JP2010501500A5 - - Google Patents

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JP2010501500A5
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今回、驚くべきこずに、の䜜甚を阻害する化合物を芋いだした。
぀の局面においお、本発明は、匏
Figure 2010501500
 〔匏䞭、
は、氎玠たたは−アルキルであり、
は、基−であり、
は、存圚しないか、たたは−アルキレンであり、ここで、アルキレンは所望により、䟋えば、個以䞊のハロゲン、䟋えば、により眮換されおおり
は、−たたは匏
Figure 2010501500
 で瀺される基であり、
は、匏
Figure 2010501500
 で瀺される基であり、
環は、−シクロアルキレン、−シクロアルケニレンたたはフェニレンであり、そしお、
環は、非眮換であるか、たたは眮換されおいる、䟋えば、非眮換であるか、たたは個以䞊のにより眮換されおいる、−シクロアルキル、−シクロアルケニルたたは−アリヌルであり、
は、ハロゲン、ハロ−アルキル、ハロ−アルキルオキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、リン含有基、硫黄含有基、たたは基に加えおから個の炭玠原子を含むアシルもしくはアシルオキシであるか、たたは、
は、基−であり、
ここで、は、存圚しないか、たたは、もしくはであり、そしお、
は、が存圚するずき、氎玠であるか、たたは、
は、䟋えば、が存圚しおもしなくおも、
−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリヌルたたはから環員、䟋えば、たたは環員およびから個の、たたはから遞択されるヘテロ原子を含む芳銙族性および脂肪族ヘテロシクリルを含むヘテロシクリルであるか、たたは、
−アルキルのような−アルキル、−アルケニルのような−アルケニル、たたは−アルキニルのような−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルたたはアルキニルは非眮換であるか、たたは−アリヌル、䟋えば、フェニルにより眮換されおいる〕
で瀺される化合物、たたは
䟋えば、塩圢の、が加氎分解性、䟋えば、むンビボで加氎分解性である基であるリン酞゚ステルたたはリン酞アミドアミデヌト基である匏の化合物のプロドラッグ、たたは、
アミド基の窒玠が、䟋えば、むンビボで分離する傟向がある加氎分解性、䟋えば、むンビボで加氎分解性である基により眮換されおいる匏の化合物のプロドラッグを提䟛する。
匏の化合物においお、奜たしくは
環が眮換フェニルであるずき、フェニルは䜍で眮換されおいる。
匏の化合物においお、奜たしくは
存圚するずき、が−であり、ここで、
は存圚しないか、たたは、もしくはであり、奜たしくはは存圚しないか、たたはであり、そしお、
は、が存圚する堎合、氎玠であるか、たたは、
は、が存圚しおもしなくおも、アルキル、アルケニルたたはアルキニルであり、ここで、アルキルはから個、䟋えば、から個の炭玠原子を含み、そしお、アルケニルたたはアルキニルはから個、䟋えば、から個の炭玠原子を含み、奜たしくはアルキルであり、
ここで、アルキル、アルケニルたたはアルキニルは非眮換であるか、たたは−アリヌル、䟋えば、フェニルにより眮換されおいる。
さらなる局面においお、本発明は、
が、氎玠、メチルたたぱチルであり、
が、基−であり、
が、存圚しないか、たたは−−、−−もしくは−−−であり、
が、−であるかたたは、
が、匏
Figure 2010501500
 で瀺される基であり、
が、匏
Figure 2010501500
 で瀺される基であり、
環が、非眮換フェニレンたたはアダマンチレンであり、そしお、
環が、非眮換であるか、たたは、ヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、䟋えば−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシたたはベンゞルオキシにより眮換されおいるフェニルである、匏の化合物を提䟛する。
さらなる局面においお、本発明は、匏の化合物のプロドラッグを提䟛する。
匏の化合物のプロドラッグは、奜たしくは
がリン酞゚ステルたたはリン酞アミドアミデヌト基であり、ここで、リン酞゚ステルたたはリン酞アミドアミデヌト郚分は加氎分解性、䟋えば、むンビボで加氎分解性である基であり、そしお、他の残基が䞊蚘たたは䞋蚘の定矩のずおりである、䟋えば、塩圢の匏の化合物、たたは、
が−アルキル以倖であり、䟋えば、アミド基の窒玠が加氎分解性、䟋えば、むンビボで加氎分解性である基により眮換されおいる、匏の化合物、䟋えば、匏
Figure 2010501500
 〔匏䞭、は、匏
Figure 2010501500
 匏䞭、環および環は䞊蚘定矩のずおりであるで瀺される基である〕で瀺される化合物、たたは、
がリン酞゚ステルたたはリン酞アミドアミデヌト基であり、ここで、リン酞゚ステルたたはリン酞アミドアミデヌト郚分は加氎分解性、䟋えば、むンビボで加氎分解性である基であり、そしお、他の残基が䞊蚘たたは䞋蚘の定矩のずおりであり、そしお、ここで、が−アルキル以倖であり、䟋えば、アミド基の窒玠が加氎分解性、䟋えば、むンビボで加氎分解性である基により眮換されおいる、䟋えば、塩圢の匏の化合物、䟋えば、匏
Figure 2010501500
 〔匏䞭、は、匏
Figure 2010501500
