が抜け出す」という仮定下で次のような式で計算することができる。
前記数式を使用して虚血組織の潅流程度が下がる場合、ＩＣＧ蛍光強度力学の変化をシミュレーションし（図４参照）、組織の潅流程度が下がるほど蛍光強度が最大になる時の時間であるＴｍａｘが大きくなる結果を得た（図５参照）。
前記のように、Ｔｍａｘと血液潅流程度の相関関係は次のような式で表される。
数式１によって、Ｔｍａｘを通じて組織潅流程度（Ｐ）を導出する。
しかし、前記Ｔｍａｘによる組織の潅流程度の測定は、本発明の一実施態様に過ぎず、それに本発明の保護範囲が制限されないことは、当業者に明白な事項である。
したがって、インドシアニングリーン注入後組織内でのインドシアニングリーンの濃度を時間によって測定して、組織でのインドシアニングリーンの蛍光強度力学を使用した組織の潅流程度を測定する分析装置は、使用されるアルゴリズムまたは計算式が何であっても、本発明の権利範囲に含まれる。一方、本発明では前記のように算出した潅流程度を特定色に対応させて潅流マップで出力した。潅流程度に対応する色は、グラジエント色を使用するのが好ましいが、特別にこれに制限されるものではなく、プログラマーが任意に選定することができる。前記潅流マップは、組織潅流程度を視覚化するための手段として、画面やプリンターなどに出力して、本発明の潅流程度分析装置のオペレータが組織の潅流程度を視覚的かつ直観的に把握するのに役立つ。
実施例を通じて、前記方法を使用して測定された潅流程度と、後に組織が虚血状態によって壊死する確率の関係が導出されたが、具体的な一実施態様で組織の潅流程度が約５０％／分の場合、潅流マップで黄色に表示され（図８の左側参照）、この黄色の場合は、組織が壊死する確率は、統計学的に０〜１０％間と算出され、組織壊死確率マップでは、青色で塗ることができる（図８の中間参照）。実際、実験結果壊死確率が７５〜８０％以上の赤色（潅流程度では、１５〜２０％／分程度だった）で表示された部分だけが、腐ったことを確認した（図８の右側参照）。したがって、壊死する確率が７５〜８０％以上になると実際に虚血足組織の壊死を観察することができた。これは、「組織壊死確率マップ」（図８の中間参照）で提供される。
また、本発明は、光の透過が可能な生体台、その上に上げられたＩＣＧが注入された生体に光を照射できるように位置調整が可能な光源、前記光源によって生体から出る蛍光信号の中で８００〜８５０ｎｍの近赤外線波長のみを通過するように位置調整されたフィルター、該フィルターを通過した蛍光光を探知する探知機及び該探知機と作動可能になるように連結され、前記探知機で感知した光を映像化して時間に対するＩＣＧ力学分析を通じて組織潅流の程度を測定するための分析装置を含む、組織潅流測定装置を提供する。
前記の光源は、ＩＣＧ蛍光観察のために照査する光源として、７７０＋／−２０ｎｍの発光ダイオード（ＬＥＤ）や白色光に７７０＋／−２０ｎｍのフィルターを付着した光源、または、７７０＋／−２０ｎｍのレーザー光源が使用可能である。
前記のフィルターは、８００〜８５０ｎｍ波長の光のみを通過させるもので、このフィルターを通過すると、生体自体で生成される蛍光は、探知機に探知されない。
前記の探知機は、ＩＣＧ蛍光信号である８００〜８５０ｎｍ波長の近赤外線を探知するもので、赤外線感知カメラや分光測定機が使用可能で、ＩＣＧ注入直後から継続して映像を探知して時間の経過に対するＩＣＧ力学をみることができる信号を分析装置に転送する。
本発明では、生体の潅流程度を測定しようとする関心部分（ＲＯＩ）を指定すると、連続的なＩＣＧ映像データで時間によるＩＣＧ蛍光の強度を自動で数値化し、それを使用すると、図３のように測定されたＩＣＧ蛍光強度は、時間的、空間的情報に処理される。前記データを基にＴｍａｘを求めて図４のシミュレーションデータと図５のＴｍａｘと組織潅流程度の相関関係と数式１を通じて組織の潅流程度を分析する。また、この結果を使用して、組織の潅流マップ（図７と図８の左側参照）を提供し、また、組織の壊死程度を予測するマップ（図８の中間参照）を提供する。この予測程度は、本発明の実施例を通じて高い予測率を示した（図８の右側参照）。
