MX2009001933A - Amidas en la forma de inhibidores de esfingomielina. - Google Patents

Amidas en la forma de inhibidores de esfingomielina.

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MX2009001933A
MX2009001933A MX2009001933A MX2009001933A MX2009001933A MX 2009001933 A MX2009001933 A MX 2009001933A MX 2009001933 A MX2009001933 A MX 2009001933A MX 2009001933 A MX2009001933 A MX 2009001933A MX 2009001933 A MX2009001933 A MX 2009001933A
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biphenyl
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carbonyl
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MX2009001933A
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Berndt Oberhauser
Andreas Billich
Karl Baumann
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en donde A es hidrógeno o (C1-4)alquilo, R1 es un grupo Y-R2, Y no está presente o es (C1-4)alquileno, en donde el alquileno es opcionalmente substituido, por ejemplo, una o más veces, por halógeno, tal como F, R2 es -P(O)(OH)(OH), o un grupo de la fórmula (a) o (b) o (c), x es un grupo de la fórmula (d) el anillo A es (C5-12)cicloalquileno, (C5-12)cicloalquileno o fenileno, y el anillo B es (C5-12)cicloalquileno, (C5-12)cicloalquileno o (C6-12)arilo no substituido o substituido y se refiere también a su uso como farmacéuticos.

Description

AMIDAS EN LA FORMA DE INHIBIDORES DE ESFINGOMIELINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a transmisores de esfingomielinasa de ácido (aSMasa). Antecedentes de la Invención Las esfingomielinasas son fosfodiesterasas que catalizan la hidrólisis de esfingomielina en ceramida y fosforilcolina. La ceramida es un segundo mensajero de lípidos en la muerte celular programada (apoptosis), diferenciación y proliferación celular, y la esfingomielinasa es una fuente importante de cerámica en las células. Se han descrito varias esfingomielinasas en células de mamíferos. Entre éstas, la esfingomielinasa de ácido (aSMasa, EC 3.1.4.12) ha recibido una atención considerable, ver por ejemplo las Publicaciones de Goni FM y asociados, FEBS Lett. 531:38-46 (2002); Gulbins E y asociados, Subcell Biochem. 36:229-44 (2002); Marchesini N y asociados, Biochem Cell Biol. 82:27-44 (2004); Stoffel W, Chem Phys Lipids. 102:107-21 (1999). El nombre esta enzima se refiere al hecho de que su actividad óptima está en un pH ~5, en línea con su localización en los lisosomas. Las deficiencias en la actividad de esta enzima da como resultado una enfermedad Niemann-Pick tipos A y B, un trastorno de almacenamiento de lípidos recesivos autosomales, acompañado por acumulación de esfingomielina en los lisosomas. La aSMasa lisosomal madura, es una glucoproteína con un peso molecular de 70 kDa. aSMasa se ha descrito en términos de una forma de segregación y una forma intracelular, lisosomal, ambas derivadas del mismo gen, presentando diferencias en su glucosilación, así como diferencias en el término N, ver por ejemplo la Publicación de Schissel, S. L., y asociados, J. Biol. Chem. 273, 18250-18259, (1998). En membranas de mamíferos, el colesterol y los esfingolípidos están asociados en microdominios, denominados tipo balsas, separados del volumen de los glicerofosfolípidos. Al momento de la estimulación de las células, estas balsas de membrana en las células en reposo se transforman en dominios de membrana grande (denominados plataforma) que transmiten la agregación/agrupación de moléculas receptoras; esta agrupación de receptor es un requisito previo para la reorganización de moléculas de señalización intracelular para transmitir una señala en la célula. La generación de ceramida dentro de las balsas, altera dramáticamente las propiedades biofísicas de estos dominios de membrana, ya que las moléculas de ceramida tienen la tendencia de auto-asociarse en forma espontánea a micro-dominios de membrana enriquecidos con ceramida pequeños. Estos microdominios se funden espontáneamente a plataformas enriquecidas con ceramida grandes. La producción de ceramida dentro de una membrana celular se describe como disparada por muchos factores, tales como CD95, CD28, TNF, CD40, FCYRII, LFA-1, TRAIL, receptores de activación mediante plaqueta (PAF) y receptores IL-1; así como infección con bacterias tales como Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, N. gonorrhoeae, viruses tales como virus Sindbis y Rhinovirus, y parásitos, tales como Crytosporidium parvum; o tratamiento con radiación gamma, luz UV, o fármacos, tal como cisplatina y resveratrol. La liberación de ceramida mediante estos estímulos es catalizada por aSMasa activada, ver por ejemplo, la Publicación de Gulbins E y asociados, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006 290:R11- 26. La activación de aSMasa a través de las moléculas receptoras se correlaciona con una translocación de la enzima de los almacenes intracelulares (tales como los lisosomas) en la parte frondosa extracelular de la membrana celular. Con base en el desempeño esencial de aSMasa en la formación de ceramida inducida por activación como un requisito previo para la estimulación del receptor, los inhibidores de aSMasa desempeñan un papel importante para el tratamiento de condiciones y enfermedades, en donde la formación de ceramida y la activación consecuente de los receptores desempeña un papel patofisiológico. Dichas enfermedades comprenden enfermedades auto-inmune, tal como esclerosis múltiple y artritis; choque séptico; efisema pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); fibrosis quística; enfermedades en donde la apoptosis anormal juega un papel importante, tal como degeneración neuronal, en particular ataque y enfermedades Alzheimer e infarto al miocardio; crecimiento de tumor, en particular el crecimiento de melanomas. Además, los inhibidores de aSMasa han sido propuestos de acuerdo con los descubrimientos, como útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades originadas por patógenos infecciosos, tales como viruses, bacterias y parásitos. En particular, un desempeño de aSMasa en el choque séptico ha sido documentado. En forma interesante, un compuesto, designado NB6, el cual induce la disociación proteolítica de aSMasa, mostró proteger a ratones de choque LPS letal, ver por ejemplo la Publicación de Claus RA y asociados, FASEB J. 19:1719-21 (2005). Además, un desempeño de aSMasa en ateroesclerosis ha sido demostrado, ver por ejemplo la Publicación de Tabas I., Chem Phys Lipids. 1999 102(1 -2): 123-30. Esto está basado en la activación de que la disociación de la esfingomielina en asociación con la lipoproteina de baja densidad (LDL) activa la agregación sub-endotelial de LDL como un paso importante en la formación de célula de espuma, un efecto patofisiológico importante en ateroesclerosis. Por consiguiente, los inhibidores aSMasa muestran ser útiles en la prevención y tratamiento de ateroesclerosis. Se ha demostrado que aSMasa se eleva en pacientes con depresión mental, ver por ejemplo Kornhuber J y asociados, J Neural Transm. 112:1583-90 (2005). Los antidepresores tricíclicos, en imipramina, son fármacos utilizados en el tratamiento de depresión mental. Esta clase de compuestos también induce la degradación proteolítica de aSMasa, conduciendo a la inhibición general de la actividad aSMasa celular. Por consiguiente, los inhibidores de aSMasa muestran ser útiles en el tratamiento de trastornos depresivos, tal como depresión mayor. Actualmente se han descubierto sorprendentemente compuestos que inhiben la acción de aSMasa. Breve Descripción de la Invención En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula en donde A es hidrógeno o (Ci-4)alquilo, Ri es un grupo Y-R2, Y no está presente o es (Ci-4)alquileno, en donde el alquileno es sustituido opcionalmente, por ejemplo, una o más veces, por halógeno, tal como F, R2 es -P(0)(OH)(OH). o un grupo de la fórmula X es un grupo de la fórmula el anillo A es (C5-i2)c¡cloalqu¡leno, (C5-12)c¡cloalquenileno o fenileno, y el anillo B (C5.i2)cicloalquilo es sustituido o no sustituido, (C5-i2)cicloalquenilo o (C6-i2)arilo, por ejemplo, no sustituido, o, por ejemplo, sustituido uno o más veces R5, en donde R5 es halógeno, halo(Ci-4)alquilo, carboxilo, nitro, amino, un grupo que contiene fósforo, u grupo que contiene azufre, acilo o aciloxi que comprende de 1 a 12 átomos de carbono además del grupo CO, o R5 es un grupo -ZR6, en donde Z no está presente o es NH, O ó S y R6 es hidrógeno si Z está presente, o R6 es, por ejemplo, ya sea que Z esté presente, o no, (C3-12)cicloalquilo, (C5-i2)cicloalquenilo, (C6-i2)arilo, o heterociclilo, incluyendo heterociclilo aromático o alifático que comprende de 3 a 12 miembros de anillo, por ejemplo, 5 ó 6, y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o (Ci-22)alqu¡lo, tal como (Ci.i2)alquilo, (C2-22)alquenilo, tal como (C2-i2)alquenilo, o (C2-22)alquinilo, tal como (C2- 12)alquinilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido o no sustituido por (C6-i2)arilo, tal como fenilo, o un profármaco de un compuesto de la fórmula I, el cual es un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es un grupo de éster de ácido fosfórico o amida de ácido fosfórico (amidato), por ejemplo, en forma de sal, en donde la porción de éster o amida de ácido fosfórico (amidato) es un grupo el cual es hidrolizable, por ejemplo, es hidrolizable in vivo, o un profármaco de un compuesto de la fórmula I, el cual es un compuesto de la fórmula I, en donde el nitrógeno del grupo amida es sustituido por un grupo el cual es hidrolizable, por ejemplo, hidrolizable in vivo, por ejemplo dicho grupo hidrolizable está propenso a división in vivo. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es hidrógeno y los otros residuos son tal como se definió anteriormente o como se describe más adelante. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es (C .4)alquilo, tal como metilo o etilo, y los otros residuos son tal como se definió anteriormente o como se define más adelante. En un compuesto de la fórmula I, preferentemente Ri es un grupo Y-R2 y Y no está presente; o Ri es un grupo Y-R2 y Y es (Ci- )alquileno, por ejemplo, metileno; o R es un grupo Y-R2 y Y es alquileno sustituido, por ejemplo, uno o más veces, por halógeno, tal como F, por ejemplo, difluorometileno, tetrafluoroetileno. En un compuesto de la fórmula I, preferentemente R está en la posición orto del anillo de fenilo al cual se adhiere, o está en la posición meta del anillo de fenilo al cual se adhiere, o Ri está en la posición para del anillo de fenilo al cual se adhiere. En un compuesto de la fórmula I preferentemente R2 es -P(0)(OH)(OH); o R2 es un grupo de la fórmula como un grupo de la fórmula En un compuesto de la fórmula I, preferentemente el anillo A es fenileno no sustituido, o el anillo A es (C5-i22)cicloalquileno no sustituido o (C5- 12)cicloalquenileno, tal como adamantileno. En un compuesto de la fórmula I, preferentemente el anillo B es (C6-i2)arilo, tal como fenilo en donde arilo es no sustituido o sustituido por R5, en donde R5 es tal como se definió anteriormente, o el anillo B es (C5-12)cicloalquilo o (C5-i2)cicloalquenilo no sustituido, o (C5-i2)cicloalquilo o (C5-i2)cicloalquenilo sustituido por R5, en donde R5 es tal como se definió anteriormente. En un compuesto de la fórmula I, preferentemente si el anillo B es fenilo sustituido, el fenilo es sustituido en la posición 4. En un compuesto de la fórmula I, preferentemente Si está presente, R5 es un grupo -ZR6, en donde Z no está presente o es NH, O ó S, preferentemente Z no está presente o es O, y R6 es hidrógeno en el caso en el que Z está presente, o R6, ya sea que Z está presente o no, es alquilo, alquenilo o alquinilo, en donde alquilo comprende 1 a 22, tal como 1 a 12 átomos de carbono, y alquenilo o alquinilo comprenden 2 a 22, tal como 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente alquilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo son no sustituidos o sustituidos por (C6-i2)arilo, tal como fenilo. En un compuesto de la fórmula I, más preferentemente R5 es hidroxi, alquilo o alcoxi en donde "alk" comprende 1 a 22, tal como 1 a 12 átomos de carbono, en donde alquilo o alcoxi es opcionalmente sustituido por fenilo. Si en un compuesto de la fórmula IA es (Ci-4)alquilo, tal como metilo o etilo, el anillo B preferentemente es fenilo sustituido por R5, R5 es un grupo -ZR6, en donde Z es NH, O ó S y R6 es (C-|.22)alqu¡lo, tal como (Ci.i2)alquilo, (C2.22)alquenilo, tal como (C2-i2)alquenilo, o (C2-22)alquinilo, tal como (C2- i2)alquinilo, en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo es no sustituido o sustituido por (C6-i2)arilo, tal como fenilo; más preferentemente el anillo B es fenilo sustituido por R5, R5 es un grupo -ZR6, en donde Z es NH, O ó S, preferentemente O, y R6 es (C1-22)alquilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es hidrógeno, metilo o etilo, Ri es un grupo Y-R2, Y no está presente o es -CH2-, -CF2- o CF2-CF2-, R2 es -P(0)(OH)(OH); o R2 es un grupo de la fórmula X es un grupo de la fórmula el anillo A es fenileno o adamantileno no sustituido, y el anillo B es fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o sustituido por hexilo, hidroxi, metoxi, butoxi, por ejemplo , n-butoxi. heptiloxi, octiloxi, deciloxi o benciloxi. En otro aspecto, la presente invención proporciona un profármaco de un compuesto de la fórmula I. Un profármaco de un compuesto de la fórmula I es preferentemente un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es un grupo de éster o amida de ácido fosfórico(amidato), por ejemplo, en la forma de sal, en donde la porción de éster o amida de ácido fosfórico (amidato) es un grupo que es hidrolizable, por ejemplo, hidrolizable in vivo y otros residuos son tal como se definió anteriormente o como se define más adelante, o un compuesto de la fórmula I en donde A es diferente a (Ci-4)alquilo, por ejemplo, el nitrógeno del grupo amida es sustituido por un grupo el cual es hidrolizable por ejemplo, hidrolizable in vivo, tal como un compuesto de la fórmula en donde X-i es un grupo de la fórmula en donde el anillo A y el anillo B son tal como se definió anteriormente, o un compuesto de la fórmula I en donde R2 es un grupo de éster o amida de ácido fosfórico(amidato), por ejemplo, en forma de sal, en donde la porción de éster o amida de ácido fosfórico (amidato) es un grupo el cual es hidrolizable, por ejemplo, hidrolizable ¡n vivo y los otros residuos son tal como se definió anteriormente o como se define más adelante y en donde A es diferente a (C1-4)alquilo, por ejemplo, el nitrógeno del grupo amida es sustituido por un grupo el cual es hidrolizable por ejemplo, hidrolizable in vivo, tal como un compuesto de la fórmula en donde Xi es un grupo de la fórmula en donde el anillo A y el anillo B son tal como se definió anteriormente. En una modalidad preferida un profármaco de un compuesto de la fórmula I, es preferentemente un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es un grupo -Y-R2\ en donde R'2 es -P(0)(OR3)(OR4), -P(0)(NHR3)(NHR4) ó P(0)(NHR3)(OR ), más preferentemente -P(0)(OR3)(OR4), en donde R3 y R4 independientemente uno del otro, son hidrógeno o (C1-4)alquilo y en donde al menos uno de R3 y R4 es (C-i. 4)alquilo, o R'2 es -P(0)(OR'3)(OR'4), -P(0)(NHR"3)(NHR'4) o -P(0)(NHR'3)(OR'4), más preferentemente -P(0)(OR'3)(OR'4), en donde R'3 y R'4 independientemente uno del otro son hidrógeno o (Ci- )alquilo, en donde el alquilo es sustituido por (d. 6)alquilcarboniloxi, tal como ter-butilcarboniloxi, y en donde al menos uno de R'3 y R' es diferente a hidrógeno; o R'2 es -P(0-)(0)(0-CH2-CH2-N + (C(CH3)3); En otra modalidad preferida, un profármaco de un compuesto de la fórmula I es preferentemente un compuesto de la fórmula I, en donde A es además de (Ci.4)alquilo, por ejemplo, el nitrógeno del grupo amida es sustituido por un grupo el cual es hidrolizable por ejemplo, hidrolizable in vivo, tal como un compuesto de la fórmula en donde X-i es un grupo de la fórmula en donde el anillo A y el anillo B son tal como se definió anteriormente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un profármaco de un compuesto de la fórmula I el cual es un compuesto de la fórmula en donde Ri es un grupo Y-R2 o -Y-R2', Y no está presente o es -CH2-, -CF2- o CF2-CF2-, R2 es -P(0)(OH)(OH); o R2 es un grupo de la fórmula R'2 es -P(0)(OR3)(OR4) en donde R3 y R4 independientemente uno del otro son hidrógeno o (Ci- )alquilo y en donde al menos uno de R3 y R4 es o R'2 es -P(0)(OR'3)(OR'4) en donde R'3 y R'4 independientemente uno del otro son hidrógeno o (C1- )alquilo, en donde alquilo es sustituido por (Ci.e)alquilcarboniloxi y en donde al menos uno de R'3 y R'4 es diferente a hidrógeno; o R'2 es -P(0-)(0)(0-CH2-CH2-N + (C(CH3)3). X es un grupo de la fórmula el anillo A es fenileno o adamantileno no sustituido, y el anillo B es fenilo, en donde fenilo es no sustituido o sustituido por hexilo, decilo, hidroxi, metoxi, butoxi, por ejemplo, n-butoxi, heptiloxi, octiloxi, deciloxi o benciloxi, y Xi es hidrógeno o un grupo de la fórmula en donde el anillo A y el anillo B son tal como se definió anteriormente, siempre y cuando ya sea X sea diferente a hidrógeno, o Ri es -Y-R2\ o X sea diferente a hidrógeno y R^ es -Y-R2', y siempre y cuando, si R2 es un grupo de la fórmula entonces Ri es -Y-R2'. En un compuesto de la fórmula I, cada grupo simple de sustituyentes definidos o cada sustituyente siempre definido, respectivamente, puede ser un grupo preferido de sustituyentes, o un sustituyente, respectivamente, por ejemplo, independientemente de cada otro grupo de sustituyente o sustituyente definido. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuesto de la fórmula I, seleccionado del grupo que consiste en 1. amida [3-{1 , 1 ,4-trioxo-1 lambda*6*-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil] de ácido 4'-octiloxi-bifenil-4-carboxílico, 2. Ácido {2-[(4'-Octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 3. Ácido {2-[(4'-hexil-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 4. Ácido {2-[(3-fenil-adamantano-1 -carbonil)-amino]-bencilj-fosfónico, 5. Ácido {2-[(4'-metoxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 6. Ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 7. Ácido (difluoro-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 8. Ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 9. Éster dietílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 10. Éster dietílico de ácido (difluoro-{3-[(41-octiloxi-bifenil- 4-carbon¡l)-amino]-fen¡l}-metil)-fosfónico, 11. Éster dietílico de ácido (difluoro-{4-[(4-octiloxi-bifenil-carbonil)-amino]-fenil}-metil)fosfónico, 12. Éster monoetílico de ácido (difluoro-{2-{(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 13. Éster monoetílico de ácido (difluoro-{3-[(4'-octilox¡-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 14. Éster monoetílico de ácido (difluoro-{4-[{4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 15. Éster dietílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)- fosfónico, 16. Éster monoetílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 17. Ácido (1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 18. Ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 19. Éster monoetílico de ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 20. Éster dietílico de ácido {2-[(4'-octiloxi-bifen¡l-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 21. Ácido {3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 22. Éster monoetílico de ácido {3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 23. Éster dietílico de ácido {3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 24. Ácido [3-(4-Heptiloxi-benzoilamino)-fenil]-fosfónico, 25. Éster monoetílico de ácido {4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 26. Éster dietílico de ácido {4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 27. Ácido 3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 28. Éster monoetílico de ácido {3-[(4'-octiloxi-bifenil-carbonilJ-aminoJ-bencilJ-fosfónico, 29. Éster dietílico de ácido {2-[(4'-deciloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 30. Ácido {2-[(4'-deciloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencilj-fosfónico, 31. Ácido {2-[(4'-benciloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencilj-fosfónico, 32. Ácido {2-[(4'-hidroxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 33. Ácido {4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 34. Ácido {2-[(bifenil-4-carbonil )-amino]-bencil}-fosfónico, . Ácido {2-[(4'-butoxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 36. [2-({2-[(4'-Hexil-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}- hid roxi-fosf i noiloxi )-et¡l]- trimeti l-amonio, 37. Éster metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 38. Éster dietílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-(4'-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 39. Éster hidroxi-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfinoiloximetilo de ácido 2,2-dimetil-propiónico, 40. Éster (2,2-dimetil-propioniloximetoxi)-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonilo)-amino]-bencil}-fosfinoiloximetilo de ácido 2,2-dimetil-propiónico, 41. Éster dietílico de ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbon¡loxi)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 42. Éster dietílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 43. Éster dietílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 44. Ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-(4'-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 45. Ácido (1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbon¡l)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 46. Ácido (1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-2-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico 47. Éster dietílico de ácido (2-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4- carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 48. Éster dietílico de ácido (2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 48a. Éster dietílico de ácido (2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfoico, 49. Ácido (2-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 50. Ácido (2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 51. Ácido (2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 52. Ácido {4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 53. Éster dietílico de ácido {3-[(4-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico. 54. Éster dietílico de ácido ({2-[etil-(4'-octiloxí-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-difluoro-metil)-fosfónico, 55. Éster dietílico de ácido (difluoro-{2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-phenil}-metil)-fosfónico, 56. Éster metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{2- [metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 57. Éster dietílico de ácido (difluoro-{4-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 58. Éster metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{4- [metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 59. Éster metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{3-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 60. Éster metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{3-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 61. Éster monoetílico de ácido (difluoro-{3-[metil-(4'octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 62. Ácido (difluoro-{4-[metil-(4'-octiloxi-bifen¡l-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 63. Ácido difluoro-{2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, y 64. Ácido (difluoro-{3-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico; por ejemplo, compuestos tales como los compuestos de la fórmula G o fórmula I tal como se indica en los Ejemplos 1 a 62 en la tabla 1 y tabla 2 que se encuentran más adelante en la sección de ejemplos. Los compuestos proporcionados en la presente invención son designados en lo sucesivo "compuesto(s) de (acuerdo con) la presente invención". Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato y en la forma de una sal y un solvato. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una sal. Las sales incluyen preferentemente sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo, con propósitos de preparación/aislamiento/purificación. Un compuesto de la presente invención en forma libre puede convertirse en un compuesto correspondiente en la forma de una sal, y viceversa. Un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato pueden convertirse en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en una forma no solvatada; y viceversa. Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclad de los mismos; por ejemplo, isómeros ópticos, diastereoisómeros, conformadores cis/trans. Un compuesto de la presente invención puede, por ejemplo, contener átomos de carbono asimétricos y átomos de fósforo y por lo tanto pueden existir en la forma de enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos. Un compuesto de la presente invención puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- ó (R.S)-, preferentemente en la configuración (R)- ó (S)- con respecto a posiciones especificadas en el compuesto de la presente invención.
Las mezclas isoméricas pueden separarse según sea lo adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga, un método como los convencionales, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La presente invención también incluye tautómeros de un compuesto de la presente invención, en donde los tautómeros pueden existir. En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, o un profármaco del mismo tal como se definió anteriormente, en donde el proceso comprende los pasos de i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III tal como un compuesto de la fórmula en donde X y R1( por ejemplo, el anillo A y el anillo B, son tal como se definió anteriormente, y en donde se protegen opcionalmente grupos funcionales, en solventes orgánicos, por ejemplo, un solvente orgánico polar tal como DMF, por ejemplo, en la presencia de un agente de acoplamiento tal como N-etilo, N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida, 1-hidroxi-7-aza-1,2,3-benzotriazole) y una base, por ejemplo, una amina, tal como amina terciaria por ejemplo di-isopropiletilamina, ii) eliminando opcionalmente grupos de protección, iii) aislando un compuesto de la fórmula I o un profármaco del mismo, en donde X y Ri son tal como se definió anteriormente a partir de la mezcla de reacción, y iv) haciendo reaccionar en forma adicional opcionalmente para obtener otro compuesto de la fórmula I o un profármaco del mismo, por ejemplo, alquilando el grupo amina con (d. 4)alquilohalogenuro, tal como a (Ci-4)alquilyoduro en la presencia de hexametildisilazida de litio (LiHMDS), para obtener un compuesto de la fórmula I, o un profármaco del mismo en donde A es (Ci.4)alquilo, por ejemplo, antes o después del paso ii). En un intermediario de la fórmula II o de la fórmula III (materiales de partida), los grupos funcionales, si están presentes, también pueden estar en forma protegida o en la forma de una sal, si está presente un grupo que forma sales. Los grupos de protección, opcionalmente presentes, pueden eliminarse en cualquier etapa adecuada, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga a un método convencional. Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula II comprende un grupo de ácido fosfónico, el grupo de ácido fosfónico en un compuesto de la fórmula II puede estar en la forma de un grupo de alquiléster de ácido fosfónico. Los grupos alcoxi pueden ser eliminados, por ejemplo, en el paso ¡i), por ejemplo, mediante tratamiento con un yoduro de trialquilsililo, tal como yoduro de t ri metí Is i I i I o en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente orgánico polar, por ejemplo un carbohidrato halogenado, tal como CH2CI2. Un compuesto de la presente invención obtenido de esta manera puede ser convertido en otro compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la presente invención obtenido en forma libre y puede ser convertido en un compuesto de sal de la presente invención y vice versa. La reacción anterior es una reacción de acilación de amina y puede llevarse a cabo según sea adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, en forma análoga a reacciones de acilación de amina tal como se lleva a cabo en la química orgánica. Los intermediarios (materiales de partida) de la fórmula II o de la fórmula III (??G) son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con, por ejemplo, en forma análoga, a un método convencional o tal como aquí se especifica. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula II, en donde R, es -Y-P(0)(OH)(OH) por ejemplo, en forma esterificada, por ejemplo en la forma de -PO3H2 dietiléster, es decir -CH2-P(0)(OC2H5)2, puede ser obtenido, por ejemplo, mediante reducción del grupo nitro en un compuesto de la fórmula por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de Pd-C como un catalizador, en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente orgánico polar, tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, y aislando un compuesto de la fórmula II, en donde el grupo de ácido fosfónico está en una forma protegida de la mezcla de reacción. Un compuesto de la fórmula IV puede ser obtenida, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula en donde Hal es halógeno, por ejemplo, Br ó I, con trietilfosfito en un solvente orgánico, tal como un solvente orgánico apolar, por ejemplo .tolueno, y aislando un compuesto de la fórmula IV obtenido de la mezcla de reacción. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula II, en donde R es -CF2-P(0)(OC2H5)2 o -CF2-CF2-P(0)(OC2H5)2 puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula con zinc en la presencia de cantidades catalíticas de trimetilclorosilano en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente orgánico polar, tal como ?,?-dimetilformamida, para obtener un compuesto de la fórmula en donde el compuesto se hace reaccionar en forma adicional en la presencia de Cu(l)Br con un compuesto de la fórmula para obtener una mezcla de compuestos de la fórmula separando dicha mezcla, por ejemplo, mediante cromatografía e hidrogenando el compuesto separado obtenido en la presencia de Pd-C como un catalizador en un solvente orgánico, por ejemplo un solvente orgánico polar, tal como alcohol, por ejemplo, etanol, y aislando un compuesto de la fórmula II, en donde Ri es -CF2-P(0)(OC2H5)2, ó -CF2-CF2-P(0)(OC2H5)2, respectivamente.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula II, en donde grupo de la fórmula como un grupo de la fórmula puede obtenerse mediante reducción del grupo nitro puesto de la fórmula por ejemplo por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de Pd-C como un catalizador, en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente orgánico polar, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, y aislando un compuesto de la fórmula II de la mezcla de reacción. Un compuesto de formula VI puede ser obtenido, ejemplo, mediante un cierre de anillo del residuo adherido nitrobenzeno de la fórmula por ejemplo, en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente orgánico polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de NaN[Si(CH3)3]2. Un compuesto de formula VII puede ser obtenido, por ejemplo eliminando el grupo ter-butoxicarbonilo (BOC) en un compuesto de la fórmula por ejemplo, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético diluido en un solvente orgánico, tal como H20. Un compuesto de formula VIII puede ser obtenido, por ejemplo haciendo reaccionar el grupo de amina en un compuesto de la fórmula con el producto de reacción de CIS02NCO y ter-butanol, en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente orgánico polar, tal como carbohidrato halogenado, por ejemplo, CH2CI2, en la presencia de una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina y aislando un compuesto de la fórmula VIII obtenido de la mezcla de reacción. Cualesquiera de los compuestos aquí descritos, por ejemplo, un compuesto de la presente invención e intermediarios de la fórmula II, III, III', ?? V, VI, VII, VIII y IX, se pueden preparar según sea lo adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo en forma análoga, un método convencional, por ejemplo o especificado en la presente invención. Los intermediarios en la producción de un compuesto de la presente invención, son designados como un intermediario de (de acuerdo con) la presente invención. Los intermediarios de la presente invención son parcialmente y dichos intermediarios novedosos también forman parte de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, tal como un intermediarios de la presente invención, el cual es seleccionado del grupo que consiste en éster dietílico de ácido [1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{2-nitro-fenil)-etil]-fosfónico, tal como de la fórmula éster dietílico de ácido [difluoro-(3-nitro-fenil)-met¡IJ-fosfónico, tal como de la fórmula éster dietílico de ácido [1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-(3-nitro-fenil)-etil]-fosfónico, tal como de la fórmula éster dietílico de ácido [1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-(4-nitro-fenil)-etil]-fosfónico, tal como de la fórmula C2H5OJ|^C2H5 éster dietílico de ácido [(2-etilamino-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico, éster dietílico de ácido [difluoro-(2-hidroxiamino-fenil)-metil]-fosfónico, éster dietílico de ácido [(3-etilamino-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico, y éster dietílico de ácido (3-nitro-feniletinil)-fosfónico; por ejemplo, en donde el intermediario es útil para preparar un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención por ejemplo, que incluyen un compuesto de la fórmula I, exhiben la actividad farmacológica y por consiguiente son útiles como farmacéuticos. Por ejemplo, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de esf ingomielinasa (aSMasa). La actividad de esfingomielinasa (aSMasa) por ejemplo, puede ser determinada de acuerdo con el siguiente ENSAYO DE PRUEBA DE Esfingomielinasa (aSMasa). ENSAYO DE PRUEBA DE Esfingomielinasa (aSMasa) La actividad de los compuestos como inhibidores de la esfingomielinasa de ácido (aSMasa) se determina de acuerdo con el siguiente protocolo: - aSMasa humana recombinante (EC 3.1.4.12) se purifica a través de los sobrenadantes de células 293 de estilo libre HEK transfectadas. - Se disuelve la esfingomielina Bodipy-C12 se substrato de enzimas (comprada en MolecularProbes) en DMSO en una concentración de 1 mM. Se mezcla un volumen de esta solución de reserva con 9 volúmenes de 0.5% Tritón X-100 en agua. La mezcla se somete a sonicación durante 10 minutos para producir una preparación micelar del substrato. - El inhibidor se disuelve en DIVISO en concentraciones graduadas. - La mezcla de reacción se ajusta mezclando 27.5 µ? del amortiguador (250 mM acetato de sodio, pH 5, que contiene 1 mM EDTA) con 10 µ? de una solución de substrato (para producir 20 µ? de concentración final del substrato) y 2.5 µ? de diluciones de inhibidor o DMSO como un control no inhibidor. - La reacción comienza mediante la adición de 10 µ? de solución de enzimas (para elaborar una concentración final de 25 nM). - La reacción se deja proceder durante 1 hora a una temperatura de 37°C. - La reacción se detiene mediante la adición de 125 µ? de isopropanol/heptano/ ácido sulfúrico 5 M (40:10:1). - Se agregan 75 µ? de heptano y 67 µ? de agua. Las muestras se mezclan y se centrifugan brevemente para separar las capas. - A partir de la capa superior de las muestras extractadas, se eliminan 4 µ? y se transfieren en 200 µ? de isopropanol contenido en los depósitos de placas blancas de 96 depósitos. - Se mide la fluorescencia en un lector de placa Spectramax (Molecular Devices) contra isopropanol como un blanco con excitación en 485 nm y una emisión en 538 nm. - Al comparar las unidades de fluorescencia en las muestras de control no inhibidas versus las muestras que contienen inhibidor en concentraciones graduadas, se determina la concentración que inhibe la enzima mediante 50% (IC50). En los compuestos de ENSAYO DE PRUEBA DE Esfingomielinasa (aSMasa) de la presente invención se muestran valores IC50 en el rango de nanomolecular hasta el rango micromolar bajo. Los compuestos de la presente invención muestran actividad en dicho ENSAYO DE PRUEBA DE Esfingomielinasa (aSMasa) y por consiguiente están indicados para el tratamiento de trastornos (enfermedades) transmitidas por actividades de esfingomielinasa (aSMasa). Los trastornos, por ejemplo, incluyendo enfermedades transmitidas mediante la actividad de esfingomielinasa (aSMasa) y los cuales están propensos a ser tratados/exitosa con un inhibidor de la actividad de esfingomielinasa (aSMasa), por ejemplo, con compuestos de la presente invención, incluyen trastornos en donde la actividad de la esfingomielinasa (aSMasa) desempeña un papel causal o de contribución. Dichos trastornos son preferentemente - choque séptico, - enfermedades auto-inmune, incluyendo esclerosis múltiple y artritis, - efisema pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), - fibrosis quística, - ateroesclerosis, degeneración neuronal, en particular ataque y enfermedad de Alzheimer, - depresión mental, - enfermedades infecciosas originadas por patógenos, tales