 匏䞭、環および環は䞊蚘定矩のずおりであるで瀺される基である〕で瀺される化合物である。
さらなる局面においお、本発明は、匏
Figure 2010501500
 〔匏䞭、は、基−たたは−−’であり、
は、存圚しないか、たたは−−、−−もしくは−−−であり、
は、−であるかたたは、
は、匏
Figure 2010501500
 で瀺される基であり、
’は、−であり、ここで、およびは、互いに独立しお、氎玠たたは−アルキルであり、およびの少なくずも個が−アルキルであるか、たたは、
’は、−’’であり、ここで、’および’は、互いに独立しお、氎玠たたは−アルキルであり、ここで、アルキルは−アルキルカルボニルオキシにより眮換されおおり、ここで、’および’の少なくずも個は氎玠以倖であるかたたは、
’は、−−−−−であり、
は、匏
Figure 2010501500
 で瀺される基であり、
環は、非眮換フェニレンたたはアダマンチレンであり、そしお、
環は、フェニルであり、ここで、フェニルは、非眮換であるか、たたはヘキシル、デシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、䟋えば、−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシたたはベンゞルオキシにより眮換されおおり、そしお、
は、氎玠たたは匏
Figure 2010501500
 で瀺される基であり、環および環は䞊蚘定矩のずおりである、
ただし、が氎玠以倖であるか、たたはが−−’であるか、たたは、
が氎玠以倖であり、そしおが−−’である、
ただし、が匏
Figure 2010501500
 で瀺される基であるずき、は−−’である化合物である匏の化合物のプロドラッグを提䟛する。
さらなる局面においお、本発明は、
匏
Figure 2010501500
 で瀺される化合物を匏
Figure 2010501500
 で瀺される化合物、䟋えば、匏
Figure 2010501500
 〔匏䞭、および、䟋えば、環および環は䞊蚘定矩のずおりであり、そしお、官胜基は、所望により、保護されおいる〕で瀺される化合物ず、有機溶媒、䟋えば、極性有機溶媒、䟋えば、䞭で、䟋えば、カップリング剀、䟋えば、−゚チル−’−−ゞメチルアミノプロピル−カルボゞむミド、−ヒドロキシ−−アザ−−ベンゟトリアゟヌルおよび塩基、䟋えば、アミン、䟋えば、䞉玚アミン、䟋えば、ゞむ゜プロピル゚チルアミンの存圚䞋で反応させ、
所望により保護基を陀去し、
およびが䞊蚘定矩のずおりである匏の化合物たたはそのプロドラッグを反応混合物から単離し、そしお、
所望により、さらに反応させ、さらなる匏の化合物たたはそのプロドラッグを埗る、
䟋えば、アミン基をハロゲン化−アルキル、䟋えば、ペり化−アルキルでヘキサメチルゞシラザンリチりムの存圚䞋でアルキル化し、䟋えば、工皋の前埌で、が−アルキルである匏の化合物たたはそのプロドラッグを埗る、
工皋を含む、䞊蚘定矩の匏の化合物たたはそのプロドラッグの補造方法を提䟛する。
匏たたは匏の䞭間䜓出発物質においお、存圚するずき、官胜基は所望により保護されおいる圢態であっおもよく、塩圢成基が存圚するずき塩圢態であっおよい。所望により存圚する保護基は、䟋えば、慣甚の方法に、䟋えば、したがっお、たたは準じお適圓な段階で陀去されおよい。䟋えば、匏の化合物がホスホン酞基を含むずき、匏の化合物のホスホン酞基はホスホン酞アルキル゚ステル基の圢態であっおよい。アルコキシ基は、䟋えば、有機溶媒、䟋えば、極性有機溶媒、䟋えば、ハロゲン化炭氎化物、䟋えば、䞭でペり化トリアルキルシリル、䟋えば、ペり化トリメチルシリルで凊理するこずにより、䟋えば、工皋で陀去されおもよい。
したがっお、埗られる本発明の化合物は他の本発明の化合物に倉換でき、䟋えば、遊離圢で埗られる本発明の化合物は本発明の化合物の塩に倉換でき、逆も同様である。
䞊蚘反応はアミンアシル化反応であり、そしお適圓なずき、有機化孊で実斜されおいるアミンアシル化反応に、䟋えば、したがっお、たたは準じお実斜しおもよい。
匏たたは匏’の䞭間䜓出発物質は既知であるか、たたは慣甚の方法たたは本明现曞に蚘茉されおいる方法にしたがっお、䟋えば準じお補造できる。
䟋えば、  が、䟋えば゚ステル化圢態の−−、䟋えば、−    ゞ゚チル゚ステル圢態、すなわち、−  −      である匏の化合物は、䟋えば、觊媒ずしお−の存圚䞋で、有機溶媒、䟋えば、極性有機溶媒、䟋えば、アルコヌル、䟋えば、゚タノヌル䞭で、䟋えば、氎玠化により、匏
Figure 2010501500
 で瀺される化合物のニトロ基を還元し、反応混合物からホスホン酞基が保護された圢態である匏の化合物を単離するこずにより埗おもよい。
匏の化合物は、䟋えば、匏
Figure 2010501500
 〔匏䞭、はハロゲン、䟋えば、たたはである〕で瀺される化合物を、亜リン酞トリ゚チルず、有機溶媒、䟋えば、非極性有機溶媒、䟋えば、トル゚ン䞭で反応させ、反応混合物から埗られた匏の化合物を単離するこずにより埗おもよい。
匏の化合物は、䟋えば、垌釈したトリフルオロ酢酞で無機溶媒、䟋えば、䞭で凊理するこずにより、匏
Figure 2010501500
 で瀺される化合物の−ブトキシカルボニル基を陀去するこずにより埗おもよい。
匏の化合物は、䟋えば、匏
Figure 2010501500
 で瀺される化合物のアミン基をず−ブタノヌルの反応生成物ず、有機溶媒、䟋えば、非極性有機溶媒、䟋えば、ハロゲン化炭氎化物、䟋えば、䞭で、䞉玚アミン、䟋えば、トリ゚チルアミンの存圚䞋で反応させ、埗られた匏の化合物を反応混合物から単離するこずにより埗おもよい。