上記の測定装置を使用して、生体内ＩＣＧ力学を測定するためには、静脈注射を通じてＩＣＧを注入して、時間経過による組織内ＩＣＧ濃度変化を前記方法で探知して分析しなければならない。組織内ＩＣＧ濃度変化は、血液サンプルを得たり、直接組織の近赤外線映像を得たり、分光技法を使用して測定することができる。
同時に、本発明は、
１）生体内にインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を注射して、光源を使用して前記生体に光を照査した後、光探知機を使用して前記生体から発生される蛍光強度を測定することで、ＩＣＧ濃度が充分に低くなる時間まで連続的にＩＣＧ濃度を探知する工程、
２）時間によって探知された連続的な生体内ＩＣＧ濃度変化を分析して、部位別に時間別ＩＣＧ蛍光強度を数値化する、データ処理工程、及び
３）前記数値化されたデータから潅流程度を計算する工程とを含む組織潅流程度の測定方法を提供する。
１）生体内にインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を注射して、光源を使用して前記生体に光を照査した後、光探知機を使用して前記生体から発生される蛍光強度を測定することで、ＩＣＧ濃度が充分に低くなる時間まで連続的にＩＣＧ濃度を探知する工程、
２）時間によって探知された連続的な生体内ＩＣＧ濃度変化を分析して、部位別に時間別ＩＣＧ蛍光強度を数値化する、データ処理工程、及び
３）前記数値化されたデータから潅流程度を計算する工程とを含む組織潅流程度の測定方法を提供する。
ここで、前記組織の潅流程度測定方法は、前記計算された潅流程度を潅流マップ（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｍａｐ）に出力する工程をさらに含むことがより好ましく、前記潅流マップは、グラジエント色マップによって、前記分析されたデータを総合して計算された潅流程度に該当する色を該当のピクセルに被せることによって作成することが好ましい。
また、他の実施態様によると、本発明は、１）生体内でインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を注射して光源を使用して前記生体に光を照査した後、光探知機を使用して前記生体から発生される蛍光強度を測定することで、ＩＣＧ濃度が充分に低くなる時間まで連続的にＩＣＧ濃度を探知する工程、２）時間によって得られたＩＣＧ血管映像図で各ピクセル別にＩＣＧ蛍光強度力学を分析してＴｍａｘを得る工程、及び３）Ｔｍａｘによる潅流程度を計算する工程とを含む組織の潅流程度測定方法を提供する。
ここで、前記組織の潅流程度測定方法は、前記計算された潅流程度を潅流マップに出力する工程をさらに含むことがより好ましく、前記潅流マップはグラジエント色マップによって、前記分析されたデータを総合して計算された潅流程度に該当する色を該当のピクセルに被せることで作成することが好ましい。
併せて、本発明は、前記測定方法を通じて導出された組織の潅流程度を基に組織が壊死する確率を提示する組織壊死確率マップを結果として表示する工程を含む、組織の壊死程度予測方法を提供する（図８右側参照）。
前記測定方法において、光源は、ＩＣＧ蛍光観察のために照査される光源としては、７７０＋／−２０ｎｍの発光ダイオード（ＬＥＤ）や白色光に７７０＋／−２０ｎｍのフィルターを付着した光源、または、７７０＋／−２０ｎｍのレーザー光源が使用可能で、光探知機は、上述した光探知素子を採用したものならどれでも使用することができ、特別にこれに制限されるものではないが、ＩＣＧ蛍光信号である８００〜８５０ｎｍ波長の近赤外線を探知することで赤外線感知カメラや分光測定機が使用可能で、ＩＣＧ注入直後から継続して映像を探知して時間経過に対するＩＣＧ力学を示すことができる信号を分析装置に転送する。
一方、生体から放出される蛍光は、８００〜８５０ｎｍ波長の光のみを通過させることができるフィルターを使用することで、生体自体で生成される蛍光は、探知されないようにすることが好ましい。
