JP2010501538A - 固形剤型 - Google Patents

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Abstract

ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体のコーティングされた粒子を含む、固形剤型。

Description

本発明は、ビスホスホネートを含む固形剤型に関し、特に胃刺激の発生を減少させる固形剤型に関する。
ビスホスホネートは、一般に、骨粗鬆症およびコルチコステロイド誘導性骨粗鬆症の予防および治療において用いられる。それらはまた、腫瘍誘導性高カルシウム血症の治療にも関与している。ビスホスホネートは、破骨細胞活性を抑制し、骨代謝回転および骨吸収を減少させる天然ピロリン酸の合成類似体である。
ビスホスホネートで骨粗鬆症を治療することが知られているが、この種類の薬剤に伴う多くの胃腸症状（例えば、腹痛、消化不良、下痢または便秘）がある。重度の胃腸反応および食道反応（例えば、食道炎、侵食症および潰瘍）が報告されている。そのため、食道の異常または他の要因で食道からの排出が遅延し得る患者、または立つことができないか、または少なくとも３０分間まっすぐに座っていることができない患者には、ビスホスホネートが投与されるべきではない（Martindale）。これらの薬剤を服用するための、厳格な指示が出される。アレンドロネートを服用する患者は、食前の空腹時にそれを服用し、薬剤を服用した後少なくとも３０分間は何も食べずにまっすぐに座ったままでいることが指示される。同様の（場合によってはより厳格な）指示が、他のビスホスホネートに適用される。
これらの指示の理由は、ビスホスホネートが重度の食道刺激を誘発し得るためである。これが食道への逆流に繋がり得、そしてその結果、潰瘍、食道炎、胸焼けおよび胸骨後面痛、嚥下痛および嚥下障害に繋がり得る。これらの副作用に加えて、ビスホスホネート治療における患者のコンプライアンスが低下し、骨粗鬆症を進行させることとなる。
ビスホスホネート治療は非常に効果的であるため、非常に広く用いられている。このような良好な結果が得られる代替治療がないために、患者はこれまで、ビスホスホネートの使用に伴う有害な症状に耐えなければならなかった。
上述の胃の副作用に加えて、ビスホスホネートは、生物学的利用能が比較的低い。いくつかのビスホスホネートはまた、一般に用いられる錠剤の賦形剤に不適合となり得るアミン基を含む。
これらの問題のうちの１つを防ぐためにとられるいずれの工程も、他の問題の１つをさらに悪化させ得る。例えば、食道通過を助けて刺激の可能性を低下させるために剤型をコーティングすると、剤型からの放出がより緩慢になり、そして化合物の吸収の窓が小さくなることによって、生物学的利用能を低下させ得る。同様に、吸収の機会を増加させるために崩壊および／または溶解を増加させようとすると、今度は胃刺激の発生がより多くなり得る。
ビスホスホネートの一般的な製剤には、特定の賦形剤が用いられ、そして、ＷＯ９４／１２２００およびＷＯ９５／２９６７９に記載のように、簡単な処理工程を提供する直接圧縮および湿式造粒のような技術を用いて形成される。
また、安定な剤型を生産するために、例えば、ＷＯ００／２１５４０に記載のように、製造方法ならびに賦形剤の選択および量に特に注意を払って、製剤が開発されている。
これらの製剤の開発にもかかわらず、ビスホスホネートの生物学的利用能は、胃腸管内の食物およびミネラルの存在に依然として影響され得る。ビスホスホネートの固有の低い生物学的利用能を克服することを目指して、多くの製剤戦略が立てられている。そのような戦略の１つ（ＷＯ９９／１８９７２に記載）は、生物学的利用能を上昇させることを試みて、製剤に中鎖トリグリセリドを組み込む。同様に、ＷＯ００／６１１１１には、界面活性剤および油剤の組み込みが、利用能を上昇させるのに適切な方法であると示唆されている。
さらに、ＷＯ００／２１５４１で議論されるように、製剤プロセスそれ自体の間にビスホスホネートが多価金属イオンとの複合体を形成する傾向に対する懸念が、内容物の均一性を確実にする特定の造粒方法の開発に繋がった。
ＵＳ２００５／０２６０２６２で議論された別のアプローチは、食物および飲料からの干渉をなくすことを試みて確実にするために、製剤にキレート剤を組み込むことであった。
反対に、薬剤が吸収に利用可能でありそして胃腸管内で食物からのどんな干渉も受けないことを確実にすることが、ビスホスホネートの望ましくない副作用を際立たせ得る。上で議論されたように、それらは経口投与される場合に局所的な刺激を引き起こすことが報告されている。この問題を克服するために、多くの戦略がさらに立てられている。
ＷＯ９３／０９７８５、ＷＯ９５／０８３３１、ＷＯ０１／３２１８５、ＷＯ０１／８２９０３、ＵＳ６６７６９６５およびＷＯ０１／０１９９１で議論されるように、活性物質が胃粘膜に接触しないことを確実にする方法として、腸溶コーティングの使用および疎水性ワックスコーティングの組み込みが示唆されている。
しかしながら、ビスホスホネートはまた、胃腸管からの吸収の程度が比較的低く、どんなコーティングの包含も、薬剤の放出および吸収に過度に干渉してはならない。剤型のコーティング工程を含むことで、さらなる工程およびさらなる製造装置が必要となるため、製造コストもまた増加する。
他の方法は、問題の発生を減少させるために、特殊な形状の錠剤の使用を含む。残念ながら、これらの方法は特殊な製造装置の使用に頼るものであり、その結果、製造コストが高くなり、そしてそれに伴ってその方法によって生産された錠剤の単位原価が高くなる。
したがって、本発明の目的は、公知のビスホスホネート経口剤型生産の方法に伴う問題を軽減することである。
本発明の第１の局面によれば、ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体のコーティングされた粒子を含む固形剤型が提供される。
したがって、本発明は、剤型全体よりもむしろ薬剤それ自体（通常は微粒子である）にコーティングがなされている固形剤型に関する。これは、薬剤を含む剤型の製造を非常に容易にする。なぜなら、例えばコーティングされた薬剤を含む錠剤の生産には、標準的な製剤技術が用いられ得るためである。錠剤全体をコーティングする工程を含む方法、または特殊な形状およびサイズの錠剤を生産するために用いる特殊な打錠機の必要は全くない。