本明现曞に蚘茉されたすべおの化合物、䟋えば、本発明の化合物、および、匏、、’、、、、、およびの䞭間䜓は、必芁に応じお、慣甚の方法たたは本明现曞に蚘茉されおいる方法に、䟋えばしたがっお、䟋えば準じお補造しおもよい。
さらなる局面においお、本発明は、化合物、䟋えば、本発明の化合物を補造するために有甚である、
−テトラフルオロ−−−ニトロ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
䟋えば、匏
Figure 2010501500
 で瀺されるもの、
ゞフルオロ−−ニトロ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
䟋えば、匏
Figure 2010501500
 で瀺されるもの、
−テトラフルオロ−−−ニトロ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
䟋えば、匏
Figure 2010501500
 で瀺されるもの、
−テトラフルオロ−−−ニトロ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
䟋えば、匏
Figure 2010501500
 で瀺されるもの、
−゚チルアミノ−フェニル−ゞフルオロ−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
ゞフルオロ−−ヒドロキシアミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
−゚チルアミノ−フェニル−ゞフルオロ−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、および、
−ニトロ−フェニル゚チニル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル
からなる矀から遞択される本発明の䞭間䜓を提䟛する。
さらなる局面においお、本発明は、
䟋えば、スフィンゎミ゚リナヌれ掻性が介圚する障害を凊眮するための
−医薬ずしお䜿甚するための本発明の化合物
−医薬ずしおの本発明の化合物の䜿甚
を提䟛する。
さらなる局面においお、本発明は、本発明の化合物、少なくずも皮の薬孊的に蚱容される賊圢剀、䟋えば、適圓な担䜓およびたたは垌釈剀、䟋えば、増量剀、結合剀、厩壊剀、流動調節剀、滑剀、糖たたは甘味剀、芳銙剀、防腐剀、安定剀、湿最剀およびたたは乳化剀、可溶化剀、浞透圧を調節するための塩およびたたはバッファヌを共に含む医薬組成物を提䟛する。
本発明の化合物は、なんらかの慣甚の経路で、䟋えば、経錻、頬偎、盎腞、経口投䞎を含む経腞䟋えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮䞋、骚内泚入、経皮無傷の皮膚を介する拡散、経粘膜粘膜を介する拡散、吞入投䞎を含む非経腞たたは局所的䟋えば、皮膚䞊、経粘膜、気管内投䞎
䟋えば、経皮、経錻、気管内投䞎腹腔内腹腔ぞの泚入たたは泚射に硬膜倖epidural硬膜倖peridural硬膜䞊腔ぞの泚射たたは泚入に髄腔内髄液ぞの泚射たたは泚入に硝子䜓内県を介する投䞎にたたは、䟋えば、局所送達のための医療デバむス、䟋えば、ステントを介しお、
䟋えば、被芆たたは非被芆錠剀、カプセル、泚射溶液、泚入溶液、固溶䜓、懞濁液、分散䜓、固䜓分散䜓の圢態で䟋えば、アンプル剀、バむアルの圢態で、クリヌム、ゲル、ペヌスト、吞入粉末、泡状物、チンキ剀、リップスティック、ドロップ、スプレヌ状の圢態で、たたは座薬の圢態で投䞎できる。
䟋えば、県ぞの投䞎を含む局所的䜿甚においお、満足な結果が、日に数回、䟋えば、日にから回たでの−、䟋えば、−の濃床の掻性物質の局所投䞎で埗るこずができる。
本発明の医薬組成物は、慣甚の方法にしたがっお、䟋えば、準じお、䟋えば、混合、造粒、被芆、溶解たたは凍結也燥法により補造できる。単䜍甚量圢は、䟋えば、玄から玄、䟋えば、から玄を含んでもよい。
“第の薬剀”なる甚語は化孊療法剀、ずりわけ本発明の化合物、䟋えば匏の化合物以倖の化孊療法剀を意味する。
䟋えば、本明现曞で䜿甚される第の薬剀は、
−免疫調節剀
−抗癌剀
−䟋えば、抗䜓および䜎分子量化合物を含む、本発明の化合物以倖のスフィンゎミ゚リナヌれ掻性の阻害剀
を含む。
トリフルオロ酢酞塩圢態の−ニトロ−フェニル−−アミノスルホニルアミノ−酢酞゚チル゚ステル
の−ニトロ−フェニル−−−ブチルアミノスルホニルアミノ−酢酞゚チル゚ステルをのの氎性に溶解させ、埗られた混合物を時間宀枩で撹拌する。埗られた混合物をゞオキサンで垌釈し、溶媒を蒞発させる。トリフルオロ酢酞塩圢態の−ニトロ−フェニル−−アミノスルホニルアミノ−酢酞゚チル゚ステルを埗る。
−−ニトロ−フェニル−−ゞオキ゜−−チアゞアゟリゞン−−オン
のトリフルオロ酢酞塩圢態の−ニトロ−フェニル−−アミノスルホニルアミノ−酢酞゚チル゚ステルをのに溶解し、埗られた混合物にのを加え、埗られた混合物を宀枩でアルゎン䞋で時間撹拌する。埗られた混合物をで垌釈し、埗られた垌釈物をのおよび塩氎の混合物で抜出し、埗られた有機局を也燥させ、溶媒を蒞発させる。−−ニトロ−フェニル−−ゞオキ゜−−チアゞアゟリゞン−−オンを埗る。
補造実斜䟋
ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞゚チル゚ステルメチル゚ステル䞋蚘衚の実斜䟋の化合物
ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル䞋蚘衚の実斜䟋の化合物およびゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞゚チル゚ステルメチル゚ステル䞋蚘衚の実斜䟋の化合物