前記データ処理工程及び潅流程度を分析する工程は、マイクロプロセッサーとこれに組み込まれていたり、ハードディスクドライブ、光ドライブまたはフラッシュメモリのような外部記憶装置に保存されているソフトウェアを通じて遂行することが好ましく、前記ソフトウェアは、上述したように、特定アルゴリズムに制限されず、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ(登録商標) ＸＰ、２０００、Ｍｅ、９８、９５等のＷｉｎｄｏｗｓ(登録商標)系列のＯＳ、Ｌｉｎｕｘ、ＯＳ／２、Ｕｎｉｘ(登録商標)などの多様なプラットホームを通じて具現することができる。
前記潅流程度を分析する工程で相関係数は、特別にこれに制限されるものではないが、分析対象組織（虚血組織）のＩＣＧ蛍光強度が最高値になる時の時間であることが好ましい。
前記分析対象組織（虚血組織）のＩＣＧ蛍光強度力学から潅流程度を計算する過程で、Ｔｍａｘを求めるのが、特別に潅流程度の分析方法をこれに制限するものではないが、分析対象組織で蛍光強度の微分値が０になる時間（Ｔｍａｘ）と潅流程度が比例する原理を使用して計算されることが好ましい。
前記結果を表示する工程は、分析される関心部分（Ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＲＯＩ）を特定部分のピクセルの平均的なデータ、２）ピクセル単位または、３）各関心部分別で潅流程度を求めて、この値に対してそれぞれ決められた色を指定して領域別に彩色して部分別で潅流の程度を図示することで、潅流マップとして具現することができる。前記過程は、適切なアルゴリズムを採用したソフトウェアによってマイクロプロセッサーを通じて演算され、コンピューターの出力装置を使用して表示することで、遂行することができる。図７は、前記潅流マップの例示であり、ＩＣＧ注入後の時間経過による蛍光イメージを連続して得て、各ピクセルのＩＣＧ蛍光力学を分析して潅流程度を測定した後、測定された潅流程度に符合する色をピクセルに被せることで求めることができ、潅流程度と色のマッチング原則は、図１０を参照する。
前記出力装置は、特別にこれに制限されないが、モニター、プリンターまたはプロッターであることが好ましく、外部記憶装置を通じて各種グラフィックフォーマットのファイルで保存することも可能である。
本発明者等は、ヌードマウスの片方の足の大腿部動脈と静脈を除去する手術を行なって、前記説明した方法でＩＣＧ映像を得て、これを通じてＴｍａｘ値を求めた。組織の壊死程度は、組織潅流の程度に大きく影響を受けるので、正確な「潅流程度」が測定されたかどうかは、組織壊死程度の観察によって評価した。その結果、図８に示したように、本発明に潅流測定値と組織の壊死程度に有意な関係を示した。これは、比較例であるドップラー映像術による測定（図１参照）で顕著に落ちた「潅流程度」の微妙な差を測定することができなかったのとは異なり、０．０４〜５０％／分（正常足の潅流程度：３００％／分）まで潅流程度が下がった場合も、その測定が可能であることを示した。
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。
但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容を限定するものではない。
＜比較例１＞ドップラー映像術による組織壊死予測
本発明者の実験データである図１の左側の図三つは、血液潅流低下モデルを作るためにネズミの片方の足の大腿部動脈と静脈を除去する手術の１〜４日後に、レーザードップラー映像術で得たデータであり、右側の図は、各々の一週間後の足組織の壊死程度を示している。組織の壊死程度は、Ａの場合全くなく、Ｂは足裏の中間、Ｃは足首まで進行していて、壊死程度は組織の潅流程度と比例するが（Ｈｅｌｉｓｃｈ，Ａ．等，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００６年，第２６卷，５２０−５２６頁、Ａは正常の１６０％、Ｂは正常の２０％、Ｃは正常の５％の潅流）、各々に該当するレーザードップラー映像術データは、全く各個体間の組織潅流の差を示すことができなかった。
＜実施例１＞ＩＣＧによる潅流測定方法確立