そのような製剤は、固形剤型を急崩壊させながら、同時に、ビスホスホネートによって生じる胃刺激を最小にする。
好ましくは、ビスホスホネートは、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される。
いくつかの実施態様では、粒子は水溶性コーティングでコーティングされる。好ましくは、水溶性コーティングは、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、または薬学的に許容可能な糖を含み、より好ましくはソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールを含む。
他の実施態様では、粒子は、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされ、好ましくはポリビニルピロリドンで接着される。
そのようなコーティングは、ビスホスホネートを迅速に放出および吸収させ、胃刺激の発生を最小にするのに特に効果的であることが見出された。
コーティングの量は、好ましくは非コーティング粒子の質量の約１００％まで、さらに好ましくは非コーティング粒子の質量の約１０％と７０％との間、より好ましくは非コーティング粒子の質量の約２０％と５０％との間である。
ある実施態様では、粒子はコロイド状二酸化ケイ素でコーティングされ、そしてこのコーティングが非コーティング粒子の質量の２０％程度であることが好ましい。したがって、１００単位の質量の粒子が２０単位の質量のコーティングを有し、コーティングされた粒子は、１２０単位の質量となる。他の実施態様では、粒子は薬学的に許容可能な糖でコーティングされ、そしてそのコーティングは、非コーティング粒子の質量の３０％程度であることが好ましい。
好ましくは、固形剤型の質量の約７５％まで、コーティングされた粒子を含み、より好ましくは固形剤型の質量の約１０％と５０％との間、さらに好ましくは固形剤型の質量の約２０％と４０％との間である。
好ましい実施態様では、剤型そのものは非コーティングである。
好ましくは、粒子は、ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる。好ましくは、コーティングは、コーティングされたビスホスホネートと薬学的に適合性である。
好都合には、固形剤型は、崩壊剤をさらに含む。好ましくは固形剤型の質量の約８５％まで、崩壊剤を含み、より好ましくは約３０％と８０％との間で、崩壊剤を含む。
好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。
好ましくは、固形剤型は錠剤として製剤化される。したがって、本発明の特に好ましい実施態様は、２０から４０質量％のコーティングされた粒子、および３０から８０質量％の崩壊剤を含む、非コーティングの錠剤である。あるいは、固形剤型はカプセルとして製剤化される。
さらなる実施態様では、固形剤型は、他の活性成分、ビタミンおよびミネラルサプリメント、またはそれらの混合物をさらに含む。
本発明の他の局面によれば、固形剤型を製剤化する方法を提供し、該方法は、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）該コーティングされた粒子と１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｉｉｉ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む。
好ましくは、ビスホスホネートは、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される。
１つの実施態様では、粒子は、水溶性コーティングでコーティングされ、より好ましくはポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、または薬学的に許容可能な糖でコーティングされ、さらに好ましくはソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールでコーティングされる。
他の実施態様では、粒子は、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされ、好ましくはポリビニルピロリドンで接着される。
粒子は、コーティングによって、好ましくはそれらの非コーティング質量の約１００％まで、さらに好ましくはそれらの非コーティング質量の約１０％と７０％との間、より好ましくはそれらの非コーティング質量の約２０％と５０％との間でコーティングされる。
粒子がコロイド状二酸化ケイ素でコーティングされる場合には、粒子は、コーティングによって、それらの非コーティング質量の２０％程度でコーティングされることが好ましい。粒子が薬学的に許容可能な糖でコーティングされる場合には、粒子は、コーティングによって、それらの非コーティング質量の３０％程度でコーティングされることが好ましい。
該方法から得られる剤型は、コーティングされた粒子を、好ましくは約７５質量％まで、より好ましくは約１０質量％と５０質量％との間、さらに好ましくは約２０質量％と４０質量％との間、含む。
好ましい実施態様では、粒子は、ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる。
好ましくは、１以上の賦形剤は、崩壊剤を含む。
該方法から得られる剤型は、好ましくは崩壊剤を約８５質量％まで含み、より好ましくは約３０％と８０％との間の崩壊剤を含む。
好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。
好ましい実施態様では、工程（ｉｉｉ）は、コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を錠剤に圧縮する工程を含む。あるいは、工程（ｉｉｉ）は、コーティングされた粒子および１以上の賦形剤をカプセルに封入する工程を含む。
１つの実施態様では、ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、それらの上にコーティングを噴霧することによってコーティングする。