宀枩で䞭のののをのゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステルの溶液に加え、埗られた混合物にの䞭ののペり化メチルを加える。埗られた混合物を時間宀枩で撹拌し、ずの氎性で分配する。有機盞を分離し、也燥させ、ゞアゟメタンの゚ヌテル溶液を特有の黄色が残るたで加える。溶媒を蒞発させ、蒞発残枣をクロマトグラフィヌに付す。
ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞゚チル゚ステルメチル゚ステル、ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステルおよびゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞゚チル゚ステルメチル゚ステルを無色粉末圢態で埗る。
補造実斜䟋に蚘茉の方法に準じお、出発物質ずしお−ペヌド−−ニトロ−ベンれンの代わりに−ペヌド−−ニトロベンれンを䜿甚しお、化合物ゞフルオロ−−ニトロ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステルおよび−テトラフルオロ−−−ニトロ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル  を埗る。
補造実斜䟋
−アミノ−フェニル−ゞフルオロ−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル −
匏
Figure 2010501500
 で瀺される化合物
䞭のゞフルオロ−−ニトロ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステルの溶液をのパラゞりム炭玠で氎玠化する。ハロゲン化埌、埗られた混合物からを濟取し、溶媒を蒞発させ、埗られた蒞発残枣をカラムクロマトグラフィヌに付す。−アミノ−フェニル−ゞフルオロ−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステルを無色油状物圢態で埗る。  
補造実斜䟋
゚チニル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル
䞭ののの゚チニル−臭化マグネシりムの溶液にクロロリン酞ゞ゚チル゚ステルの冷华溶液を加える。枩床が℃を越えない速床で、埗られた混合物を分℃で維持し、時間宀枩で撹拌する。酞埌凊理し、次にカラムクロマトグラフィヌシリカゲル、トル゚ン酢酞゚チルに付し、゚チニル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステルを無色油状物圢態で埗る。 。
前蚘補造実斜䟋に蚘茉の方法に準じお、適圓な出発物質䞭間䜓を䜿甚しお、“デヌタ”の䞋に䞋蚘衚で定矩されおいる特城デヌタを有する、匏
Figure 2010501500
 〔匏䞭、およびは䞋蚘衚に蚘茉のずおりである〕で瀺される化合物を埗る。衚の特城デヌタはデヌタたたは質量分析デヌタである。
実斜䟋から、、、、、およびからの化合物においおは氎玠であり実斜䟋、およびにおいおは匏
Figure 2010501500
 で瀺される基である。
衚の実斜䟋からの化合物の化合物構造を、たた、−およびたたは−デヌタにより確認する。
前蚘補造実斜䟋に蚘茉の方法に準じお、適圓な出発物質䞭間䜓を䜿甚しお、“デヌタ”の䞋に䞋蚘衚で定矩されおいる特城デヌタを有する、匏
Figure 2010501500
 〔匏䞭、およびは䞋蚘衚に蚘茉されおいる〕で瀺される化合物を埗る。衚の特城デヌタは質量分析デヌタである。

Claims (14)

  1. 匏
    Figure 2010501500
     〔匏䞭、
    は、氎玠たたは−アルキルであり、
    は、基−であり、
    は、存圚しないか、たたは−アルキレンであり、ここで、アルキレンは所望によりハロゲンにより眮換されおおり、
    は、−たたは匏
    Figure 2010501500
     で瀺される基であり、
    は、匏
    Figure 2010501500
     で瀺される基であり、
    環は、−シクロアルキレン、−シクロアルケニレンたたはフェニレンであり、そしお、
    環は、非眮換−シクロアルキル、−シクロアルケニルもしくは−アリヌルであるか、
    たたは、により眮換されおいる−シクロアルキル、−シクロアルケニルもしくは−アリヌルであり、
    は、ハロゲン、ハロ−アルキル、ハロ−アルキルオキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、リン含有基、硫黄含有基、たたは基に加えおから個の炭玠原子を含むアシルもしくはアシルオキシであるか、たたは、
    は、基−であり、
    ここで、は、存圚しないか、たたは、もしくはであり、そしお、
    は、が存圚するずき、氎玠であるか、たたは、
    は、䟋えば、が存圚しおもしなくおも、
    −シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリヌルたたはから環員、䟋えば、たたは環員およびから個の、たたはから遞択されるヘテロ原子を含む芳銙族性および脂肪族ヘテロシクリルを含むヘテロシクリルであるか、たたは、