como virus, bacterias y parásitos, - crecimiento de tumor, en particular crecimiento de melanomas. Los trastornos transmitidos mediante esfingomielinasa (aSMasa) se espera que incluyan, por ejemplo - trastornos asociados con condiciones del sistema inmune, trastornos inmune, tales como trastornos autoinmune, por ejemplo incluyendo enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto (tiroiditis crónica), esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis, gota, osteoartritis, escleroderma, síndromes de lupus, lupus eritomatoso sistémico, síndrome de Sjoegren, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio, incluyendo enfermedad de Crohn, colitis, por ejemplo, colitis ulcerativa; sepsis, choque séptico, anemia hemotílica autoinmune (AHA), urticaria disparada por anticuerpos, pénfigo, nefritis, glomerulonefritis, síndrome de Goodpastur, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, polimiositis, dermatomiositis, toxicidad inducida por citocina, toxicidad de interleucina-2, areata alopecia, uveitis, liquen plano, pénfigo ampolloso, miastenia grave, diabetes melitus tipo I, infertilidad transmitida por sistema inmune, tal como falla ovariana prematura, falla poliglandular, hipotiroidismo, pénfigo vulgaris, pénfigo I-oleaceo, pénfigo paraneoplástico, hepatitis autoinmune incluyendo las deseadas con el virus de hepatitis B (HBV) y virus de hepatitis C (HCV), enfermedad de Addison, enfermedades autoinmunes de la piel tal como psoriasis, dermatitis herpetiformis, epidermólisis ampollosa, dermatosis ampollosa lineal IgA, acquisita ampollosa de epidermólisis, enfermedad apollosa crónica infantil, anemia perniciosa, anemia hemolítica, vitíligo, síndrome poliglandulares autoinmune tipo I, tipo II y tipo III, Hipoparatiroidismo Autoinmine, Hipofisitis Autoimmune, Ooforitis Autoimmune, Orquitis Autoinmune, pemfigoide gestacional, pemfigoide de cicatriz, crioglobulinemia esencial mezclada, púrpura trombocitopénica inmune, y síndrome de Goodpasture, neutropenia autoinmune, síndrome miasténico de Eaton-Lambert, síndrome de hombre rígido, encefalomieiitis, encefalomielitis diseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, degeneración cerebelar, retinopatía, esclerosis biliar primaria, hepatitis autoinmune de colangitis esclerosante, enteropatía sensible al gluten, artritidos reactivos, polimiositis/dermatomiositis, enfermedad de tejido conectivo mezclada, síndrome de Bechet, poliarteritis de anguitis alérgica nodosa y granulomatosis (enfermedad de Churg-Strauss), vasculitis por síndrome de traslape de poliangiitis (hipersensibilidad), granulomatosis de Wegenor, enfermedad de Kawasaki de arteritis temporal, sarcoidosis, criopatías, enfermedad Ciliaca, - trastornos asociados con inflamación Incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios (crónicos), trastornos relacionados con inflamación y los bronquios, por ejemplo, incluyendo bronquitis cérvix, por ejemplo, incluyendo cervicitis, conjuntiva, por ejemplo, conjuntivitis, esófago, por ejemplo esofagitis, músculo cardíaco, por ejemplo, miocarditis, recto, por ejemplo, proctitis, esclera, por ejemplo, escleritis, gomas, que implican huesos, inflamación pulmonar (alveolitis), vías respiratorias, por ejemplo, asma, tal como asma bronquial, síndrome de distensión respiratoria agudo (ARDS), trastornos inflamatorios de la piel tales como hipersensibilidad al contacto, dermatitis actópica; enfermedad fibrótica (por ejemplo, fibrosis pulmonar), encefaitis, oesteolisis inflamatoria, - trastornos asociados con el cerebro y los nervios enfermedades neurodegenerativas por ejemplo incluyendo trastornos del sistema nervioso central, así como trastornos del sistema nervioso periférico, por ejemplo, trastornos CNS incluyendo infecciones nerviosas centrales, lesiones cerebrales, trastornos cerebrovasculares y sus consecuencias, enfermedad de Parkinson, degeneración corticobasal, enfermedad de neurona motora, demencia incluyendo ALS, esclerosis múltiple, trastornos traumáticos, incluyendo trauma y consecuencias inflamatorias de trauma, lesión traumática al cerebro, ataque, lesión al cerebro post-ataque, post-traumática, enfermedad de cerebrovascular de vaso pequeño, trastornos de alimentación; demencias adicionales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, y Parkinsonismo ligado a cromosoma 17, demencia frontotemporales, incluyendo enfermedad de Pick, parálisis nuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad de Huntington, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia, psicosis de Korsakoff, trastornos relacionados con cognitivo, tal como daño cognitivo leve, daño a la memoria asociado con la edad, disminución cognitiva relacionada con la edad, daño cognitivo vascular, trastornos de déficit de atención, trastornos de hiperactividad por déficit de atención y perturbaciones en la memoria en niños con discapacidades de aprendizaje; condiciones asociadas con el eje hipotalámico-pituitaria-suprarenal, - trastornos neuronales, por ejemplo, incluyendo trastornos de migración neuronal, hipotonía (tono muscular reducido), debilidad muscular, convulsiones retraso de desarrollo (dificultad en el desarrollo físico o mental retardo mental, falla de crecimiento, dificultades de alimentación, linfodema, microcefalia, síntomas que afectan la cabeza y el cerebro, disfunción motora; - trastornos asociados con el tracto respiratorio y los pulmones Por ejemplo, incluyendo trastornos pulmonares, enfermedad pulmonar crónica, alveolitis fibrosante, fibrosis de pulmón - trastornos asociados con cáncer y sobre proliferación celular - por ejemplo, incluyendo condiciones premalignas, trastornso hiperproliferativos, cánceres ya sea primarios o metastáticos, cáncer cervical y metastático, cáncer que se origina de la proliferación celular no controlada, tumores sólidos tales como los descritos en la Publicación de Patente WO02066019, incluyendo cáncer de pulmón de célula ni pequeña, cáncer cervical, crecimiento de tumor, linfoma, linfoma de célula-B o célula-T, tumores benignos, trastornos disproliferativos benignos, carcinoma renal, cáncer esofageal, cáncer de estómago, carcinoma renal, cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer de colon, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer nasofaríngeo, osteocarcinoma, cáncer ovariano, cáncer uterino, cáncer de próstata, cáncer de piel, leucemia, neovascularización de tumor, angioma, trastornos mielodisplásticos, falta de respuesta a señales que inducen a la muerte normal (inmortalización), motilidad e invasividad celular incrementada, inestabilidad genética, expresión de gen desactivada, cáncer (neuro)endocrino (carcinoides), cáncer en la sangre, leucemias linfocíticas, neuroblastoma; cáncer de tejido blando, prevención y metástasis, - trastornos asociados con angiogénesis Por ejemplo incluyendo capacidad insuficiente para reclutar suministro sanguíneo, trastornos caracterizados pro angiogénesis odificada, angiogénesis asociada con tumor, - trastornos asociados con trastornos infecciosos, Por ejemplo, incluyendo trastornos bacterianos, otitis media, enfermedad de Lyme, tiroiditis, trastornos virales, trastornos de parásitos, trastornos fúngicos, malaria, por ejemplo, anemia por malaria, sepsis, sepsis severa, choque séptico, por ejemplo choque séptico inducido por endotoxina, choque tóxico inducido por exotocina, choque infeccioso (séptico real), choque séptico originado por bacteria Gram negativa, enfermedad inflamatoria pélvica, SIDA, enteritis, neumonía, meningitis, encefalitis, - trastornos asociados con trastornos reumáticos Por ejemplo incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, artropatías cristal, gotas, pseudogota, enfermedad de depósito de fosfato de calcio, síndromes de lupus, lupus eritematoso sistémico, esclerosis, escleroderma , esclerosis múltiple, arteroesclerosis, arteriosclerosis, espondiloartropatías, esclerosis sistémica, artritis reactivas, síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, polimiositis, - trastornos asociados con trasplantes por ejemplo incluyendo crisis de rechazo al trasplante y otros trastornos después de trasplante, tal como rechazo a (xeno), trasplante de órganos o tejido, por ejemplo para el tratamiento de receptores por ejemplo de trasplantes de corazón, pulmón corazón-pulmón combinado, hígado, riñon, páncreas, piel, córnea, enfermedad de injerto versus receptor, tal como la que sigue después de trasplante de médula ósea, lesión por reperfusión isquémica, En otro aspecto la presente invención proporciona - un compuesto de la presente invención para utilizarse como un farmacéutico, - el uso de un compuesto de la presente invención como un farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de trastornos transmitidos por actividades esfingomielinasa (aSMasa). Se puede utilizar para uso farmacéutico, uno o más compuestos de la presente invención, por ejemplo, se utiliza uno, o una combinación de dos o más compuestos de la presente invención, preferentemente un compuesto de la presente invención. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar como un farmacéutico en la forma de una composición farmacéutica. En otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, transportador y/o diluyente adecuado, por ejemplo incluyendo rellenadores, enlazadores, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares o edulcorantes, fragancias, conservadores y estabilizadores, agentes de humectación y/o emulsificantes, solubilizadores, sales para regular presión osmótica y/o amortiguadores. En otro aspecto la presente invención proporciona - una composición farmacéutica of la presente invención para utilizarse para el tratamiento de trastornos que son transmitidos por la actividad de esfingomielinasa (aSMasa). - el uso de una composición farmacéutica of la presente invención para tratar trastornos que son transmitidos por actividad de esfingomielinasa (aSMasa). En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos los cuales son transmitidos por actividad de esfingomielinasa (aSMasa), por ejemplo incluyendo trastornos tal como se especificó anteriormente, en donde el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención; por ejemplo, en la forma de una composición farmacéutica. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, - el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento de trastornos, los cuales son transmitidos por actividad de esfingomielinasa (aSMasa). El tratamiento incluye tratamiento y profilaxis (prevención). Para dicho tratamiento, la dosis adecuada, por supuesto variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto utilizado de la presente invención, el receptor individual, el modo de administración y la naturaleza y severidad de las condiciones que están siendo tratadas. Sin embargo, en general para resultados satisfactorios en mamíferos mayores, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada incluye un rango - de aproximadamente 0.0001 g hasta aproximadamente 1.5 g, tal como 0.001 g a 1.5 g; - de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, tal como 0.01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal, administrado por ejemplo en dosis divididas hasta cuatro veces al día. Un compuesto de la presente invención puede administrarse a mamíferos mayores, por ejemplo humanos, a través de modos de administración similares a los convencionalmente utilizados con otros transmisores, por ejemplo, inhibidores de bajo peso molecular, de actividad de esfingomielinasa (aSMasa). Un compuesto de la presente invención puede ser administrado a través de cualquier ruta convencional, por ejemplo, en forma enteral, incluyendo administración nasal, bucal, rectal, oral; parenteral, por ejemplo incluyendo administración intravenosa, intra-arterial, intramuscular, ¡ntracardiaca, subcutánea, infusión intraósea, transdérmica (difusión a través de la piel intacta), transmucosa (difusión a través de una membrana mucosa), administración por inhalación; tópica; por ejemplo incluyendo administración epicutánea, intranasal, intratraqueal; intraperitoneal (infusión o inyección en la cavidad peritoneal); epidural (peridural) (inyección o infusión en el espacio epidural); intratecal (inyección o infusión en el fluido cerebroespinal), ¡ntravitreal (administración mediante los ojos) o mediante aparatos médicos, por ejemplo, para administración local, por ejemplo, stents, por ejemplo en la forma de tabletas cubiertas o no cubiertas, cápsulas, (inyectables) soluciones, soluciones de infusión, soluciones sólidas, suspensiones, dispersiones, dispersiones sólidas; por ejemplo en la forma de ampolletas, frascos, en la forma de cremas, geles, pastas, polvos inhaladores, espumas, tinciones, barras labiales, gotas rocíos, o en la forma de supositorios. Para uso tópico, por ejemplo incluyendo administración a los ojos, se pueden obtener resultados satisfactorios con la administración local de una concentración de 0.5-10 %, tal como 1-3% de una sustancia activa varias veces al día, por ejemplo 2 a 5 veces al día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Un compuesto de la presente invención en la forma de una sal y/o en la forma de un solvato exhibe el mismo orden de actividad que un compuesto de la presente invención en forma libre. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar para cualquier método o uso tal como se describe en la presente invención, sólo o en combinación con una o más, al menos una, otra segunda sustancia de fármacos. En otro aspecto la presente invención proporciona - Una combinación de un compuesto de la presente invención con al menos una segunda sustancia de fármaco; Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco; Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; - Un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica para utilizarse en cualquier método tal como aquí se define, por ejemplo, - Una combinación, o una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármacos para utilizarse en la forma de un farmacéutico; - El uso como un farmacéutico de un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica; - Un método para tratar trastornos transmitidos por actividad de esfingomielinasa (aSMasa), en un sujeto que necesita del mismo, caracterizado porque comprende administrar en conjunto, en forma concomitante o en secuencias, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármacos, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica; - Un compuesto de la presente invención en combinación con al menos una segunda sustancia de fármacos, por ejemplo, en la forma de una combinación o composición farmacéutica, para utilizarse en la preparación de un medicamento para utilizarse en trastornos transmitidos por actividad de esfingomielinasa (aSMasa). Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las cuales un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármacos están en la misma formulación; equipos, en los cuales un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármaco están en formulaciones separadas que se proporcionan en el mismo paquete; por ejemplo, con instrucción para la administración conjunta; y combinaciones libres en los cuales un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármacos se empacan por separado, pero se proporcionan instrucciones para la administración concomitante o en secuencias. En otro aspecto la presente invención proporciona - Un paquete farmacéutico que comprende una primera sustancia de fármaco que es un compuesto de la presente invención y al menos una segunda sustancia de fármacos, además instrucciones para la administración combinada; - Un paquete farmacéutico que comprende un compuesto de la presente invención además de instrucciones para administración combinada con al menos una segunda sustancia de fármacos; - Un paquete farmacéutico que comprende al menos una segunda sustancia de fármacos además de instrucciones para administración combinada con un compuesto de la presente invención. El tratamiento con combinaciones de acuerdo con la presente invención puede proporcionar mejorías en comparación con el tratamiento simple. En otro aspecto la presente invención proporciona - Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de una segunda sustancia de fármacos, en donde las cantidades son adecuadas para producir un efecto terapéutico sinérgico; - Un método para mejorar la utilidad terapéutica de un compuesto de la presente invención, caracterizado porque comprende administrar en conjunto, por ejemplo, concomitante o en secuencias, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una segunda sustancia de fármacos; - Un método para mejorar la utilidad terapéutica de una segunda sustancia de fármacos que comprende administrar en conjunto, por ejemplo, en forma concomitante o en secuencias, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una segunda sustancia de fármacos. Una combinación de la presente invención y una segunda sustancia de fármacos como una parte de combinación puede administrarse a través de cualquier ruta convencional, por ejemplo, tal como se establece anteriormente para un compuesto de la presente invención. Se puede administrar un segundo fármaco en dosis según sea adecuado, por ejemplo, en rangos de dosificación que sean similares a los utilizados para el tratamiento simple, o, por ejemplo, en el caso de sinergia, incluso debajo de rangos de dosificación convencionales. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden fabricar de acuerdo, por ejemplo, en forma análoga, a un método convencional, por ejemplo mediante procesos de mezclado, granulación, recubrimiento de solución o liofilización. Las formas de dosificación de unidad pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamentel 500 mg, tal como de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamentel 000 mg. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden un segunda fármaco tal como aquí se describe, se pueden proporcionar, según sea adecuado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, en forma análoga a un método convencional, o tal como se describe en la presente invención, para una composición farmacéutica de la presente invención. Por el término "segunda sustancia de fármacos" se entiende un fármaco quimioterapéutico, especialmente cualquier agente quimioterapéutico además de un compuesto de la presente invención, tal como un compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, una segunda sustancia de fármaco tal como aquí se utiliza incluye - fármacos inmunomoduladores - fármacos anti-cáncer otros inhibidores de actividad de esfingomielinasa (aSMasa), además de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, incluyendo anticuerpos y compuestos de bajo peso molecular. Fármacos anti-inflamatorios y/o inmunomoduladores que son propensos a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo, - transmisores por ejemplo inhibidores de actividad mTOR incluyendo rapamicina de la fórmula y derivados de rapamicina, por ejemplo, incluyendo derivados de 40-O-alquil-rapamicina, tal como derivados de 40-O-hidroxialquil-rapamicina, por ejemplo. Derivados de 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus), 40-O-alcoxialquil-rapamicina, por ejemplo, 40-O-etoxietil-rapamicina (Biolomus A9) derivados de 32-deoxo-rapamicina y derivados de 32-hidroxi-rapamicina, tal como 32-deoxorapamicina, derivados de rapamicina sustituida-16-0 tal como 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-inilox¡-32 (S o R)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, derivados de rapamicina que son acilados en el grupo de oxígeno en la posición 40, por ejemplo, 40-[3- hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también conocido como CCI779), derivados de rapamicina los cuales son sustituidos en la posición 40 por heterociclilo, por ejemplo, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también conocido como ABT578), los llamados rapálogos, por ejemplo, como se describe en las Publicaciones de Patente WO9802441, WO0114387 y WO0364383, tal como AP23573, y compuestos descritos bajo el nombre de TAFA-93, AP23464, AP23675 y AP23841; - transmisores, por ejemplo inhibidores de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A, FK506 (tacrolimus, Prograf®, Advagraf®), ISA-247 (voclosporin); - ascomicinas que tienen propiedades inmuno-supresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981; - corticosteroides; por ejemplo, incluyendo prasterona (deshidroepiandrosterona), ciclofosfamida; ciclofosfamid IV (Revimmune®), azatiopreno; leflunomida; FK778, mizoribina; - ácido micofenólico o sal; por ejemplo, sodio, mofetil de micofenolato (CelICept®); - 15-deoxispergualina o un homólogo inmunosupresor, un análogo o derivado del mismo; - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina bcr-abl; - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de receptor c-kit; - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de receptor PDGF, por ejemplo, Gleevec (imatinib); - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa p38 MAP, - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de receptor VEGF, - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad PKC, por ejemplo, tal como se describe en las Publicaciones de Patente WO0238561 o WO0382859, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 ó 70; - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa JAK3, por ejemplo, a-ciano-(3,4-dihidroxi)-]N-bencilcinamamida de N-bencil-3,4-dihidroxi-bencilideno-cianoacetamida (Tirfostin AG 490), prodigiosina 25-C (PNU 156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131 ), [4-(3'-bromo-4'-hidroxi!fenil)-amino-6,7-dirnetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propionitrilo, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo mono-citrato (también llamado CP-690,550), o un compuesto tal como se describe en las Publicaciones de Patente WO2004052359 o WO2005066156; - transmisores, por ejemplo, agonistas o moduladores de la actividad de receptor S1P, por ejemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado o un análogo del mismo, por ejemplo, 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1 ,3-propanediol opcionalmente fosforilado o ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidina-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpo monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo receptor Blys tal como belimumab, limfostat B, receptor BAFF, MHC, CD2, CD3, por ejemplo, visilizumab, CD4, por ejemplo, zanolimumab, CD7, CD8, CD11a, por ejemplo, efalizumab (Raptiva®), CD20, por ejemplo, rituximab (Rituxan®, Mabthera), tiuxetan de ibritumomab conjugado para 11 ln o 90Y (Zevalin®), 131l tositumumab (Bexxar®), CD25, CD28, CD33, por ejemplo, gemtuzumab (Milotarg®, CD40, por ejemplo, ant-CD40L o anti CD154, tal como IDEC-131, CD45, CD52, CD54, por ejemplo, Alemtuzumab (Campath-I®), CD58, CD80, CD86, receptor IL-2, por ejemplo, daclizumab (Zenapax®), receptor IL6 (por ejemplo, tocilizumab, Actemra®), receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL-23 o sus ligandos; por ejemplo, anticuerpos para IL-12, IL-23, tal como ABT-874, CNTO 1275 (IL-12/IL23 mAb), IL-10, tal como B-N10, por ejemplo, anticuerpos para ADN de hebra doble (dsDNA), tal como sodio de abetimus (Riquent®)). - otros compuestos que afectan el sistema inmune, tal como - una molécula de enlace recombinante que tiene al menos una parte del dominio extracelular de CTLA4 o mutante del mismo, por ejemplo, al menos una parte extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína sin CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designado ATCC 68629) o mutantes del mismo, por ejemplo, LEA29Y; o un agente anti-CTLA4, tal como ipilimumab, ticilimumab, - glatirameracetat (copolímero-1 , Copaxone®), - MBP8298 (un péptido sintético), - laquinimod (ABR-215062), - vacunas que tienen actividad inmuno-moduladora por ejemplo, Tovaxin®, NeuroVax®, - pirfenidona, - BG-12 (un fumarato oral), - transmisores, por ejemplo, inhibidores de actividades de molécula de adhesión, por ejemplo, antagonistas LFA-1, antagonistas ICAM-1 o -3, antagonistas VCAM-4 o antagonistas o VLA-4, - transmisores, por ejemplo, antagonistas de la actividad CCR9, - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad MIF, agentes 5-aminosalicilato (5-ASA), tales como sulfasalazina, Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por ejemplo, fármacos que contienen mesalamina; por ejemplo mesalazina en combinación con heparina; - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad TNF-alfa, tal como RPL228 (Rosanto, York Pharma), por ejemplo, incluyendo anticuerpos que enlazan a TNF-alfa, por ejemplo, los que enlazan a infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida, golimumab, adalimumab (Humira®), anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G totalmente humano (IgGI) que es específico para TNF alfa humano, etanercept (Enbrel®), alefacept (Amevive®), certolizumab pegol (Clmzia®, CDP 870), afelimomab, AME527 (Lilly), anticuerpo de dominio anti-TNF PN0621 , - óxido nítrico que libera fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), por ejemplo, incluyendo fármacos no donantes que inhiben COX- NO- (CINOD); - fosfordiesterasa, por ejemplo, transmisores, tales como inhibidores de la actividad PDE4B, - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de caspasa, transmisores, por ejemplo, agonistas del receptor acoplado por proteína G GPBAR1, - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa de ceramida, - fármacos anti-inflamatorios multi-funcionales (MFAIDs), por ejemplo, inhibidores de fosfolipasa citosólica A2 (cPLA2), tales como inhibidores de fosfolipasa A2 anclada por membrana enlazados a glucosaminoglucanos; - antibióticos y anti-fúngicos tales como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, tal como sulfadiazina, sulfisoxazole; sulfonas, tal como dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por ejemplo, metronidazole, quinolonas tal como ciprofloxacin; levofloxacin; prebióticos, bacterias comensales por ejemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri; micafungin, Fármacos antivirales, tales como ribivirin, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, civacir, zidovudina, anticuerpos contra proteína RSV, por ejemplo proteína RSV F, tal como palivizumab (Synagis®), motavizumab, - transmisores, por ejemplo, inhibidores del "complemento 5(a)" de proteína de sangre, tal como eculizumab, pexelizumab, - agentes de control de fósforo en suero, por ejemplo, carbonato de sevelamer (Renagel®); enlazadores de fosfato que reducen altos niveles de fosfato en suero en pacientes con enfermedad renal tal como carbonato de lantano (Fosrenol®). - transmisores, por ejemplo, agonista de la actividad del transmisor GPBAR1, por ejemplo, incluyendo anticuerpos y compuestos de bajo peso molecular; - transmisores, por ejemplo, inhibidores de la actividad de cinasa de ceramida, por ejemplo, incluyendo anticuerpos y compuestos de bajo peso molecular, - anticuerpos alfa-4-integrina, por ejemplo, natalizumab (Tysabri® . - una proteína de estimulación de eritropoyesis, tal como epoyetina (Procrit®), EPOYETI N A ALFA, (Epogen®), darbepoyetina alfa (Aranesp®), -moduladores de co-estimulación de célula T tal como abatacept (Orencia®), moduladores, por ejemplo, inhibidores de esfingomielinasa de ácido (aSMasa), lo cuales son referentes a los compuestos de la presente invención, Los fármacos anti-inflamatorios que están propensos a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen por ejemplo agentes anti-inflamatorios no esteroidales tales como derivados de ácido propiónico (NSAIDs) (alminoprofen, benoxaprofen , ácido bucloxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofenico, y tioxaprofen), derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacin, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenaco, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin, y zomepirac), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido salicílico de acetilo, sulfasalazina) y pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inhibidores de ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib; inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); por ejemplo, MN-166, antagonistas de los receptores de quimiocina especialmente CCR1, por ejemplo, ZK811752 (BX-471), CCR2, y CCR3; agentes que disminuyen el colesterol, tal como inhibidores de reductasa HMG-CoA (lovastatin, simvastatin y pravastatin, fluvastatin, atorvastatin , y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofibrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), y probucol; agentes anti-colinérgicos tales como agonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio); otros compuestos tales como teofilina, sulfasalazina y aminosalicilatos, por ejemplo, ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo, anti-reumáticos, anticuerpos IgE, por ejemplo omalizumab (Xolair®. Fármacos anti-cáncer que están propensos a ser útiles como una parte de combinación con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, propensos a ser útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen i. un esteroide, por ejemplo, prednisona. ii. un inhibidor de cinasa de adenosina; el cual dirige, disminuye o inhibe los metabolismos de nucleobase, nucleósido, nucleótido y ácido nucleico, tal como 5-yodotubercidina, el cual también es conocido como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosil. iii. un adyuvante; el cual aumenta el enlace 5-FU-TS así como un compuesto que dirige, disminuye o inhibe, fosfatasa alcalina tal como leucovorin, levamisole; y otros adyuvantes utilizados en adyuvantes de quimioterapia de cáncer, tal como mesna (Uromitexan® , Mesnex®). iv. un antagonista de corteza suprarrenal; que dirige, disminuye o inhibe la actividad de la corteza suprarrenal y cambia el metabolismo periférico de los corticosteroides, dando como resultado una disminución en 17-hidroxicorticosteroides, tal como mitotano. v. un inhibidor de la trayectoria AKT; tal como un compuesto que dirige, disminuye o inhibe Akt, así como una cinasa de proteína B (PKB), tal como deguelina, la cual también es conocida como 3H-bis[1 ]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13, 13a-dihidro-9, 10-dimetoxi-3, 3-dimetil-, (7aS, 13aS); y triciribina, la cual también es conocida como 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-dihidro-5-metil-1- -D-ribofuranosil; KP372-1 (QLT394). vi. un agente de alquilación; el cual origina la alquilación del ADN y da como resultado rompimientos en las moléculas de ADN, así como reticulación de las hebras dobles, interfiriendo de esta manera con la replica de ADN y la transcripción de ARN, tal como clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ¡fosfamida, melfalan, estramustina; nitrosoueras, tales como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocin, STZ), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, por ejemplo, en la forma de un clorhidrato, procarbazina, por ejemplo, en la forma de clorhidrato, tiotepa, temozolomida, mostaza de nitrógeno, mitomicina, altretamina, busulfan, estramustina, uramustina. La ciclofosfamida puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial CYCLOSTIN®; la ifosfamida como HOLOXAN®, la temozolomida como TEMODAR®, la mostaza de nitrógeno como MUSTARGEN®, la estramustina como EMYCT®, la estreptozocina como ZANOSAR®. vii. un inhibidor de angiogénesis, el cual dirige, disminuye o inhibe la producción de nuevos vasos sanguíneos, por ejemplo dirige la aminopeptidasa-2 de metionina (MetAP-2), la proteína-1 inflamatoria de macrófagos (MIP-1alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenasa, ciclooxigenasa, y topoisomerasa, o que dirige de manera indirecta p21, p53, CDK2 y la síntesis de colágeno, incluyendo fumagilina, la cual es conocida como ácido 2.4,6, 8-decatetraenodioico, éster mono[(3R,4S,5S.6R)-5-metoxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-{3-metil-2-butenil)oxiranil]-1 -oxaspiro[2.5]oct-6-il], (2E,4E,6E,8E)-(9CI); shikonina, la cual también es conocida como 1 ,4-naftalenodiona, 5,8-dihidrox¡-2-[(1 R)-1 -hidroxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilast, la cual también es conocida como ácido benzoico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo-2-propenil]amino]; ácido ursólico; suramina; bengamida o un derivado del mismo, talidomida, TNP-470. viii. un anti-andrógeno; el cual bloquea la acción de los andrógenos de origen suprarrenal y testicular que estimula el crecimiento de tejido prostético normal y maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), el cual se puede formular, por ejemplo, tal como se describe en la Publicación de Patente US4636505. ix. un anti-estrógeno; el cual antagoniza el efecto de los estrógenos en el nivel de receptor de estrógenos, por ejemplo, incluyendo un inhibidor de aromatasa el cual inhibe la producción de estrógenos, por ejemplo la conversión de los substratos de androstenodiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente, por ejemplo, incluyendo atamestano, exemestano, formestano, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazole, vorozole, fadrozole, anastrozole, letrozole, toremifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxifen, citrato de tamoxifen; tamoxifen; fulvestrant; raloxifeno, clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifen se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo NOLVADEX®; y el clorhidrato de raloxifeno se comercializa como EVISTA®. El fulvestrant puede formularse tal como se describe en la Publicación de Patente US4659516 y se comercializa como FASLODEX®. x. un agente anti-hipercalcemia, el cual se utiliza para tratar hipercalcemia, tal como hidrato de nitrato de galio (III); y pamidronato disódico. xi. un antimetabolito; el cual inhibe o interrumpe la síntesis del ADN que da como resultado una muerte celular. Los ejemplos de un anti-metabolito incluyen pero no se limitan a agentes de desmetilación de ADN y antagonistas de ácido fólico, por ejemplo metotrexato, pemetrexed, (permetrexed, Alimta®), raltitrexed; purinas, por ejemplo, 6-mercaptopurina, cladribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, nelarabina (compuesto 506), tiazofurin (inhibe la deshidrogenasa de monofosfato de inosina y los conjuntos de trifosfato de guanosina), pentostatina (desoxicoformicina); citarabina; flexuridina; fluorouracilo; 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea (por ejemplo, Hydrea®); ADN de agentes de desmetilación, tal como 5-azacitidina (Vidaza®) y decitabina; desoxicitidina de fluorometileno (FmdC), 5-aza-2'- desoxicitidina, troxacitabina (análogo de citosina de L-isómero), edatrexato; Capecitabina y gemcitabina se pueden administrar por ejemplo como en la forma comercializada tal como XELODA® y GEMZAR®. xii. un inductor de apoptosis; el cual induce las series normales de eventos en una célula que conducen a su muerte, por ejemplo, inducciones selectivamente el inhibidor de mamífero enlazado-X de la proteína de apoptosis XIAP, o por ejemplo, desactivando BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenoxi)propil]aminoj; ácido gambógico; embelina, el cual también es conocido como 2,5-ciclohexadieno-1 ,4-diona, 2,5-dihidroxi-3-undecil; trióxido arsénico de trióxido arsénico (TRISENOX®). xiii. un inhibidor de cinasa aurora el cual dirige, disminuye o inhiba las etapas posteriores del ciclo celular del punto de revisión G2/M en toda la trayectoria a través del punto de revisión mitótico y mitosis posterior; tal como binucleina 2, la cual también es conocida como metanimidamida, N'-[1-(3- cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N.N-dimetilo. xiv. un inhibidor de cinasa de Tirosina de Bruton (BTK), el cual dirige, disminuye o inhibe el desarrolló de célula B humana y de múrido; tal como ácido terreico, xv. un inhibidor de calcineurina; el cual dirige, disminuye o inhibe la trayectoria de activación de célula T, tal como cipermetrin, la cual también es conocida como ácido ciclopropanocarboxílico. éster 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,ciano(3-fenoxifenil)metílico; deltametrina, la cual también es conocida como éster 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metílico de ácido ciclopropanocarboxílico, (1R.3R); fenvalerato el cual también es conocido como éster 4-cloro-[alfa]-(1-metiletil)-ciano(3-fenoxifenil)metílico, ácido bencenoacético; y Tirfostin 8; pero excluyendo la ciclosporina o FK506. xvi. un inhibidor de cinasa II CaM; el cual dirige, disminuye o inhibe las cinasas CaM; constituye una familia de enzimas relacionadas estructuralmente que incluyen cinasa de fosforilasa, cinasa de cadena ligera de miosina, y cinasas l-IV CaM, tal como éster 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenílico, ácido 5-isoquinolinsulfónico; (9CI); bencensulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi. xvii. un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; el cual dirige, disminuye o inhibe la desfosforilación de los residuos pTyr reguladores en la cinasa de tirosina-proteína de la familia Src, que ayuda en el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios e inmunes; tal como ácido fosfórico [[2-(4-bromofenoxi)-5-nitrofenil]hidroximetil]. xviii. un inhibidor de fosfatasa CDC25, el cual dirige, disminuye o inhibe la desfosforilación sobreexpresada de las cinasas dependientes de ciclina en tumores; tales como 1,4-naftalendiona, 2,3-bis[(2-hidroyetil)tio]. xix. un inhibidor de cinasa CHK que dirige, disminuye o inhibe la sobreexpresion de la proteína antiapoptótica Bcl-2; tal como debromohimenialdisina. Objetivos de un inhibidor de cinasa CHK son CHK1 y/o CHK2. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa CHK incluye pero no se limita a debromohmenialdisina. xx. un agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfosfinas; tal como daidzeína que también es conocida como 4H-1 -benzopiran-4-ona, 7-hidroxi-3-(4-h id roxif en i I ); Iso-Olomoucina; y Tirfostina 1. xxi. un inhibidor de ciclooxigenasa; por ejemplo que incluyen inhibidores Cox-2 que dirigen, disminuye o inhiben la enzima Cox-2 (ciclooxigenasa); tal como 1 H-indole-3-acetamida, 1 -(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-N-(2-feniletil); ácido 2-arilaminofenilacético substituido con 5-alquilo y derivados, por ejemplo celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenil acético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxib; y celecoxib. xxii. un inhibidor de cinasa cRAF el cual dirige, disminuye o inhibe la activación de E-selectina y si la molécula-1 de adhesión vascular inducida por TNF; tal como 3-(3,5-dtbromo-4-hidroxibencilideno)-5-yodo-1 ,3-dihidroindol-2-ona; y benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]. Las cinasas Raf desempeñan un papel importante como cinasas de regulación de señal extracelular en diferenciación, proliferación y apoptosis celular. Un objetivo de un inhibidor de cinasa cRAF incluye pero no se limita a RAF1. Los inhibidores de cinasa RAF, incluyen por ejemplo compuestos tales como se describe en las publicaciones de patente WO2005028444 o WO0009495. xxiii. un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa dependiente de ciclina que juega un papel importante en la regulación del ciclo de célula de mamífero; tal como N9-isopropil-olomoucina; olomoucina; purvalanol B, que también se conoce como ácido benzoico, 2-cloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]amino]-(9CI); roascovitina; indirubina, que también se conoce como 2H-indol-2-ona, 3-(1 ,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1 ,3-dihidro-; kenpaulona, que también se conoce como indolo[3,2-d][1 ]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7, 12-dihidro-; purvalanol A, que también se conoce como 1-butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2R)-; indirubin-3'-monooxima. El progreso del ciclo celular se regula mediante una serie de eventos secuenciales que incluyen la activación y desactivación subsecuente de las cinasas dependientes de ciclina (Cdks) y las ciclinas. Cdks son un grupo de cinasas de serina/treonina que forman complejos heterodiméricos activos enlazando a sus subunidades reguladoras, ciclinas. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina incluyen pero no se limitan a CDK, AHR, CDK1 , CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta, y ERK. xxiv. un inhibidor de proteasa de cisteína el cual dirige, disminuye o inhibe la proteasa de cisteína que desempeña un papel vital en el cambio celular de mamíferos y apoptosis; tal como 4-morfolincarboxamida,N-[(1S)-3-fluoro-2-oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etilo]. xxv. un intercalador de ADN; el cual enlaza al ADN e inhibe el ADN, ARN y la síntesis de proteína; tal como plicamicina, dactinomicina. xxvi. un destructor de hebra de ADN el cual origina el corte de la hebra de ADN y da como resultado la inhibición de la síntesis de ADN, inhibición de ARN y síntesis de proteína, tal como bleomicina. xxvii. un inhibidor de ligasa E3 que dirige, disminuye o inhibe la ligasa E3 que inhibe la transferencia de cadenas de ubiquitina a proteínas, marcándolas para la degradación en el proteosoma, tal como bleomicina, tal como N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfanilamida. xxviii. una hormona endocrina, la cual actuando principalmente en la glándula pituitaria, origina la supresión de hormonas en machos, siendo el efecto neto una reducción de testosterona a niveles de castración; en hembras, siendo inhibida la síntesis tanto de estrógenos ovarianos como de andrógenos; tal como leuprolida; megestrol y acetato de megestrol . xxix. compuesto que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de las cinasas de tirosina receptoras (EGFR, ErbB2, (HER-2), ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros), tal como compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia de cinasa de tirosina de receptor EGF por ejemplo receptor EGF, ErbB1, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o enlazan a los ligandos relacionados con EGF o EGF y son en particular los compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales descritos en forma genérica y específica en la publicación de Patente WO9702266, por ejemplo el compuesto del ejemplo 39, Publicaciones de Patente EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063. US5747498, WO9810767, WO9730034, W09749688, W09738983 y especialmente WO9630347, por ejemplo un compuesto conocido como CP 358774, WO9633980, por ejemplo un compuesto conocido como ZD 1839; y la Publicación de Patente WO9503283, por ejemplo un compuesto conocido como ZM105180, Zemab®, por ejemplo que incluye el inhibidor de cinasa de tirosina de acción doble (ErbB1 y ErbB2) lapatinib (GSK572016), por ejemplo ditosilato de lapatinib; AEE788, panituzumab, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab (Erbitux®), geftinib, OSI-774, CM 033, EKB8569. GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina los cuales se describen por ejemplo en la Publicación de Patente WO03013541 , erlotinib, vatanalib, gefitinib. Erlotinib se puede administrar en la forma como se comercializa por ejemplo TARCEVA®, y gefitinib en la forma de IRESSA®, anticuerpos monoclonales humanos contra receptor de factor de crecimiento epidérmico incluyendo ABX-EGFR. xxx. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR1 PDGFR; tal como inhibidores de cinasa EGFR por ejemplo zalutumumab, tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina 47, tirfostina 51 y tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-fenil-(2E); tirfostina Ag 1478; lavendustin A; 3-piridinoacetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ); un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR incluye por ejemplo tirfostina 46, ZK222584. El inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR incluye tirfostina 46, SU101. Los objetivos de un inhibidor de cinasa EGFR incluyen guaninil ciclasa (GC-C) HER2, EGFR, PTK y tubulina. xxxi. un inhibidor de farnesiltransferasa; que dirige, disminuye o inhibe la proteína Ras; tal como ácido a-hidroxifarnesilfosfónico; éster 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]oxi]- 1-OXO-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-, 1 -metiletílico, acido butanoico, (2S); manumicina A; L-744,832 o DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (lonafarnib), BMS-214662, xxxü. un inhibidor de cinasa Flk-1 que dirige, disminuye o inhibe la actividad de cinasa de tirosina Flk-1 tal como 2-propenamida, 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis(1 -metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E). Un objetivo de un inhibidor de cinasa Flk-1 incluye pero no se limita a KDR. xxxiii. un inhibidor de cinasa-3 de sintasa de glucógeno (GSK3); el cual dirige, disminuye o inhibe la cinasa-3 de sintasa de glucógeno (GSK3); tal como indirubin-3'-monooxima. La cinasa-3 de sintasa de glucógeno (GSK-3; cinasa I de proteína tau), una cinasa de proteína de serina/treonina expresada en forma ubicua, altamente conservada, está implicada en las cascadas de transducción de señal de múltiples procesos celulares, la cual es una cinasa de proteína que ha mostrado estar implicada en la regulación de una diversa formación de funciones celulares, incluyendo síntesis de proteína, proliferación celular, diferenciación celular, ensamble/desensamble de microtúbulo y apoptosis. xxxiv. inhibidor de desacetilasa (HDAC) el cual inhibe la desacetilasa de histona y posee actividad antiproliferativa; tal como los compuestos descritos en la Publicación de Patente WO022577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos; ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA); éster piridina-3-ilmetílico de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-bencil]-carbámico y derivados de los mismos; ácido butírico, piroxamida, trichostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipéptido (FK228); depudecina; trapoxina, HC toxina, el cual es un tetrapéptido cíclico (ciclo-[prolil-alinil-alanil-2-amino-8-oxo-9, 10-epoxidecanoil]); fenilbutirato de sodio, ácido hidroxámico de suberoilanilida, ácido hidroxámico de suberoilanilida, ácido bis-hidroxámico de suberoil; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valproico, PXD101, Savicol®. xxxv. un inhibidor HSP90 el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; degrada, dirige, disminuye o inhibe las proteínas cliente HSP90 a través de la trayectoria de proteosoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPase intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPase de HSP90 por ejemplo un derivado de geldanamicina; 17-alilamino-geldanamicina, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), otros compuestos relacionados con geldanamicina-; inhibidores radicicol y HDAC. Otros ejemplos de un inhibidor HSP90 incluyen geldanamicina, 17-demetoxi-17-(2-propenilamino). Los objetivos indirectos potenciales de un inhibidor HSP90 incluyen FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 y/o NQ01*2. Nilotinib es un ejemplo de un inhibidor de cinasa de BCR-ABL. xxxvi. un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK); que dirige, disminuye o inhibe NF-kappaB, tal como 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E). xxxvü. un inhibidor de cinasa de tirosina de receptor de insulina; que modula las actividades de la 3-cinasa de fosfatidilinositol, la proteína asociada con microtúbulo y las cinasas S6, tal como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfónico, LY294002. xxxviii. un inhibidor de cinasa N-terminal c-Jun (JNK) que dirige, disminuye o inhibe la cinasa N-terminal Jun; tal como pirazoleantrona y/o galato de epigalocatechina. Cinasa N-terminal Jun (JNK), una cinasa de proteína dirigida mediante serina que está implicada en la fosforilación y activación de c-Jun y ATF2 y desempeña un papel importante en el metabolismo, crecimiento, diferenciación celular y apoptosis. Un objetivo para un inhibidor de cinasa JNK incluye pero no se limita a, DNMT. xxxix. un agente de enlace de microtúbulo; el cual actúa interrumpiendo la red microtubular que es esencial para la función celular mitótica y de interfase; tal como alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, sulfato de vinblastina, vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; tal como taxanos, por ejemplo docetaxel; paclitaxel; discodermolidas, colquicina, epotilonas y derivados de los mismos, por ejemplo epotilona B o un derivado del mismo. Paclitaxel se comercializa como TAXOL®; docetaxel como TAXOTERE®; el sulfato de vinblastina como VI N BLASTI R.P®; y el sulfato de vincristina como FARMISTIN®. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxel, así como diversas formas de dosificación de paclitaxel. Las formas genéricas de paclitaxel se incluyen pero no se limitan a clorhidrato de betaxolol. Varias formas de dosificación de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a paclitaxel de nanopartícula de albúmina comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX® . La discodermolida puede obtenerse, por ejemplo tal como se describe en la Publicación de Patente US5010099. También se incluyen derivados de epotolina que se describen en las publicaciones de patente US6194181, WO98/0121, W09825929, WO9808849, W09943653, W09822461 y WO0031247. Especialmente preferidos son Epotolina A y/o B. xl. un inhibidor de cinasa de proteína activado por mitógeno (MAP) que dirige, disminuye o inhibe la proteína activada por mitógeno, tal como bencensulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil}-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi. Las cinasas de proteína activadas con mitógenos (MAP) son un grupo de cinasas de serina/treonina de proteína que se activan en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y transmite la transducción de señal de la superficie celular al núcleo. Regulan diversos fenómenos celulares fisiológicos y patológicos, incluyendo inflamación, muerte celular apoptótica, transformación oncogénica, invasión de célula del tumor y metástasis. xli. un inhibidor MDM2, el cual dirige, disminuye o inhibe la interacción de MDM2 y el supresor de tumor p53, tal como trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona. xlii. un inhibidor MEK, el cual dirige, disminuye o inhibe la actividad de cinasa de la cinasa MAP; tal como sorafenib, por ejemplo Nexavar® (tosilato de sorafenib), butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]. Un objetivo de un inhibidor MEK incluye, pero no se limita a ERK. Un objetivo indirecto de un inhibidor MEK incluye pero no se limita a ciclina D1. xliii: un inhibidor del inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); el cual dirige, disminuye o inhibe una clase de enzima de proteasa que cataliza en forma selectiva la hidrólisis de enlaces de polipéptido incluyendo las enzimas MMP-2 y MMP-9 que están implicadas en promover la pérdida de estructura de tejido alrededor de tumores y facilitar el crecimiento celular, angiogénesis y metástasis tal como actinonina, también conocida como butanodiamida, ?-4-hidroxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); galato de epigalocatequina; inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por ejemplo batimastat de inhibidor peptidomimético de hidroxamato; y su análogo oralmente biodisponible marimastat, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211 , BMS-279251 , BAY 12-9566, MMI270B o AAJ996. Un objetivo de un inhibidor MMP incluye pero no se limita a desformilasa de polipéptido. xliv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR el cual dirige, disminuye o inhibe la fosforilación de tirosina ????0^^ dependiente del factor de crecimiento de nervios; tal como tirfostina AG 879. Objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR incluyen pero no se limitan a HER2, FLK1 , FAK, TrkA, y/o TrkC. Un objetivo indirecto inhibe la expresión de RAF 1. xlv. un inhibidor de cinasa p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; que dirige, disminuye o inhibe p38-MAPK, el cual es un miembro de la familia MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa SAPK2/p38 incluye pero no se limita a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]. Un miembro de familia MAPK es una cinasa de serina/treonina activada por la fosforilación de residuos de tirosina y treonina. Esta cinasa es fosforilada y activada mediante muchas tensiones celulares de estímulos inflamatorios, se considera que está implicada en la regulación de importantes respuestas celulares, tales como apoptosis y reacciones inflamatorias. xlvi. un inhibidor de cinasa de tirosina p56 que dirige, disminuye o inhibe la cinasa de tirosina p56 que es una enzima que es una cinasa de tirosina de la familia src específica de linfoide, importante para el desarrollo y activación de célula T; tal como damnacantal también conocida como 2-antracenocarboxaldehído,9,10-dihidro-3-hidroxi-1metox¡-9,10-dioxo, Tirfostina 46. Un objetivo de un inhibidor de cinasa de tirosina p56 incluye pero no se limita a Lck. Lck se asocia con los dominios citoplásmicos de CD4, CD8 y la cadena beta del receptor IL-2, y se considera que está implicada en los pasos más tempranos de la activación de célula T transmitida por TCR. xlvii. un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; que dirige, disminuye o inhibe la actividad de las cinasas de tirosina de receptor C-kit (parte de la familia PDGFR), tal como dirigir, disminuir o inhibir la actividad de la familia de cinasa de tirosina del receptor c-kit, especialmente inhibir el receptor c-kit. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR incluyen pero no se limitan a PDGFR, FLT3 y/o c-KIT; tal como tirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1 ,3-butadieno-1 , 1 ,3-tricarbonitrilo,2-amino-4-(1 H-indol-5-il); un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib, IRESSA®, MLN518. PDGF desempeña un papel importante en la regulación de la proliferación, quimiotaxis y supervivencia celular en células normales, así como en varios estados de enfermedad tales como cáncer ateroesclerosis y enfermedad fibrótica. La familia PDGF está compuesta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB. PDGF-CC y PDGF-DD), que ejercen sus efectos celulares mediante el enlace diferencial a dos cinasas de tirosina receptora. PDGFR-a y PDGFR-ß tienen masas moleculares de -170 y 180 kDa, respectivamente. xlviii. un inhibidor de 3-cinasa de fosfatidilinositol que dirige, disminuye o inhibe Pl 3-cinasa; tal como wortmanina, la cual también es conocida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11 -(acetiloxi)-l ,6b, 7, 8, 9a, 10, 11, 11b-octahidro-1-(metoximetil)-9a,11b-dimetil-, (1S,6bR,9aS,11R,11 bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quercetina, dihidrato de quercetina. La actividad de cinasa-3 Pl 3 ha mostrado incrementarse en respuesta a un número de estímulos hormonales y de factor de crecimiento, incluyendo insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor de estimulación de colonia y factor de crecimiento de hepatocito, y ha estado implicado en procesos relacionados con el crecimiento y transformación celular. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de 3-cinasa de fosfatidilinositol incluye pero no se limita a Pi3K. xlix. un inhibidor de fosfatasa que dirige, disminuye o inhibe la fosfatasa tal como ácido cantarídico, cantaridina; y L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E). Las fosfatasas se eliminan el grupo fosforilo y restauran la proteína a su estado desfosforilado original. Por lo tanto el ciclo de fosforilación-desfosforilación se puede considerar como una conmutación de "encendido-apagado". I. un agente de platino; el cual contiene platino e inhibe la síntesis de ADN formando la reticulación interhebra e intra hebra de moléculas de ADN, tales como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatino; satraplatina y agentes de platino tales como ZD0473, BBR3464, La carboplatina se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo CARBOPLAT®; y oxaliplatino como ELOXATIN®. li. un inhibidor de fosfatasa de proteína que incluye un inhibidor PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina que dirige, disminuye o inhibe la fosfatasa de proteína. Los ejemplos de un inhibidor PP1 y PP2A incluyen ácido cantarídico y/o cantaridina. Los ejemplos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen pero no se limitan a oxalato de L-P-bromotetramisole; 2(5H)-furanona,4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-(1 -oxohexadecil)-,(5R); y ácido bencilfosfónico. El término "un inhibidor PP1 o PP2", tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe las fosfatasas de proteína Ser/Thr. Las fosfatasas tipo I, que incluyen PP1 se pueden inhibir a través de dos proteínas estables al calor conocidas como inhibidor-1 (1-2) e inhibidor-2 (I-2). Preferentemente desfosforilan una subunidad de cinasa de fosforilasa. Las fosfatasas tipo II son subdivididas en clases de fosfatasas espontáneamente activas (PP2A), dependientes de CA2 + - (PP2B) y dependientes de Mg2+ (PP2C). El término "inhibidor de fosfatasa de tirosina", tal como se utiliza en la presente invención se refiere a compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la fosfatasa de tirosina. Las fosfatasas de tirosina de proteína (PTPs) son adiciones relativamente recientes a la familia de fosfatasa. Eliminan grupos de fosfato de los residuos de tirosina fosforilados de las proteínas. Los PTPs despliegan diversas características estructurales y juegan papeles importantes en la regulación de la proliferación, diferenciación, adhesión y motilidad celular, y función citoesquelética. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen pero no se limitan a fosfatasa alcalina (ALP), heparanasa PTPasa y/o fosfatasa de ácido prostético. lii. un inhibidor PKC y un inhibidor de cinasa delta PKC: el término "un inhibidor PKC" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe las cinasas C de proteína así como sus isozimas. La cinasa de proteína C (PKC), una enzima dependiente de fosfolípido, o ubicua está implicada en la transducción de señal asociada con proliferación, diferenciación, apoptosis celular. Los ejemplos de un objetivo de un inhibidor PKC incluyen pero no se limitan a MAPK y/o NF-kappaB. Los ejemplos de un inhibidor PKC incluyen pero no se limitan a 1 -H-pirrolo-2,5- diona,3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-¡I); bisindolilmaleimide IX; esfingosina conocida como 4-octadeceno-1 ,3-diol,2-amino-, (2S,3R,4E)-(9CI); estaurosporina que es conocida como 9, 13-epox¡-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-ona, derivados de estaurosporina tales como los que se describen en la publicación de patente EP0296110, por ejemplo midostaurina; 2,3,10,11 , 12, 13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 l-(metilamino)-,(9S,10R,11 ,12,13R)-(9CI); tirfostina 51; hipericina, también conocida como fenantro[1 , 10,9,8-opqra]perileno-7, 14-diona, 1, 3,4,6,8, 13-hexahidroxi-10,11-dimetil-, enzastaurina (LY317615)estereoisómero, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196. El término "un inhibidor de cinasa delta PKC", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe las isozimas delta de PKC. La isozima delta es una isozima PKC convencional y depende de Ca2 + . Un ejemplo de un inhibidor de cinasa delta PKC incluye pero no se limita a, Rottlerin, también conocida como 2-Propen-1 -ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidroxi-5-metilfenil)metil]-5,7-dihidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E). liii. un inhibidor de la síntesis de poliamina; que dirige, disminuye o inhibe las espermidinas de poliaminas; tal como DMFO, también conocida como (-)-2-difluorometilornitin; N1, N 12-dietilespermina 4HCI. La espermidina de poliaminas y la espermina son de vital importancia para la proliferación celular, aunque su mecanismo de acción preciso aún no está claro. Las células de tumor tienen una homeostasis de poliamina alterada reflejada mediante la actividad incrementada de enzimas biosintéticas y conjuntos de poliamina elevados. liv. un inhibidor de proteosoma; el cual dirige, disminuye o inhibe proteosomas, tales como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de proteosoma incluyen pero no se limitan a oxidasa NADPH que genera 0(2)(-)-, NF-kappaB y/o farnesiltransferasa, geraniltransferasa I. Iv. un inhibidor PTP1B el cual dirige, disminuye o inhibe PTP1B, un inhibidor de cinasa de tirosina tal como L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil- .(E). Ivi. un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína que incluye un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; El término "un inhibidor de cinasa de tirosina de proteína" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe las cinasas de tirosina de proteína. Las cinasas de tirosina de proteína (PTKs) desempeñan un papel clave en la regulación de la proliferación, diferenciación, metabolismo, migración y supervivencia celular. Se clasifican como PTKs receptoras y PTKs no receptoras. Las PTKs receptoras contienen una cadena de polipéptido simple con un segmento de transmembrana. El extremo extracelular de este segmento contiene un dominio de enlace de ligando de alta afinidad, en tanto que el extremo citoplásmico comprende el centro catalítico y las secuencias reguladoras. Los ejemplos de objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen pero no se limitan a ERK1, ERK2, cinasa de tirosina de Bruton (Btk), JAK-2, ERK ½, PDGFR, FLT3. Los ejemplos de objetivos indirectos incluyen pero no se limitan a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, ¡NOS, ICAM-1, y/o E-selectina. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina; y genisteína. Las cinasas de tirosina no receptoras incluyen miembros de las familias Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, y Syk. Se localizan en el citoplasma así como en el núcleo. Exhiben una regulación de cinasa, fosforilación de substrato y función distinta. La desregulación de estas cinasas ha estado enlazada a diversas enfermedades humanas. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina de familia SRC", tal como se utiliza, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe SRC. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC se incluyen pero no se limitan a, PP1, también conocida como 1H-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil); y PP2, también conocida como 1 H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1 -(1 , 1 -dimetiletil). El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Syk" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe Syk. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluyen, pero no se limitan a, Syk, STAT3, y/o STAT5. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluye pero no se limita a piceatanol también conocido como 1 ,2-bencenodiol, 4-[(1E)-2-(3,5-dihidroxifenil)etenil]. El término "inhibidor de cinasa de tirosina Janus (JAK-2 y/o JAK-3)" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la cinasa de tirosina Janus. El inhibidor de cinasa de tirosina Janus es conocido como agente antileucémico con propiedades antitrombóticas, antialérgicas e inmunosupresoras. Los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen, pero no se limitan a JAK2, JAK3, STAT3. Un objetivo indirecto de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluye pero no se limita a CDK2. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-3 y/o JAK-3 incluyen pero no se limitan a Tirfosftina AG 490; y cetona de vinil 2-naftilo. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, incluyen PD180970; o NSC 680410. Ivii. un retonoide; el cual dirige, disminuye o inhibe los receptores dependientes de retinoide tal como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaroteno por ejemplo que incluye un agente que interactúa con elementos que responden a ácido retinoico en el ADN, tal como isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico). Iviii. un inhibidor de elongación de polimerasa II de ARN; que dirige, disminuye o inhibe la cinasa p70S6 nuclear y citosóiica estimulada por insulina en células CHO; dirige, disminuye o inhibe la transcripción de polimerasa II de ARN que puede depender de la cinasa-ll de caseína; y dirige, disminuye o inhibe el rompimiento de la vesícula germinal en oocitos de bovino; tal como 5,6-dicloro- -beta-D-ribofuranosilbencimidazole. Ivix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; el cual inhibe las cinasas serina/treonina; tal como 2-aminopurina. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa serina/treonina incluye pero no se limita a cinasa de proteína dependiente de dsARN (PKR). Los ejemplos de objetivos indirectos de un inhibidor de cinasa de tirosina serina/treonina incluyen pero no se limitan a MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoyetina, y/o CYP1 A1.
Ix. un inhibidor de biosíntesis de esterol; se inhibe la biosíntesis de esteróles tales como colesterol, tal como terbinadina. Los ejemplos de objetivos para un inhibidor de biosíntesis de esterol incluyen pero no se limitan a epoxidasa de escualeno y CYP2D6. Un ejemplo de un inhibidor de biosíntesis de esterol incluyen pero no se limita a, terbinadina.
Ixi. un inhibidor de topoisomerasa que incluye un inhibidor de topoisomerasa I y un inhibidor de topoisomerasa II. Los ejemplos de un inhibidor de topoisomerasa I se incluyen pero no se limitan a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en la Publicación de Patente W09917804); 10-hidroxicamptotecina por ejemplo sal de acetato; idarubicina, por ejemplo, el clorhidrato, irinotecan, por ejemplo el clorhidrato, etopósida, teniposida; topotecan, clorhidrato de topotecan, doxorubicina; epirubicina, clorhidrato de epirubicina; 4'-epidoxorubicina, mitoxantrona, mitoxantrona, por ejemplo el clorhidrato; daunorubicina, clorhidrato de daunorubicina, valrubicina, dasatinib (BMS-354825). Se puede administrar irinotecan, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial CAMPTOSAR®. El topotecan se puede administrar por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial HYCAMTIN®. El término "inhibidor de topoisomerasa II" tal como se utiliza en la presente invención incluye pero no se limita a las antraciclinas tales como doxorubicina, incluyendo formulación liposomal por ejemplo CAELYX®, daunorubicina, incluyendo formulación liposomal, por ejemplo DAUNOSOME®, epirubicina, idarubicina y nemorubicina; las antraquinonas, mitoxantrona y iosoxantrona; y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se comercializa como ETOPOPHOS®; la teniposida como VM 26-BRISTOL®; doxorubicina como ADRI BLASTI N® o ADRIAMYCIN®; epirubicina como FARMORUBICIN® idarubicina como ZAVEDOS®; y mitoxantrona como NOVANTRON®. Ixii. el inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR el cual dirige, disminuye o inhibe los factores de crecimiento angiogénicos conocidos y las citocinas implicas en la modulación de angiogénesis normal y patológica. La familia VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) y sus cinasas de tirosina de receptor correspondientes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), y VEGFR-3 (Flt-4)] desempeñan un papel principal e indispensable en la regulación de las facetas múltiples de los procesos angiogénicos y linfoangiogénicos. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR incluye 3-(4-dimetilaminobencilidenil)-2-indolinona. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la cinasa de tirosina receptora VEGF, inhiben un receptor VEGF o enlazan a VEGF y son en particular los compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales descritos en forma genérica y específica en la publicación de patente W09835958, por ejemplo 1 -(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo succinato o en la Publicación de Patente WO0009495, WO0027820, WO0059509, W09811223, WO0027819 y EP0769947; por ejemplo los descritos en las publicaciones de M. Prewett y asociados in Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, de F. Yuan y asociados in Proc. Nati. Acad. Sci. USA, volumen 93, páginas 14765-14770, diciembre 1996, de Z. Zhu y asociados en Cáncer Res. 58, 1998,3209-3214, de by J. Mordenti y asociados in Toxicologic Pathology, volumen 27, número 1, páginas 14-21,1999; en las Publicaciones de Patente WO0037502 y WO9410202; Angiostatina, descrita por M. S. O'Reilly y asociados, Cell 79, 994,3 5-328; Endostatina descrita por M. S. O'Reilly y asociados, Cell 88,1997,277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandetanib); SU5416; SU6668, AZD2171 (Recentín®); o anticuerpos anti-VEGF, tal como tanibizumab de anticuerpo VEGF (Lucentis®), o anticuerpos de receptor VEGF, por ejemplo RhuMab (bevacizumab, Avastin®). Por el término "anticuerpos" se entiende anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Un ejemplo de un inhibidor VEGF- R2, incluye por ejemplo axitinib, Ixiii. un agonista de gonadorelina, tal como abarelix, goserelina, acetato de goserelina, Ixiv. un compuesto que induce procesos de diferenciación celular tal como ácido retinoico, alfa-, gamma- o 8-tocoferol o alfa-, gamma- o 8-tocotrienol. Ixv. un bisfosfonato, incluyen por ejemplo ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. Ixvi. un inhibidor de heparanasa que evita la degradación de sulfato de heparán, por ejemplo PI-88, Ixvii. un modificador de respuesta biológica, preferentemente a linfocina o interferonas (por ejemplo interferón alfa, Ixviii. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo telomestatina, Ixix. transmisores tales como inhibidores de catecol-O-metiltransferasa , por ejemplo antacapona, Ixx. inhibidores de la proteína de giro de quinesina (KSP) tal como ispinesib, Ixxi. somatostatina o un análogo de somatostatina, tal como octreotido (Sandostatin® o Sandostatina LAR®). Ixxii. antagonistas del receptor de hormona de crecimiento tal como pegvisomant, filgrastim o pegfilgrastim, o interferón alfa: Ixxiü. anticuerpos monoclonales, por ejemplo útiles para tratamiento de leucemia (AML) tales como alemtuzumab (Campath®), gemtuzumab, (ozogamicin, Milotarg®), epratuzumab. Ixxiv. antineoplásticos citóxicos por ejemplo incluyendo altretamina, amsacrina, asparaginasa (Elspar®), pegaspargase (PEG-L-asparaginasa, Oncaspar®)), diftitox de denileucina (Ontak®)), masoprocol, Ixxv. un inhibidor de fosfodiesterasa, por ejemplo anagrelido (Agrilin®, Xagrid®). Ixxvi. una vacuna de cáncer tal como MDX-1379. xxvii. un anticuerpo monoclonal inmunosupresor, por ejemplo anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos o sus ligandos, por ejemplo CD20, tal como rituximab (Rituxan®, tiuxetan de ibritumomab conjugado para 111ln o 90Y (Zevalin®), 131l tositumumab QBexxar®), ofatumumab (HuMax-CD20(R)), ocrelizumab, hA20 (Immunomedics), CD22, tal como epratuzumab, ozogamicina de inotizumab (CMC544), CAT-3888, CD33, tal como gemtuzumab (Mylotarg®, CD52, por ejemplo alemtuzumab (Campath-I®), CD11a, por ejemplo efalizumab (Raptiva®), CD3, por ejemplo visillzumab, Ixxviii. anticuerpos contra antígenos carcinoembriónicos (CEA), por ejemplo lapetuzumab, por ejemplo I apetuzumab-itrio90, KSB-303, MFECP1, MFE-23, Ixxix. transmisores por ejemplo inhibidores de cinasas de tirosina de receptor múltiple asociados con crecimiento de tumor y angiogénesis tales como sunitinib (SU11248), Ixxx. Estrógenos no esteroidales sintéticos por ejemplo incluyendo dietilestilbestrol (DES, Stilboestrol®)), Ixxxi. una molécula de enlace recombinante que tiene al menos una parte del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo o un agente anti-CLA4, por ejemplo incluyendo al menos la parte extracelular de CLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína no-CTLA4 tal como CTLA4lg, (por ejemplo designado ATCC 68629) o un mutante del mismo que incluye pero no se limita a LEA29Y (beltacept); un agente anti-CTLA4 que incluye pero no se limita a ipilimumab, ticilimumab. Ixxxii. un inhibidor de receptor de integrina alfaVbeta3 y alfaVbeta5, por ejemplo cilengitida (EMD121974). El tratamiento de cáncer, opcionalmente en combinación con un fármaco anticáncer puede asociarse con radioterapia, por ejemplo incluyendo terapia DOTATATE tal como terapia Y90-DOTATE. El tratamiento de cáncer también puede estar asociado con el tratamiento con vitaminas o un derivado de vitamina (por ejemplo Leucovorin®). Los fármacos anticáncer, pueden ser utilizados, por ejemplo en combinación con abraxane® el cual mejora la liberación de los fármacos, e incluso puede aumentar el beneficio del fármaco. Si los compuestos de la presente invención se administran en combinación con otras dos dosis de fármacos del segundo fármaco administrado en conjunto, variará por supuesto, del tipo del co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que esté siendo tratada, como en el caso de un compuesto de la presente invención. En general, las dosis similares a las proporcionadas por el proveedor del segundo fármaco, pueden ser adecuadas. Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención, tal como se indica en la misma, son copiados de ISIS, versión 2.5 (AutoNom 2000 Ñame). Cualesquiera solicitudes de patente aquí mencionadas, y el contenido de las mismas, particularmente los compuestos químicos ahí indicados, están introducidos a la presente invención como referencia. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas indicadas están en grados Celsius (°C). Se utilizaron las siguientes abreviaturas DABCO 1 ,4-diaza-biciclo[2,2,2]octano DIEA Diisopropiletil amina DMF ?,?