本発明者等は、血液内ＩＣＧ濃度力学による潅流測定方法を確立するために下記のような工程を経て数式を導出した。
＜比較例１＞ドップラー映像術による組織壊死予測
本発明者の実験データである図１の左側の図三つは、血液潅流低下モデルを作るためにネズミの片方の足の大腿部動脈と静脈を除去する手術の１〜４日後に、レーザードップラー映像術で得たデータであり、右側の図は、各々の一週間後の足組織の壊死程度を示している。組織の壊死程度は、Ａの場合全くなく、Ｂは足裏の中間、Ｃは足首まで進行していて、壊死程度は組織の潅流程度と比例するが（Ｈｅｌｉｓｃｈ，Ａ．等，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００６年，第２６卷，５２０−５２６頁、Ａは正常の１６０％、Ｂは正常の２０％、Ｃは正常の５％の潅流）、各々に該当するレーザードップラー映像術データは、全く各個体間の組織潅流の差を示すことができなかった。
＜実施例１＞ＩＣＧによる潅流測定方法確立
本発明者等は、血液内ＩＣＧ濃度力学による潅流測定方法を確立するために下記のような工程を経て数式を導出した。
図９は、ＩＣＧ（１．５ｍｇ／ｋｇ，Ｓｉｇｍａ，米国）を静脈注入後、時間経過にしたがって血液を採取してＩＣＧ蛍光強度を測定して、その値を血液内ＩＣＧ濃度に換算したグラフである。グラフの黒い四角はＩＣＧ蛍光強度、白い四角は血液中のＩＣＧ濃度を表示する。図３は、ＩＣＧ注入後１分から１２分までのＩＣＧ蛍光変化推移を示したものである。すなわち、図３では時間の経過によって得た生体のＩＣＧ蛍光映像を最も強い明るさを１にして数値化してグラフに表現した。図３のように正常組織から得られたグラフを使用して、正常組織でのＩＣＧ変化様相を数式化すると、時間に対して指数関数で減少するグラフなので、それを次のように数式化することができる。
ここで、ＦＩｎｏｒは、潅流が正常な組織のＩＣＧ蛍光強度、Ａは初め１分のＩＣＧイメージから得た蛍光の強度（本発明では、Ａを１で計算する）、τは計算によってｔ１／２／ｌｎ２で定義された。ｔ１／２は、ＩＣＧの蛍光の強度が最も高い値の半分になる時の時間である。
組織潅流が落ちると、ＩＣＧの広がる速度が遅くなってこれにより時間に対するＩＣＧ蛍光強度の変化様相が正常組織とは変わることを期待して、それをシミュレーションした。ここで、「潅流程度」（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｒａｔｅ）は「関心部分で全体血液量に対して１分当り血液が関心部分外の血液と交換される程度」で、単位は％／分で、正常足の「潅流程度」は３００％／分と計算された。組織の潅流程度が正常に比べて落ちる虚血組織の時間に対するＩＣＧ蛍光強度の変化程度は、「虚血組織が潅流する程度（Ｐ）で正常組織にＩＣＧ蛍光粒子（ＦＩｎｏｒ）が入って、同じ潅流程度（Ｐ）で虚血組織のＩＣＧ蛍光粒子（ＦＩｉｓｃ）抜け出る」という仮定の下に次のような式で表した。
ＦＩｉｓｃ（ＦＩｉｓｃｈｅｍｉａ）に対して整理すると、次のようになる。
ここで、Ｐに２０〜３００％／分の潅流程度の数値を入れて、図４のシミュレーショングラフを得た。このグラフで、潅流程度が低くなるほどＩＣＧ蛍光強度の最大値は低くなってＩＣＧ蛍光強度が最大になる時間も遅くなる様相がみられる。
実際、ＩＣＧ蛍光強度グラフは、シミュレーションされたグラフとは差を示す。正常組織のＩＣＧ蛍光強度の減少は、生体の状態などによって変わり、それによって虚血組織の蛍光も補正することにより絶対的比較が可能である。したがって、各実験データから「潅流程度」を得るための標準尺度になる「相関係数」が必要で、本発明ではこの相関係数にＴｍａｘを選定した。Ｔｍａｘは、虚血組織のＩＣＧ蛍光強度力学式の微分値が０になる時間を意味する。
虚血組織のＩＣＧ蛍光強度が最も高い時のＴｍａｘは、時間に対する微分値が０になる地点なので、次のように表わすことができる。
これを簡単にすると、次のように整理することができる。
Ｔｍａｘと「潅流程度」に関するグラフは、図５である。
＜実施例２＞インドシアニングリーンを使用した潅流測定及び相関係数による潅流マップの作成と組織壊死確率マップ作成