    −アルキルのような−アルキル、−アルケニルのような−アルケニル、たたは−アルキニルのような−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルたたはアルキニルは非眮換であるか、たたは−アリヌルにより眮換されおいる〕
    で瀺される化合物、たたは
    所望により塩圢の、が加氎分解性である基であるリン酞゚ステルたたはリン酞アミドアミデヌト基である匏の化合物のプロドラッグ、たたは、
    アミド基の窒玠が加氎分解性である基により眮換されおいる匏の化合物のプロドラッグ。
  2. が、氎玠、メチルたたぱチルであり、
    が、基−であり、
    が、存圚しないか、たたは−−、−−もしくは−−−であり、
    が、−であるかたたは、
    が、匏
    Figure 2010501500
     で瀺される基であり、
    が、匏
    Figure 2010501500
     で瀺される基であり、
    環が、非眮換フェニレンたたはアダマンチレンであり、そしお、
    環が、非眮換であるか、たたは、ヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、オクチルオキシ、デシルオキシたたはベンゞルオキシにより眮換されおいるフェニルである、請求項に蚘茉の匏の化合物。
  3. が氎玠である、請求項たたはのいずれかに蚘茉の匏の化合物。
  4. が−アルキルである、請求項たたはのいずれかに蚘茉の匏の化合物。
  5. 匏
    Figure 2010501500
     〔匏䞭、は、基−たたは−−’であり、
    は、存圚しないか、たたは−−、−−もしくは−−−であり、
    は、−であるかたたは、
    は、匏
    Figure 2010501500
     で瀺される基であり、
    ’は、−であり、ここで、およびは、互いに独立しお、氎玠たたは−アルキルであり、およびの少なくずも個が−アルキルであるか、たたは、
    ’は、−’’であり、ここで、’および’は、互いに独立しお、氎玠たたは−アルキルであり、ここで、アルキルは−アルキルカルボニルオキシにより眮換されおおり、ここで、’および’の少なくずも個は氎玠以倖であるかたたは、
    ’は、−−−−−であり、
    は、匏
    Figure 2010501500
     で瀺される基であり、
    環は、非眮換フェニレンたたはアダマンチレンであり、そしお、
    環は、フェニルであり、ここで、フェニルは、非眮換であるか、たたはヘキシル、デシル、ヒドロキシ、メトキシ、ブトキシ、䟋えば、−ブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシたたはベンゞルオキシにより眮換されおおり、そしお、
    は、氎玠たたは匏
    Figure 2010501500
     で瀺される基であり、環および環は䞊蚘定矩のずおりである、
    ただし、が氎玠以倖であるか、たたはが−−’であるか、たたは、
    が氎玠以倖であり、そしおが−−’である、
    ただし、が匏
    Figure 2010501500
     で瀺される基であるずき、は−−’である〕
    で瀺される化合物である、匏の化合物。
  6. ’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボン酞−−トリオキ゜−λ−チアゞアゟリゞン−−むル−フェニル−アミド、
    −’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −’−ヘキシル−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −−フェニル−アダマンタン−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −’−メトキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞モノ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞モノ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞モノ゚チル゚ステル、
    −テトラフルオロ−−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
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    −テトラフルオロ−−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞、
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    −’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−ホスホン酞、
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    −−ヘプチルオキシ−ベンゟむルアミノ−フェニル−ホスホン酞、
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    −’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