他の実施態様では、ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、コーティング溶液または懸濁液と混合することによってコーティングする。好ましくは、ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、コーティング溶液または懸濁液と混合し、湿塊を形成する。好ましくは、次いで、湿塊を乾燥する。
好ましくは、本発明の方法は、固形剤型をコーティングする工程を含まない。
ビスホスホネートの粒子をコーティングした後、必要に応じて、コーティングされた粒子を粉砕する。本発明の実施態様では、コーティングされた粒子を、他の賦形剤および錠剤成分と混合する前に、薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で粉砕する。したがって、本発明の方法は、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）コーティングされた粒子に薬学的に許容可能な賦形剤を添加し、賦形剤とコーティングされた粒子との組み合わせを得る工程；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の組み合わせを粉砕する工程；
（ｉｖ）該組み合わせと１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｖ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む。
粉砕工程は、賦形剤によって容易になることが見出され、このことにより、錠剤製造の間の処理が改良される。
工程（ｉｉ）で用いられる賦形剤は、（ｉｖ）の１以上の賦形剤のうちの１つと同じであり得、その場合、得られる製剤は、言わばちょうど１つの主要賦形剤を含む。（ｉｉ）の賦形剤は、セルロース、ラクトース、デンプンおよびリン酸カルシウムから選択され得る。以下の実施例では、（ｉｉ）の賦形剤は、微結晶性セルロースである。
方法は、コーティングされた粒子および賦形剤を錠剤に形成する工程、または粒子および賦形剤をカプセルに封入する工程を含み得る。
本発明の製剤を生産するために必要な処理は、従来のフィルムコーティング処理よりも少ない工程を含み、そしてより安価な賦形剤を用いる。
本発明の他の局面によれば、骨粗鬆症を治療（一般にはヒトにおける）するための固形剤型を提供する。
本発明によって、骨粗鬆症の治療方法もまた提供され、該方法は、骨粗鬆症を罹患する患者に上記のような固形剤型を有効量投与する工程を含む。
さらに、本発明によって、骨粗鬆症の予防方法が提供され、該方法は、骨粗鬆症を患う可能性のある患者に上記のような固形剤型を有効量投与する工程を含む。
本発明は、特定の実施態様において、公知の製剤の特性および長所をすべて保持しながらなお胃刺激の発生を減少させ、そして薬剤の生物学的利用能には実質的に影響しない製剤を提供する。
粒子を、ポリエチレングリコールでコーティングし得る。それは、好ましくは、ポリエチレングリコールをエタノールに溶解し、それを粒子上に噴霧造粒することによってなされる。
粒子を、ソルビトールでコーティングし得る。それは、好ましくは、水またはエタノール／水混合液にソルビトールを溶解し、公知の造粒装置によって粒子上に溶液を堆積させ、そして次いで流動床乾燥機中で乾燥することによってなされる。方法は、粒子に対して合計３０質量％の糖を粒子上に堆積させる２段階処理（各々、糖のおよそ半分を堆積させる）を含み得る。
乾燥しサイジング（例えば、粉砕または篩過によって）した後、好ましくは、コーティングされた粒子を、通常の直接圧縮の賦形剤に添加し、混合しそして錠剤に圧縮する。
粒子を、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングし得る。それはエタノール（またはエタノール／水）にポビドンを溶解し、次いでコロイド状二酸化ケイ素を添加して「スラリー」を形成し、スラリーを粒子上に堆積／造粒し、そして乾燥することによってなされる。あるいは、粒子とコロイド状二酸化ケイ素とを高剪断ミキサーで混合し、次いで、エタノールおよび／または水に溶解したポビドンと共に造粒することによって、二酸化ケイ素を粒子に接着させる。好ましくは、乾燥しサイジング（粉砕または篩過によって）した後、コーティングされた粒子を、通常の直接圧縮の賦形剤に添加し、混合しそして錠剤に圧縮する。
ここで、本発明の実施態様を、以下の実施例を参照して記載する。
実施例１
ソルビトールでコーティングされたイバンドロネートを含有する錠剤を、以下のように製剤化した。
３８ｇのソルビトールを、３１ｍｌの無水エタノールおよび２０ｍｌの精製水を含有するエタノール／水混合液に溶解した。ソルビトールが溶解するまで溶液を十分に混合し、ソルビトールの溶解を助けるために、溶液を３７℃程度に加熱した。溶液を、２５３．１ｇのイバンドロン酸ナトリウム一水和物に添加し、そして混合物を１ｌのボウル中で高剪断造粒機で造粒した。次いで、粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて６０分間から９０分間にわたって乾燥した。乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
さらに３８ｇのソルビトールを、３１ｍｌの無水エタノールおよび２０ｍｌの精製水を含有するエタノール／水混合液に溶解した。ソルビトールが溶解するまで溶液を十分に混合した。（必要に応じて、ソルビトールの溶解を助けるために、溶液を３７℃程度に加熱した。）次いで、溶液を、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、そしてこれらの混合物を高剪断造粒機で造粒し、そして粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて６０分間から９０分間にわたって乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