-dimetilformamida EDC N-Etil, N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida ETOH alcohol etílico EtOAc acetato de etilo HOAt 1 - Hidroxi-7-aza-1 , 2, 3-benzot Mazóle LiHMDS hexametildisilazida de litio rt temperatura ambiente TBME t.butilo-metiléter TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMSI trimetilsililyoduro Ejemplo de preparación 1 4'-Octiloxi-bifenil-4-carboxílico ácido [3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ii)-fenil]-amida (compuesto del ejemplo 1 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) A) Ester etílico de ácido (3-nitro-fenilamino)-acético A 14.2 mmol de 3-nitroanilina disuelto en 50 mi de DMF se le agregaron 35.5 mmol de K2C03) 18-corona-6 en una cantidad catalítica y 14.2 mmol de ácido bromo acético, y la mezcla obtenida se agitó durante 22 horas a una temperatura de 60°C. La mezcla obtenida se diluyó con EtOAc y se extractó con agua y con 1N HCI. La capa orgánica obtenida se secó y el solvente se evaporó. Se obtuvo éster etílico de ácido (3-nitro-fenilamino)-acético BJ Ester etílico de ácido (3-nitro-fenil-N-(t-butilaminosulfonil)amino)-acético A una mezcla de 25.7 mmol de ter.butanol y 20 mi de CH2CI2 se le agregaron 10.3 mmol de CIS02NCO y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla obtenida se agregó lentamente a una solución de 5.14 mmol de éster etílico de ácido (3-nitro-fenilamino)-acético y 15.4 mmol de trietilamina en 50 mi de CH2CI2 a una temperatura de 0o y la mezcla obtenida se agitó a una temperatura 0o durante 2.5 horas. La mezcla obtenida se diluyó con CH2CI2 y la dilución se extractó con HCI (0.1 N). La capa orgánica obtenida se secó, y el solvente se evaporó. Se obtuvo éster etílico de ácido (3-Nitro-fenil-N-(t-butilaminosulfonil)amino)-acético. C) Ester etílico de ácido (3-nitro-fenil-N-(aminosulfon¡l)amino)-acét¡co en la forma de un trifluoroacetato Se disolvieron 5 mmol de éster etílico de ácido (3-nitro-fenil-N-(t-butilaminosulfonil)amino)-acético en 20 mi de TFA acuosa a 90% y la mezcla obtenida se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se diluyó con dioxano y el solvente se evaporó. El éster metílico de ácido (3-nitro-fenil-N- (aminosulfonil)amino)-acético en la forma de un trifluoroacetato fue obtenido. D) 5-(3-Nitro-fenil)-1.1 - dioxo-1.2.5-tiadiazolidin-3-ona Se disolvieron 4.56 mmol de éster etílico de ácido (3-nitro-fenil-N-(aminosulfonil)amino)-acético en la forma de un trifluroacetato, en 50 mi de THF, a la mezcla obtenida se le agregaron 13.7 mmol de NaN[Si(CH3)3]2 y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1.5 horas. La mezcla obtenida se diluyó con EtOAc, la dilución obtenida se extractó con una mezcla 1:1 de 1M y salmuera, y la capa orgánica obtenida se secó y el solvente se evaporó. Se obtuvo 5-(3-Nitro-fenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona. E) 5-(3-Amino-fenil)-1.1-dioxo-1.2.5-tiadiazolidin-3-ona Se disolvieron 3.32 mmol de 5-(3-nitro-fenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona en metanol, a la mezcla obtenida se le agregaron 1.18 mmol de Pd/C y el frasco de reacción se adaptó con un balón-H2. La mezcla de reacción se agitó bajo una mezcla-H2 durante 5 horas. De la mezcla obtenida se eliminó el catalizador mediante filtración. Del filtrado se evaporó el solvente. Se obtuvo 5-(3-amino-fenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona. F) G 3 - ( 1.1.4-Trioxo-1.2.5-tiadiazolidin-2-il)-feniH-amida de ácido 4'-octiloxi-bifenil-4-carboxílico Se agregaron 1-06 mmol de ácido 4'-(octiloxi)-4-bifenil-carboxílico, 1.06 mmol de EDC y 1.06 mmol de DIPEA a una mezcla de 0.53 mmol de 5-(3-amino-fenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona y 0.11 mmol de HOAt en 6 mi de una mezcla de DMF/tolueno. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con EtOAc y tolueno y se obtuvo y se filtró un precipitado. Se obtuvo [3-(1,1, 4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2-il)-fenil]-amida de ácido 4'-octiloxi-bifenil- 4-carboxílico en forma sólida. El filtrado obtenido se lavó con HCI (1M) y salmuera, la capa orgánica se secó y el solvente se evaporó. Se obtuvieron [3-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-amida de ácido 4'-octiloxi-bifenil-4-carboxílico en forma adicional. Ejemplo de preparación 2 Acido {2-[{4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico (compuesto del ejemplo 2 de la tabla 1 que se encuentra más adelante) A) Ester dietílico de ácido (2-nitro-benc¡l)-fosfónico Se calentó una mezcla de 1.02 g de nitrobencilbromuro y 1.08 mi de trietilfosfito en 10 mi de tolueno a temperatura de reflujo durante 12 horas. De la mezcla obtenida se evaporó el solvente. Se obtuvo éster dietílico de ácido (2-nitro-bencil)-fosfónico B) Ester dietílico de ácido (2-amino-bencil)-fosfónico Se hidrogenaron 1.13 g de éster dietílico de ácido (2-nitro-bencil)-fosfónico en etanol con Pd-C como un catalizador durante 5 horas a temperatura ambiente y presión ambiental. El catalizador se eliminó mediante filtración, y del filtrado obtenido se evaporó el solvente. Se obtuvo éster dietílico de ácido (2-amino-bencil)-fosfónico. C) Ester dietílico de ácido (2-f(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonih-aminol-bencill-fosfónico 1 g de éster dietílico de ácido (2-amino-bencil)-fosfónico, 2 g de ácido 4'-octiloxi-bifenil-4-carboxíl¡co, 1.4 mi de EDC, 0.9 mi de DIEA y 100 mg de HOAt, se disolvieron en 30 mi de DMF y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla obtenida se diluyó con EtOAc y la solución obtenida se lavó con HCI diluido acuoso y una solución de NaHC03 acuosa. La capa orgánica obtenida se secó y el solvente se evaporó. Ester dietílico de ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-carbonil)-amino]-bencil)-fosfónico se obtuvo en forma cristalina y se recristalizó a partir de isopropanol/agua. D) Acido {2-f(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino1 -bencih-fosfónico Se disolvió éster dietílico de ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico en CH2CI2 y la mezcla obtenida se trató con yoduro de trimetilsililo a una temperatura de 0o. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura de 0° durante varias horas y se diluyó con tolueno. De la mezcla obtenida se evaporó el solvente. El residuo de evaporación obtenido se disolvió en una solución 1N NaOH, se lavó con EtOAc, se agregó HCI, ocurrió la precipitación y el precipitado obtenido se recolectó. Se obtuvo ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico. Ejemplo de preparación 3 Acido {2-[(4°-bencMoxi-bifenM-4-carbonil)-amino]-bencíI}-fosfónico ((compuesto del ejemplo 31 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) y {2-[(4'-hidroxi-bifenil-4-carbonil)- amino]-bencil}-fosfónico (compuesto del ejemplo 32 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) Se suspendieron 10 mg de ácido [2-(4-bromo-benzoilamino)-bencil]-fosfónico y 1.4 equivalentes de 4-benciloxibencenoborónico en DMF/agua 1:1, K2C03 y 1.4 equivalentes de catalizadores (Pd(OAc)2) fueron agregados y la mezcla obtenida se calentó mediante radiación de microondas a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. La mezcla obtenida se diluyó con amonia acuosa, se aplicó en un cartucho C-18 RP y se eluyó por etapas con un gradiente NH4OH (0.1 %)/MeOH. Se obtuvieron ácido 2-[(4'-benciloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico y ácido {2-[(4'-hidroxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico en la forma de sales de amonio. Ejemplo de preparación 4 [2-({2-[(4'-Hexil-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-hidroxi-fosf ino¡loxi)-etil]-trimetil-amonio, sal interna (compuesto del ejemplo 36 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) 40 mg de ácido {2-[(4'-hexil-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencilj-fosfónico (compuesto del ejemplo de preparación 3) se disolvieron en 10 mi de piridina y se agregaron 111 mg de sal de p-toluenosulfonato de colina seca y 2 mi de tricloroacetonitrilo. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura de 50°C durante 76 horas. La mezcla obtenida se evaporó del solvente y el residuo de evaporación se sometió a cromatografía RP-18 (0.1% gradiente TFA-agua/metanol). Se obtuvo [2-({2-[(4'-hexil-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencill}-hidroxi-fosfinoiloxi)-etil]-trimetil-amonio, sal interna. Ejemplo de preparación 5 Ester hidroxi-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfinoiloximetílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico (compuesto del ejemplo 40 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) Se suspendieron 50 mg de ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico (compuesto del ejemplo de preparación 2) en 10 mi de DMF y a la suspensión obtenida se le agregaron 145 µ?_ de pivalato de clorometilo y 70 µ?_ de trietilamina y una cantidad catalítica de yoduro de sodio. La mezcla obtenida se calentó a una temperatura de 65°C durante 24 horas y se agregaron pivalato de clorometilo y trietilamina adicionales (20 equivalentes de cada uno). La mezcla obtenida se calentó durante 48 horas adicionales. La mezcla obtenida se diluyó con DCM y se extractó co HCI (0.1 M), NaHC03 (5%) y agua (adición de n-butanol). De la fase orgánica obtenida se evaporó el solvente. Se obtuvo éster metílico hidroxi-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfinoiloximetílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico en la forma de un sólido incoloro. Ejemplo de preparación 6 Ester dietílico de ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifeni8-4-carbonil)-(4'-octiloxi-bif enil-4-carboniloxi)-amino]-f enil}-metil)-f osf ónico (compuesto del ejemplo 41 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) y éster dietílico de ácido (dif luoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-f osf ónico (compuesto del ejemplo 11 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) Una solución de éster dietílico de ácido [difluoro-(4-nitro-fenil)-metil]-fosfónico en ETOAc se hidrogenó en paladio sobre carbono al 10% p/p. De la mezcla obtenida, se filtró el Pd/C y el filtrado obtenido se evaporó hasta secarse. El aceite obtenido se volvió a disolver en CH2CI2 y se trató con 5 equivalentes de piridina y 1 equivalente de 4'-octiloxi-bifenil-4-carbonilcloruro bajo agitación. A la mezcla obtenida se le agregó EtOAc y la mezcla obtenida se extractó con NaHC03. De la fase orgánica obtenida se evaporó el solvente y el residuo de evaporación se sometió a cromatografía de columna. Se obtuvieron éster dietílico de ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-(4'-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico y éster dietílico de ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico en la forma de polvos incoloros. Ejemplo de preparación 7 Ester dietílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 9 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) A una solución de éster dietílico de ácido [(2-amino-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico NVP-VAV664 en CH2CI2 se le agregaron 5 equivalentes de piridina seguido de un equivalente de 4'-octiloxi-bifenil-4-carbonilcloruro a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 10 a 20 minutos. A la mezcla obtenida se le agregó EtOAc y la mezcla obtenida se extractó con NaHC03. De la fase orgánica obtenida se evaporó el solvente y el residuo de evaporación se sometió a cromatografía de columna. Ester dietílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico se obtuvo en la forma de un polvo incoloro. Ejemplo de preparación 8 Ester etílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 37 en la tabla 1 que se encuentra más adelante), éster dietílico de ácido (difluoro-{2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 55 en la tabla 2 que se encuentra más adelante) y éster metílico de éster dietílico de ácido (difluoro-{2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 56 en la tabla 2 que se encuentra más adelante). A temperatura ambiente se agregaron 0.5 mi 1 M LiHMDS en THF a una solución de 200 mg de éster dietílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico y a la mezcla obtenida se le agregaron 0.1 mi de metilyoduro en 30 mi de THF. La mezcla obtenida se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se diluyó entre ETOAc y HCI acuoso a 1N. La fase orgánica se separó y se secó y se agregó una solución etérea de diazometano hasta que permaneció el color amarillo característico. El solvente se evaporó y el residuo de evaporación se sometió a cromatografía. Ester metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, éster dietílico de ácido (difluoro-{2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbon¡l)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico y éster metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, se obtuvieron en la forma de polvos incoloros. Ejemplo de preparación 9 Ester monoetílico de ácido (dif luoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 12 en la tabla 1 que se encuentra más adelante). A una solución de éster dietílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-o ctiloxi-bi fe nil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fos fónico se le agregaron THF, a temperatura ambiente 1.5 equivalentes de LiHMDS y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. La mezcla obtenida se diluyó entre EtOAc y HCI acuosa 1N, la fase orgánica obtenida se lavó con HCI acuosa a 1N, se separó y evaporó hasta secarse. El residuo de evaporación obtenido se sometió a cromatografía de fase inversa (RP-18). Se obtuvo éster monoetílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico en la forma de un polvo ligeramente amarillo. Ejemplo de preparación 10 Ester monoetílico de ácido (dif luoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 14 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) Una solución de éster dietílico de ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico de aproximadamente de 5 a 7 equivalentes de Nal en acetona/acetonitrilo se calentó a una temperatura de 150°C en un reactor de microondas durante menos de 40 minutos. La mezcla obtenida se dividió entre EtOAc y HCI acuoso 1N, la fase orgánica obtenida se lavó con HCI acuoso 1N, se separó y evaporó hasta secarse. Se obtuvo éster monoetílico de ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico. Ejemplo de preparación 11 Ester monoetílico de ácido (dif luoro-{3-[metil-(4'-oct¡loxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 61 en la tabla 2 que se encuentra más adelante). Una solución de éster dietílico de ácido (difluoro-{3-[metil- (4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 59 en la tabla 2 que se encuentra más adelante) y aproximadamente de 3 a 5 equivalentes de DABCO en una solución de acetonitrilo se calentó a una temperatura de 150°C en un reactor de microondas durante menos de 40 minutos. La mezcla obtenida se dividió entre EtOAc HCI acuoso 1N. De la mezcla obtenida la fase orgánica se separó, se lavó con HCI acuoso 1N y se evaporó hasta secarse. Se obtuvo éster monoetílico de ácido (difluoro-{3-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico. Ejemplo de preparación 12 Acido (dif luoro-{4-[metil-(4,-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 62 en la tabla 2 que se encuentra más adelante). A una solución enfriada (0 a 5°C) de 43 mg de éster metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{4-[metil-(4'-octiloxi-bi fe nil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fos fónico (compuesto del ejemplo 58 en la tabla 2) en 4 mi de CH2CI2 se le agregaron 9 equivalentes de TMSI y la mezcla obtenida se agitó a una temperatura de 0 a 5°C hasta que la TLC indicó el término de la reacción. La mezcla obtenida se dividió entre HCL acuoso 1N y EtOAc, la capa orgánica se separó, se secó y el solvente se evaporó. El residuo de evaporación obtenido se volvió a suspender en EtOAc y nuevamente se evaporó el solvente y el último procedimiento se repitió varias veces con el objeto de eliminar las impurezas que se originan de TMSI. Se obtuvo en la forma de un sólido incoloro ácido (difluoro-{4-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}- metil)-fosfónico. Ejemplo de preparación 13 Ester dietílico de ácido (2-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico (compuesto del ejemplo 47 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) Se hidrogenaron 158 mg de éster dietílico de ácido (2-nitro-feniletinil)-fosfónico a temperatura ambiente en 15 mi de EtOH sobre paladio sobre carbono al 10% p/p. De la mezcla obtenida, se filtró el catalizador del filtrado obtenido, se evaporó el solvente hasta secarse. Se obtuvo un aceite con un color ligeramente naranja y se disolvió en 15 mi de EtOAc y 0.3 mi de piridina. A la mezcla obtenida, se le agregaron 190 mg de 4'-n-octiloxi-bifenil-carbonilcloruro y la mezcla de reacción se agitó. Durante el trabajo, la mezcla obtenida se dividió entre una solución NaHC03 saturada acuosa y EtOAC, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. El HCI acuoso 1N y la salmuera, se secaron, y de la solución seca se evaporó el solvente en presión reducida. Se obtuvo un sólido el cual se disolvió y sometió a cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano: acetonitrilo = 3:1). Se obtuvo en la forma de un sólido incoloro éster dietílico de ácido (2-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico. Ejemplo de preparación 14 Ester dietílico de ácido {2-[(4'-oct¡loxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico (compuesto del ejemplo 20 en la tabla 1 que se encuentra más adelante) A temperatura ambiente, a una solución de éster dietílico de ácido (2-Amino-fenil)-fosfónico en EtOAC se le agregaron 10 equivalentes de piridina seguido de un equivalente de 4'-octiloxi-bifenil-4-carbonilcloruro (VAW132) y la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 25 minutos. La mezcla obtenida se sometió a un trabajo acuoso (NaHC03/EtOAc), la fase orgánica obtenida se secó, el solvente se evaporó y el residuo de evaporación se sometió a cromatografía de columna. Se obtuvo éster dietílico de ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico. Preparación de intermediarios Ejemplo de preparación A Ester dietílico de ácido [dif luoro-(2-nitro-fenil)-metil]-fosfónico y éster dietílico de ácido 1 ,1 ,2,2-tetraf luoro-2-(2-nitro-fenil)-etil]-fosfónico Compuestos de la fórmula A una suspensión de 8.5 g de polvo Zn en 50 mi de DMF se le agregaron 5 g de dietilo, (bromodifluorornetil)-fosfonato seguida de aproximadamente 0.4 mi de trimetilsililcloruro (activación de zinc). Ocurre una reacción exotérmica y a la mezcla se le agregaron 27 g adicionales de dietilo, (bromodifluorometil)-fosfonato en un rango tal que la temperatura se mantuviera debajo de 50°C. A la mezcla obtenida, después de una hora a temperatura ambiente, se le agregaron 18 g de Cu(l)Br en una porción. A la mezcla obtenida, después de una hora a temperatura ambiente, se le agregaron 14.9 g de 1 -yodo-1 -nitro-benceno disuelto en DMF, en un rango tal que la temperatura no excediera 40°C. La suspensión obtenida se dejó agitar durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se dividió entre agua y TBME. La fase acuosa obtenida se extractó con TBME y se secaron las fases orgánicas combinadas. De la mezcla obtenida se evaporó el solvente y se obtuvo un aceite color café el cual se sometió a cromatografía de columna (gel de sílice, tolueno: acetato de etilo = 3.1 a 1:1) éster dietílico de ácido [difluoro-(2-nitro-fenil)-metil]-fosfónico (MS MNa+ 332) y éster dietílico de ácido 1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-(2-nitro-fenil)-etil]-fosfónico (MS MNa+ 382) se obtuvieron en la forma de aceites color amarillo. En forma análoga al método que se describe en el ejemplo de preparación 1, pero utilizando 1 -yodo-3-nitrobenceno en lugar de 1 -yodo-2-nitro-benceno como un material de partida, se obtuvieron éster dietílico de ácido difluoro-(3-nitro-fenil)-metilj-fosfónico (MS MNa+ 332) y éster dietílico de ácido [1,1,2,2-tetrafluoro-2-(3-nitro-fenil)-etil]-fosfónico (MS MNa+ 382).