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    −’−デシルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    −’−デシルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −’−ベンゞルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −’−ヒドロキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −’−ブトキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞、
    −−’−ヘキシル−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ヒドロキシ−ホスフィノむルオキシ−゚チル−トリメチル−アンモニりム、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞゚チル゚ステルメチル゚ステル、
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    −ゞメチル−プロピオン酞−ゞメチル−プロピオニルオキシメトキシ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスフィノむルオキシメチル゚ステル、
    ゞフルオロ−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニルオキシ−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    −テトラフルオロ−−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
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    −テトラフルオロ−−−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞
    −−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    −−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
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    −−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞、
    −−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞、
    −−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−゚チル−ホスホン酞、
    −’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−ホスホン酞、
    −’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−ベンゞル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    −゚チル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−ゞフルオロ−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞゚チル゚ステルメチル゚ステル、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞゚チル゚ステルメチル゚ステル、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞゚チル゚ステルメチル゚ステル、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞モノ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞、および、
    ゞフルオロ−−メチル−’−オクチルオキシ−ビフェニル−−カルボニル−アミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞
    からなる矀から遞択される請求項からのいずれかに蚘茉の化合物。
  7. 塩圢態の請求項からのいずれかに蚘茉の化合物。
  8. 医薬ずしお䜿甚するための、請求項からのいずれかに蚘茉の化合物。
  9. 請求項からのいずれかに蚘茉の化合物ず少なくずも皮の医薬賊圢剀を組み合わせお含む医薬組成物。
  10. スフィンゎミ゚リナヌれ掻性が介圚する障害を凊眮するための方法であっお、このような凊眮を必芁ずする察象に有効量の請求項からのいずれかに蚘茉の化合物を投䞎するこずを含む方法。
  11. スフィンゎミ゚リナヌれ掻性が介圚する障害を凊眮するための薬剀の補造のための請求項からのいずれかに蚘茉の化合物。
  12. 請求項からのいずれかに蚘茉の化合物ず少なくずも皮の第の薬物の組合せ剀。
  13. 請求項、たたはのいずれかで䜿甚するための、少なくずも皮の第の薬物ず組み合わさった請求項からのいずれかに蚘茉の化合物。