４６２．９ｇの微結晶性セルロース、８．１ｇのコロイド状二酸化ケイ素および２５．５ｇのクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー２０メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで５ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。１６．２ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで目標質量２００ｍｇで錠剤に圧縮した。
このようにして、以下の組成を有する錠剤を得た：
イバンドロン酸ナトリウム一水和物 ： ５６．２５ｍｇ
ソルビトール ： １６．９ｍｇ
微結晶性セルロース ： １１４．５５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ： ２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ： ６．３ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ： ４．０ｍｇ
実施例２
コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされたイバンドロネートを含有する錠剤を、以下のように製剤化した。
２．３ｇのポビドンを、１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、十分に混合した。２５３．１ｇのイバンドロン酸ナトリウム一水和物および５０．６ｇのコロイド状二酸化ケイ素を、高剪断ミキサーで５分間、共に混合し、次いでポビドン／エタノール混合物を添加し、そして３ｌのボウル中で高剪断造粒機で造粒した。
あるいは、コロイド状二酸化ケイ素を、ポビドン／エタノール混合物に添加してスラリーを形成し、次いでそれをイバンドロン酸ナトリウム一水和物上に堆積または造粒した。
次いで、粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて６０分間から９０分間にわたって乾燥した。乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
４６２．４ｇの微結晶性セルロース、７．５ｇのコロイド状二酸化ケイ素および２５．７ｇのクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー１４メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで５ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。１５．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで目標質量２００ｍｇで錠剤に圧縮した。
このようにして、以下の組成を有する錠剤を得た：
イバンドロン酸ナトリウム一水和物 ： ５６．２５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（コーティング） ： １１．２５ｍｇ
ポビドン ： ０．５０ｍｇ
微結晶性セルロース ： １１９．３５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（追加粒状賦形剤） ： ２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ： ６．６５ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ： ４．０ｍｇ
実施例３
ソルビトールでコーティングされたリセドロネートを含有する錠剤を、以下のように製剤化した。
４４．８ｇのソルビトールを、３９ｍｌの無水エタノールおよび２６ｍｌの精製水を含有するエタノール／水混合液に溶解した。ソルビトールが溶解するまで溶液を十分に混合し、ソルビトールの溶解を助けるために、溶液を３７℃程度に加熱した。溶液を、２９８．２ｇのリセドロン酸ナトリウムに添加し、そして混合物を１ｌのボウル中で高剪断造粒機で造粒した。次いで、粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて約６０分間乾燥した。乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
さらに４４．８ｇのソルビトールを、３９ｍｌの無水エタノールおよび２６ｍｌの精製水を含有するエタノール／水混合液に溶解した。ソルビトールが溶解するまで溶液を十分に混合した。（必要に応じて、ソルビトールの溶解を助けるために、溶液を３７℃程度に加熱した。）次いで、溶液を、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、混合物を高剪断造粒機で造粒し、そして粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて約６０分間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
８６８．６ｇの微結晶性セルロース、９．９ｇのコロイド状二酸化ケイ素および３１．１ｇのクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー１４メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで５ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。１９．７ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで目標質量２４０ｍｇで錠剤に圧縮した。
このようにして、以下の組成を有する錠剤を得た：
リセドロン酸ナトリウム ： ３９．７６ｍｇ
ソルビトール ： １１．９４ｍｇ
微結晶性セルロース ： １７６．０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ： ２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ： ６．３ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ： ４．０ｍｇ
実施例４
コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされたリセドロネートを含有する錠剤を、以下のように製剤化した。
３．７５ｇのポビドンを、１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、十分に混合した。２９８．２ｇのリセドロン酸ナトリウムおよび５９．６３ｇのコロイド状二酸化ケイ素を、高剪断ミキサーで５分間、共に混合し、次いでポビドン／エタノール混合物を添加し、そして３ｌのボウル中で高剪断造粒機で造粒した。
あるいは、コロイド状二酸化ケイ素を、ポビドン／エタノール混合物に添加してスラリーを形成し、次いでそれをリセドロン酸ナトリウム上に堆積または造粒した。
次いで、粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて約６０分間乾燥した。乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
１０３２．５ｇの微結晶性セルロース、１１．５ｇのコロイド状二酸化ケイ素および３６．３ｇのクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー１４メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで１０ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。２３．０ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで目標質量２４０ｍｇで錠剤に圧縮した。
このようにして、以下の組成を有する錠剤を得た：
リセドロン酸ナトリウム ： ３９．７６ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（コーティング） ： ７．９５ｍｇ
ポビドン ： ０．５０ｍｇ
微結晶性セルロース ： １７９．４９ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（追加粒状賦形剤） ： ２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ： ６．３ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ： ４．０ｍｇ
実施例５
エタノール中にポリエチレングリコールを溶解し、次いで混合物をリセドロン酸ナトリウム上に噴霧造粒することによって、ポリエチレングリコールでコーティングされたリセドロネートを含有する錠剤を製剤化した。次いで、コーティングされたリセドロン酸ナトリウムを、乾燥しそして篩過して、粒状物を形成した。
微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー１４メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで１０ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。フマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで錠剤に圧縮した。
実施例６〜９
活性物質リセドロネートを用いて、本発明に従って、さらなる錠剤を作製した。活性物質リセドロネートをソルビトールでコーティングし、次いで錠剤に組み込んだ。
Figure 2010501538
これらの実施例は、キャリア賦形剤として微結晶性セルロースを含み、これは、既に充填剤および崩壊剤として存在し、コーティング後の材料の粉砕を改良することが見出された。
実施例は、本発明に従ってどのようにして錠剤を製剤化するかを記載するが、当業者が本発明に従って、例えば、ブレンドされた混合物を錠剤に圧縮する代わりにブレンドされた混合物をカプセルに封入することによって、カプセルを製剤化し得ることが理解される。
したがって、本発明はビスホスホネートの固形剤型を提供する。

Claims (42)

  1. ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体のコーティングされた粒子を含む、固形剤型。
  2. 前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項１に記載の固形剤型。
  3. 前記粒子が、水溶性コーティングでコーティングされる、請求項１また２に記載の固形剤型。
  4. 前記コーティングが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、または薬学的に許容可能な糖を含む、請求項３に記載の固形剤型。
  5. 前記薬学的に許容可能な糖が、ソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールから選択される、請求項４に記載の固形剤型。
  6. 前記粒子が、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされる、請求項１または２に記載の固形剤型。
  7. 前記コーティングの量が、非コーティング粒子の質量の約１００％までである、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
  8. コーティングされた粒子を約７５質量％まで含む、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
  9. 前記いずれかの請求項に記載の、非コーティングの固形剤型。
  10. 前記粒子が、前記ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
  11. 崩壊剤をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
  12. 約８５質量％まで、崩壊剤を含む、請求項１１に記載の固形剤型。
  13. 前記崩壊剤が、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項１１または１２に記載の固形剤型。
  14. 錠剤として製剤化された、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