本発明者等は、実際の虚血組織でのＩＣＧイメージを得るために血液潅流低下モデルを作った。５０匹のヌードマウス（Ｃｈａｒｌｓｅ ｌｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）の片方の足の大腿部動脈と静脈を除去する手術を施行して、手術当日の４時間後、図２に示した測定装置を使用してＩＣＧ映像を得て、前記方法を通じて組織の潅流程度を求めた。
＜実施例２＞インドシアニングリーンを使用した潅流測定及び相関係数による潅流マップの作成と組織壊死確率マップ作成
本発明者等は、実際の虚血組織でのＩＣＧイメージを得るために血液潅流低下モデルを作った。５０匹のヌードマウス（Ｃｈａｒｌｓｅ ｌｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）の片方の足の大腿部動脈と静脈を除去する手術を施行して、手術当日の４時間後、図２に示した測定装置を使用してＩＣＧ映像を得て、前記方法を通じて組織の潅流程度を求めた。
求められた組織の潅流程度は、潅流マップに導出した（図８左側）。図８で潅流程度３００％／分が潅流マップの９に対応して、０％／分が０に対応する。
組織の壊死程度は、組織潅流の程度に大きく影響を受けるので、正確な「潅流程度」が測定されたかどうかは、組織壊死程度の観察によって評価することができる。５０匹の実験用ネズミは、手術後７日以後に組織の壊死程度を観察した（図８右側）。この統計資料を通じて、手術後４時間後に得た潅流程度と組織の壊死程度の関係を統計学的に分析した。分析の結果、潅流程度５０％／分に当たる組織壊死確率は、０〜１０％間で確認され、潅流程度１５〜２０％／分に当たる組織壊死確率は、７５〜８０％程度で確認された。本発明者等は、組織壊死確率が１の場合に赤色を割当して、組織壊死確率が０の場合に青色を割当して、これらの間のグラジエント色（ｃｏｌｏｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）を使用して、組織の壊死確率マップを作成した（図８中間）。前記のように製作された組織壊死確率マップは、実際の組織壊死程度と一致する結果を得た。
その結果は、前記方法を通じて測定された潅流程度が低いほど組織が壊死する確率が高くなることを示すことで、前記方法を通じて求められた「潅流程度」の正確度を立証する。これは、図１と同じように、既存技術では著しく落ちた「潅流程度」の微妙な差を測定することができなかったが、本発明の方法は、０．０４〜５０％／分（正常足の潅流程度：３００％／分）まで潅流程度が下がった場合もその測定が可能で、これは組織の壊死程度と一致して組織壊死程度に対する予測力を有することを意味する。
本発明の方法によると、正常潅流の１０％以下に低下した潅流程度から正常潅流以上に増加した潅流まで、広い範囲で正確な潅流程度の測定が可能で、潅流程度を通じて組織壊死程度の予測が可能である。また、組織の壊死を示さない範囲での血液潅流の変化程度も測定可能で、実際の臨床で血液潅流程度診断や手術後の潅流程度変化の測定に使用可能であり、正常状態の血管に注入されたＩＣＧ蛍光力学と血管内皮細胞活性を誘導する薬物や外部圧力によって変化したＩＣＧ蛍光力学を比較することで、血管内皮細胞の機能検査（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）に使用することもできる。
Claims (18)
- インドシアニングリーン（ＩＣＧ）蛍光イメージを使用した組織潅流程度分析装置。
- １）光探知機からの信号入力を受けるための入力手段、２）前記入力された信号を関心地域での時間による蛍光強度に処理するための数値化手段、３）前記数値から組織の部位別に潅流程度を求めるための潅流程度演算手段及び、４）前記演算結果を出力するための出力手段からなることを特徴とする、請求項１に記載の組織潅流程度分析装置。
- 前記潅流程度が、特定時間で測定した組織での蛍光強度力学を通じて計算されることを特徴とする、請求項２に記載の組織潅流程度分析装置。
- 前記潅流程度が、下記数式によって求められることを特徴とする、請求項３に記載の組織潅流程度分析装置：