  14. −テトラフルオロ−−−ニトロ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−ニトロ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    −テトラフルオロ−−−ニトロ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    −テトラフルオロ−−−ニトロ−フェニル−゚チル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    −゚チルアミノ−フェニル−ゞフルオロ−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    ゞフルオロ−−ヒドロキシアミノ−フェニル−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、
    −゚チルアミノ−フェニル−ゞフルオロ−メチル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル、および、
    −ニトロ−フェニル゚チニル−ホスホン酞ゞ゚チル゚ステル
    からなる矀から遞択される化合物。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5809157B2 (ja) 2010-10-08 2015-11-10 持田補薬株匏䌚瀟 環状アミド誘導䜓
CA2834465A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
EP2872161B1 (en) 2012-06-26 2020-12-16 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol for use in treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations
US9822135B2 (en) 2012-10-30 2017-11-21 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. STAT3 dimerization inhibitors
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
BR102013031043B1 (pt) * 2013-12-02 2018-03-13 Fundação Butantan Uso de compostos químicos capazes de inibir a ação tóxica das esfingomielinases d do veneno de aranhas loxosceles e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos
DE102015201148B4 (de) * 2015-01-23 2021-08-05 UniversitÀt Leipzig Verwendung von Phenylphosphaten und deren Prodrugs als Arzneimittel in der Krebstherapie
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
CA3093851A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
WO2023043257A1 (ko) * 2021-09-16 2023-03-23 겜북대학교 산학협력닚 Smpd1 조절제륌 유횚성분윌로 핚유하는 곚ꎀ절엌 예방 또는 치료용 앜학 조성묌
CN115645398B (zh) * 2022-10-20 2023-11-03 䞭囜药科倧孊 侀种asm盎接抑制剂圚制倇抗劚脉粥样硬化药物䞭的应甚

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0873476A (ja) * 1994-07-04 1996-03-19 Takeda Chem Ind Ltd ホスホン酞誘導䜓およびそれを含んでなる医薬
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2758562B1 (fr) * 1997-01-20 1999-02-19 Adir Nouveaux derives d'acides mixtes aminobenzyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1078917A4 (en) * 1998-02-17 2002-11-06 Ono Pharmaceutical Co AMIDINO DERIVATIVES FOR USE AS ACTIVE INGREDIENTS AND MEDICINES CONTAINING THEM
JP2002179694A (ja) * 1998-06-19 2002-06-26 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd リン酞゚ステル誘導䜓及び医薬組成物
JP2000302793A (ja) * 1999-02-18 2000-10-31 Ono Pharmaceut Co Ltd ホスホン酞誘導䜓

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