  15. 薬学的キャリアをさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
  16. ソルビトールでコーティングされたビスホスホネート粒子を約２０質量％から４０質量％まで、および薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤を約６０％から８０％まで含む、固形剤型。
  17. 前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項１６に記載の固形剤型。
  18. 固形剤型を製剤化する方法であって、該方法が、
    （ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
    （ｉｉ）該コーティングされた粒子と１以上の賦形剤とを混合する工程；および
    （ｉｉｉ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
    を含む、方法。
  19. 前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記粒子が、水溶性コーティングでコーティングされる、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 前記コーティングが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、または薬学的に許容可能な糖を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記薬学的に許容可能な糖が、ソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールから選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記粒子が、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされる、請求項１８または１９に記載の方法。
  24. 前記粒子が、コーティングにより、その非コーティング質量の約１００％まででコーティングされる、請求項１８から２３のいずれかに記載の方法。
  25. 前記方法から得られる剤型が、コーティングされた粒子を約７５質量％まで含む、請求項１８から２４のいずれかに記載の方法。
  26. 前記粒子が、前記ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる、請求項１８から２５のいずれかに記載の方法。
  27. 前記１以上の賦形剤が、崩壊剤を含む、請求項１８から２６のいずれかに記載の方法。
  28. 前記方法から得られる剤型が、約８５質量％まで、崩壊剤を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記崩壊剤が、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項２７または２８に記載の方法。
  30. 工程（ｉｉｉ）が、前記コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を錠剤に圧縮する工程を含む、請求項１８から２９のいずれかに記載の方法。
  31. 前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、それらの上にコーティングを噴霧することによってコーティングする、請求項１８から３０のいずれかに記載の方法。
  32. 前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、コーティング溶液または懸濁液と混合することによってコーティングする、請求項１８から３０のいずれかに記載の方法。
  33. 前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、前記コーティング溶液または懸濁液と混合してスラリーを形成する、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記スラリーを乾燥する、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記固形剤型をコーティングする工程を含まない、請求項１８から３４のいずれかに記載の方法。
  36. 請求項１８から３５のいずれかに記載の方法であって、
    （ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
    （ｉｉ）該コーティングされた粒子に薬学的に許容可能な賦形剤を添加し、賦形剤とコーティングされた粒子との組み合わせを得る工程；
    （ｉｉｉ）該（ｉｉ）の組み合わせを粉砕する工程；
    （ｉｖ）該組み合わせと１以上の賦形剤とを混合する工程；および
    （ｖ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
    を含む、方法。
  37. 前記（ｉｉ）の賦形剤が、前記（ｉｖ）の１以上の賦形剤のうちの１つと同じである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記（ｉｉ）の賦形剤が、セルロース、ラクトース、デンプンおよびリン酸カルシウムから選択される、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. 前記（ｉｉ）の賦形剤が、微結晶性セルロースである、請求項３８に記載の方法。
  40. 骨粗鬆症を治療するための、請求項１から１７のいずれかに記載の固形剤型。
  41. 骨粗鬆症の治療方法であって、該方法が、骨粗鬆症を罹患する患者に請求項１から１７のいずれかに記載の固形剤型を有効量投与する工程を含む、方法。
  42. 骨粗鬆症の予防方法であって、該方法が、骨粗鬆症になりやすい患者に請求項１から１７のいずれかに記載の固形剤型を有効量投与する工程を含む、方法。
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