- 前記潅流程度が、下記数式によって計算されることを特徴とする、請求項３に記載の組織潅流程度分析装置：
- 光の透過が可能な生体台、その上に載せられたＩＣＧが注入された生体に光を照射することができるように位置調整可能な光源、該光源によって生体から出る蛍光信号中で８００〜８５０ｎｍの近赤外線波長のみが通過するように位置調整されたフィルター、該フィルターを通過した蛍光光を探知する探知機及び該探知機と作動可能に連結されて前記探知機で感知した光を映像化して時間に対するＩＣＧ力学分析を通じて組織潅流の程度を測定するための請求項１の分析装置を含む組織潅流測定装置。
- 前記光源が、７７０＋／−３０ｎｍの発光ダイオード（ＬＥＤ）や白色光に７７０＋／−３０ｎｍのフィルターを付着した光源、または、７７０＋／−３０ｎｍのレーザー光源であることを特徴とする、請求項６に記載の組織潅流測定装置。
- 探知機が、赤外線感知カメラや分光測定機であることを特徴とする、請求項６に記載の組織潅流測定装置。
- １）生体内でインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を注射して光源を使用して前記生体に光を照査した後、光探知機を使用して前記生体から発生する蛍光強度を測定することで、ＩＣＧ濃度が充分に低くなる時間まで連続的にＩＣＧ濃度を探知する工程と、
２）時間によって探知された連続的な生体内ＩＣＧ濃度変化を分析して、部位別に時間別ＩＣＧ蛍光強度を数値化するデータ処理工程、及び
３）前記数値化されたデータから潅流程度を計算する工程とを含む、組織潅流程度の測定方法。 - 前記計算された潅流程度を潅流マップ（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｍａｐ）に出力する工程をさらに含む、請求項９に記載の測定方法。
- 前記潅流マップが、グラジエント色マップ（ｃｏｌｏｒｇｒａｄｉｅｎｔ ｍａｐ）によって、前記分析されたデータを総合して計算された潅流程度に該当する色を該当のピクセルに被せることで作成されることを特徴とする、請求項１０に記載の測定方法。
- １）生体内でインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を注射して光源を使用して前記生体に光を照査した後、光探知機を使用して前記生体から発生する蛍光強度を測定することで、ＩＣＧ濃度が充分に低くなる時間まで連続的にＩＣＧ濃度を探知する工程と、
２）時間によって得られたＩＣＧ血管映像図で各ピクセル別にＩＣＧ蛍光強度力学を分析してＴｍａｘを得る工程、及び
３）Ｔｍａｘによる潅流程度を計算する工程とを含む、組織の潅流程度測定方法。 - 前記計算された潅流程度を潅流マップに出力する工程をさらに含む、請求項１２に記載の測定方法。
- 前記潅流マップが、グラジエント色マップによって、前記分析されたデータを総合して計算された潅流程度に該当する色を該当のピクセルに加えることにより作成されることを特徴とする、請求項１３に記載の測定方法。
- 請求項９または請求項１２の測定方法を通じて導出された組織の潅流程度を基に、組織の壊死する確率を提示する組織壊死確率マップを結果として表示する工程を含む、組織の壊死程度予測方法。
- 前記潅流程度が、測定組織での蛍光力学パターンを使用して得たＩＣＧ蛍光強度が最高になる時の時間を使用して計算されることを特徴とする、請求項９または請求項１２に記載測定方法。
- 前記潅流程度が、下記数式を使用して計算されることを特徴とする、請求項１６に記載の測定方法：
- 前記潅流マップが、関心部分（Ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＲＯＩ）を、１）特定部分のピクセルの平均的なデータ、２）ピクセル単位または、３）各関心部分別に潅流程度を求めてその値に対してそれぞれ決まった色を指定して領域別に彩色して、部分別に潅流程度を図示する方法を選択的に導入することを特徴とする、請求項１０または請求項１３に記載の測定方法。
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