En forma análoga al método que se describe en el ejemplo de preparación 1 pero utilizando 1 -yodo-4-nitrobenceno en lugar de 1 -yodo-2-nitro-benceno como un material de partida, se obtuvieron los compuestos de éster dietílico de ácido [difluoro-(4-nitro-fenil)-metil]-fosfónico (MS MNa+ 332) y éster dietílico de ácido [1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-(4-nitro-fenil)-etil]-fosfónico (MS M Na+ 382). Ejemplo de preparación B Ester dietílico de ácido [(2-Amino-fenil)-dif luoro-metii]-fosfónico NVP-VAV664 Compuesto de la fórmula Una solución de éster dietílico de ácido difluoro-(3-nitro-fenil)-metil]-fosfónico en EtOH se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% p/p. A partir de la mezcla obtenida después de la hidrogenación, se filtró Pd/C, el solvente se evaporó y el residuo de evaporación obtenido se sometió a cromatografía de columna. Se obtuvo éster dietílico de ácido [(2-Amino-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico en la forma de un aceite incoloro. MS MNa+ 302. En forma análoga al método descrito en el ejemplo de preparación B, se obtuvieron los siguientes compuestos: Ester dietílico de ácido [(2-etilamino-fenil)-difluoro-metil] fosfónico, tal como de la fórmula Ester dietílico de ácido [difluoro-(2-hidroxiamino-fenil) metil]-fosfónico, tal como de la fórmula Ester dietílico de ácido [(3-amino-fenil)-difluoro-metil] fosfónico, tal como de la fórmula MS MNa* 302 Ester dietílico de ácido [(3-etilamino-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico, tal como de la fórmula Ester dietílico de ácido [2-(3-amino-fenil)-1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etil]-fosfónico, tal como de la fórmula Ester dietílico de ácido [2-(3-etilamino-fenil)-1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-etil] -fosfónico, tal como de la fórmula 2H5 MS MNa* 380.
Ejemplo de preparación C Ester dietílico de ácido etinil-fosfónico Una solución de 50 mi de etinil-magnesiobromuro 0.5 M en THF se agregó a una solución enfriada de ácido fosforoclorhídrico, dietiléster en un rango tal que la temperatura no excedió 8°C. La mezcla obtenida se mantuvo durante 30 minutos a una temperatura de 5°C y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de un trabajo de ácido y cromatografía de columna subsecuente (gel de sílice, tolueno: etilacetato = 1:1) se obtuvo éster dietílico de ácido etinil-fosfónico en la forma de un aceite incoloro. MS: MNa+ 185. Ejemplo de preparación D Ester dietílico de ácido (2-nitro-feniletinil)-fosfónico A una solución de 300 mg de éster dietílico de ácido etinil-fosfónico, 494 mg de 1 -yodo-2-nitrobenceno y 0.28 de di-isopropilamina en 15 mi THF se le agregaron en forma subsecuente 43 mg de bis-(trifenilfosfin)-paladio(ll)-dicloruro, y 12 mg de cobre(l)yoduro y la mezcla obtenida se sometió a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Después de un trabajo de ácido (HCI acuoso 1N y EtOAc) y cromatografía de columna subsecuente se obtuvo éster dietílico de ácido (2-nitro-feniletinil)-fosfónico en la forma de un aceite ligeramente café.
En forma análoga al método tal como se describe en el ejemplo de preparación D, pero utilizando 1-yodo-3-nitrobenceno en lugar de 1 -yodo-2-nitrobenceno, se obtuvo el compuesto éster dietílico de ácido (3-nitro-feniletinil)-fosfónico de la fórmula C-H5 (MNa+306) eS obtenido. Ejemplo de preparación E Cloruro de 4'-octiloxi-bifenil-4-carbonilo Se suspendieron 20 g de ácido 4'-octiloxi-bifenil-4-carboxílico en 140 mi de CH2CI2 y a la suspensión obtenida, se le agregaron 23 mi de tionilcloruro y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla obtenida se dejó agitar a temperatura ambiente durante 21 horas. Se obtuvo una solución clara la cual se diluyó con 50 mi de tolueno y la mezcla diluida se concentró a presión reducida. La solución concentrada obtenida (aproximadamente 50 mi) se diluyó nuevamente con 50 mi de tolueno y se evaporó hasta secarse. Se obtuvo cloruro de 4'-Octiloxi-bifenil-4-carbonilo en forma cristalina. Ejemplo de preparación F Ester dietílico de ácido (2-nitro-fenil)-fosfónico Se agregaron 3.9 g de acetato Cu(l) a una solución de 5 g de 1 -yodo-2-nitrobenceno y 5 g de trietilfosfita en 20 mi de EtOH, la mezcla obtenida se sometió a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y una solución NaCI acuosa saturada a la mitad. La capa orgánica obtenida se secó, el solvente se evaporó y el residuo de evaporación se sometió a cromatografía de columna (gel de sílice, tolueno: acetonitrilo = 3:1). Se obtuvo éster dietílico de ácido (2-Nitro-fenil)-fosfónico en la forma de un aceite color naranja. MS: M Na+ 282. Ejemplo de preparación G Ester dietílico de ácido (2-amino-fenil)-fosfónico Una solución de éster dietílico de ácido (2-nitro-fenil)-fosfónico en metanol (se hidrogenó sobre paladio sobre carbono al 10% p/p. De la mezcla obtenida se filtró Pd/C, el solvente del filtrado obtenido se evaporó y el residuo de evaporación se sometió a cromatografía de columna. Se obtuvo éster dietílico de ácido (2-Amino-fenil)-fosfónico en la forma de un aceite incoloro. MS: MNa+ 252. En forma análoga a los métodos tal como se describe en los ejemplos de preparación previos, pero utilizando materiales de partida adecuados (intermediarios), se obtuvieron compuestos de la fórmula en donde Ri y X son como se establece en la tabla 1 que se encuentra a continuación, que tiene los datos de caracterización como se define en la tabla 1 que se encuentra a continuación bajo la columna de "datos". Los datos de caracterización en la tabla 1 son datos 1H RMN o datos de espectroscopia de masa (MS). En los compuestos de los ejemplos 1 a 37, 39, 40, 42, 43, 45 y 46 a 52, Xi es hidrógeno; en los ejemplos 38, 41 y 44 Xi es un grupo de la fórmula En el compuesto de los ejemplos 2 a 6, 9, 12, 18 a 20, 29 a 32, 34 a 37, 39, 40, 42, 46, 47 y 49, R^ se adjunta en la posición 2 del anillo de fenilo. En los compuestos de los ejemplos 1, 7, 10, 13, 21 a 24, 27, 28, 43, 45, 48, 50 y 53, Ri se adjunta en la posición 3 del anillo de fenilo. En el compuesto de los ejemplos 8, 11, 14 a 17, 25, 26, 33, 38, 41, 44, 48a, 51 y 52, R, se adhiere en la posición 4 del anillo de fenilo.
TABLA 1 ?? ?? ?? X R, DATOS 1 HRMN ó MS 32 ??? ,?? M-H 382.2 r'*° 5 33 HO ,OH M-H 494.3 CH, 34 HO^ ^OH M-H 366.1 P r° 35 HO^ OH M-H 438.2 ?? La estructura del compuesto de los compuestos del ejemplo 1 al 53 de la tabla 1, también se confirma mediante datos 1 H-RM N y/o 13C-RMN. En forma análoga a los métodos descritos en los ejemplos de preparación anteriores, pero utilizando materiales de partida adecuados (intermediarios) se obtuvieron los compuestos de la fórmula en donde Ri y X son tal como se establece en la tabla 2 que se encuentra a continuación, que tiene los datos de caracterización tal como se define en la tabla que se encuentra a continuación, bajo la columna de "datos". Los datos de caracterización en la tabla 2 son datos de espectroscopia de masa (MS). A es etilo en el compuesto del ejemplo 54 y metilo en todos los otros compuestos de la tabla 2. R está en la posición 2 del anillo fenilo en los ejemplos 55, 56 y 63. está en la posición 3 del anillo fenilo en los ejemplos 54, 59 a 61 y 64. Rt está en la posición 3 del anillo fenilo en los ejemplos 57, 58 y 62.
TABLA 2 25 ?? La estructura del compuesto de los compuestos del ejemplo 54 a 64 de la tabla 2 también se confirma mediante datos 1 H-RM N y/o 13C-RMN.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. compuesto de la fórmula en donde A es hidrógeno o (Ci.4)alquilo, RT es un grupo Y-R2. Y no está presente o es (C-|.4)alqu'ileno, en donde el alquileno es substituido opcionalmente por halógeno, R2 es -P(0)(OH)(OH), o un grupo de la fórmula
  2. X es un grupo de la fórmula el anillo A es (C5.i2)cicloalquileno, (C5-i2)cicloalquenileno o fenileno, y el anillo B es (Cs.^cicloalquilo, (C5- i2)cicloalquenilo o (C6-i2)arilo, o (C5-i2)cicloalquilo no substituido, (C5.12)cicloalquen¡lo o (C6-i2)arilo substituido por R5, en donde R5 es halógeno, halo(C1.4)alquilo, halod. 4)alquiloxi, carboxilo, nitro, amino, o un grupo que contiene fósforo, un grupo que contiene azufre o acilo o aciloxi que comprende de 1 a 12 átomos de carbono además del grupo CO, o R5 es un grupo -ZR6, en donde Z no está presente o es NH, O o S, y R6 es hidrógeno si Z está presente o R6 es, por ejemplo, si Z está presente, o no, (C3i.12)cicloalquilo, (C5-i2)cicloalquenilo, (C6-i2)arilo, o heterociclilo aromático y alifático que comprende de 3 a 12 miembros de anillo, por ejemplo 5 ó 6 y heteroátomos de 1 a 4 seleccionados de N, O o S, o (Ci-22)alquilo, tal como (C - 2)alquilo, (C2-22)alquenilo, tal como (C2-i2)alquenilo, o (C2-22)alquinilo, tal como C2- 12)alquinilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es no substituido o substituido por (Ce-i2)arilo, o un profármaco de un compuesto de la fórmula I el cual es un compuesto de la fórmula I en donde R2 es un grupo de éster de ácido fosfórico o de amida de ácido fosfórico (amidato), opcionalmente en forma de sal, en donde la porción de éster o amida de ácido fosfórico (amidato) es un grupo el cual es hidrolizable, o un profármaco de un compuesto de la fórmula I el cual es un compuesto de la fórmula I en donde el nitrógeno del grupo amida es substituido por un grupo que es hidrolizable. 2. Un compuesto de la fórmula I tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque
  3. A es hidrógeno, metilo o etilo, Ri es un grupo Y-R2, Y no está presente o es -CH2-, -CF2- o CF2-CF2-CF2-, R2 es -P(0)(OH)(OH); o R2 es un grupo de la fórmula
  4. X es un grupo de la fórmula el anillo A es fenileno o adamantileno no substituido, y el anillo B es fenilo, en donde fenilo es no substituido o substituido por hexilo, hidroxi, metoxi, butoxi, octiloxi, deciloxi o benciloxi. 3. Un compuesto de la fórmula I tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde A es hidrógeno. 4. Un compuesto de la fórmula I tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde A es (Ci. 4)alquilo. 5. Un compuesto de la fórmula I el cual es un compuesto de la fórmula en donde Ri es un grupo Y-R2 o -Y-R2', Y no está presente o es -CH2-, - CF2- o- CF2-CF2-, R2 es -P(0)(OH)(OH); o R2 es un grupo de la fórmula
  5. R'2 es -P(0)(OR3)(OR4) en donde R3 y R4 independientemente uno del otro son hidrógeno o (Ci-4)alquilo y en donde al menos uno de R3 y R4 es (C1-4)alquilo, o R'2 es -P(0)(OR'3)(OR'4) en donde R'3 y R'4 independientemente uno del otro son hidrógeno o (Ci. )alquilo, en donde alquilo es substituido por (Ci-6)alquilcarboniloxi y en donde al menos uno de R'3 y R'4 es diferente a hidrógeno; o R'2 es -P(0')(0)(0-CH2-CH2-N + (C(CH3)3). X es un grupo de la fórmula el anillo A es fenileno o adamantileno no substituido, y el anillo B es fenilo, en donde el fenilo es no substituido o substituido por hexilo, decilo, hidroxi, metoxi, butoxi, por ejemplo n-butoxi, heptiloxi, octiloxi, deciloxi o benciloxi, y X es hidrógeno o un grupo de la fórmula en donde el anillo A y el anillo B son como se anteriormente siempre y cuando ya sea Xi además de hidrógeno, o Ri sea -Y-R2', o Xi sea diferente a hidrógeno y Ri sea -Y-R2', y siempre y cuando, si R2 es un grupo de la fórmula entonces es -Y-R2'. 6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, seleccionado del grupo que consiste en 1. [3-(1 ,1 ,4-Trioxo-1lambda*6*-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenil]-amida de ácido 4'-octiloxi-b[fenil-4-carboxílico 2. Acido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 3. Acido {2-[(4'-hexil-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencilj-fosfónico, 4. Acido {2-[(3-fenil-adamantano-1 -carbonil)-amino]- bencilj-fosfónico, 5. Acido {2-[(4'-metoxi-bifenil-4-carbonil)-amino] bencil}-fosfónico,
  6. 6. Acido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 7. Acido (difluoro-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil) amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 8. Acido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil) aminol-fenil}-metil)-fosfón¡co, 9. Ester dietílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi bi fe nil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fos fónico, 10. Ester dietílico de ácido (difluoro-{3-[(4'-octiloxi bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 11. Ester dietílico de ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 12. Ester monoetílico de ácido (difluoro-{2-[(4' octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 13. Ester monoetílico de ácido (difluoro-{3-[(4' octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 14. Ester monoetílico de ácido (difluoro-{4-[(4' octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 15. Ester dietílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{4 [(4'-octiloxi-bi fe nil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fos fónico, 16. Ester monoetílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2 {4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 17. Acido (1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 18. Acido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 19. Ester monoetílico de ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil- 4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 20. Ester dietílico de ácido {2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 21. Acido {3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 22. Ester monoetílico de ácido {3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 23. Ester dietílico de ácido {3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 24. acido [3-(4-heptiloxi-benzoilamino)-fenil]-fosfónico, 25. Ester monoetílico de ácido {4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 26. Ester dietílico de ácido {4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 27. Acido 3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 28. Ester monoetílico de ácido 3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 29. Ester dietílico de ácido {2-[(4'-deciloxi-bifenil-4- carbonilla mi no]-benc¡l}-fosfón¡co, 30. Acido {2-[(4'-deciloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 31. Acido {2-[(4'-benciloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 32. Acido {2-[(4'-hidroxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencilj-fosfónico, 33. Acido {4-[{4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencilj-fosfónico, 34. Acido {2-[(bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 35. Acido{2-[(4'-butoxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencilj-fosfónico, 36. [2-({2-[(4'-hexil-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-hidroxi-fosfinoiloxi)-etil]-trimetil-amonio, 37. Ester metílico de éster etílico de ácido (difluoro-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 38. Ester dietílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-(4'-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 39. Ester hidroxi-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfinoilox¡métlico de ácido 2,2-dimetil-propiónico, 40. Ester (2,2-dimetil-propioniloximetoxi)-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfinoiloximetílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico 41. Ester dietílico de ácido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-(4'-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi)-am¡no]-fenil}-metil)-fosfónico, 42. Ester dietílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{2- [(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 43. Ester dietílico de ácido (1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 44. Acido (difluoro-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-(4'-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi)-arnino]-fenil}-metil)-fosfónico, 45. Acido (1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 46. Acido (1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-2-{2-[(4'-octilox¡-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 47. Ester dietílico de ácido (2-{2-[(4'-octiloxi-bifenil- 4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 48. Ester dietílico de ácido (2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 48a. Ester dietílico de ácido (2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 49. Acido (2-{2-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 50. Acido (2-{3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 51. Acido (2-{4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbon¡l)- amino]-fenil}-etil)-fosfónico, 52. Acido {4-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-fosfónico, 53. Ester dietílico de ácido {3-[(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico. 54. Ester dietílico de ácido ({2-[etil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-difluoro-metil)-fosfónico, 55. Ester dietílico de ácido (difluoro-{2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 56. Ester metílico de éster etílico de ácido (difluoro- {2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 57. Ester dietílico de ácido (difluoro-{4-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 58. Ester metílico de éster etílico de ácido (difluoro- {4-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico, 59. Ester dietílico de ácido (difluoro-{3-[metil-(4'octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosf0nico, 60. Ester metílico de éster etílico de ácido (d¡fluoro-{3-[metil-(4'octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]- fenil}-metil)-fosfónico, 61. Ester monoetílico de ácido (difluoro-{3-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico 62. Acido (difluoro-{4-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4- carbon¡l)-amino]-fen¡l}-metil)-fosfón¡co, 63. Acido (difluoro-{2-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico 64. Acido (difluoro-{3-[metil-(4'-octiloxi-bifenil-4-carbonil)-amino]-fenil}-metil)-fosfónico;
  7. 7. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 o en la forma de una sal.
  8. 8. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 para utilizarse como un farmacéutico.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 en asociación con al menos un excipiente farmacéutico.
  10. 10. Un método para tratar trastornos transmitidos por la actividad de esfingomielinasa (aSMasa), en donde el tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  11. 11. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos que son transmitidos por la actividad de esfingomielinasa (aSMasa).
  12. 12. Una combinación de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 con al menos una segunda sustancia de fármaco.
  13. 13. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en combinación con al menos una segunda sustancia de fármacos para utilizarse de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 8, 10 u 11.
  14. 14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Ester dietílico de ácido [1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-(2-nitro-fenil)-etil]-fosfónico, Ester dietílico de ácido [difluoro-{3-nitro-fenil)-metil]-fosfónico, Ester dietílico de ácido [1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-{3-nitro-fenil)-etil]-fosfónico, Ester dietílico de ácido [1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-2-(4-nitro-fenil)-etil]-fosfónico, Ester dietílico de ácido [(2-etilamino-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico, Ester dietílico de ácido [difluoro-(2-hidroxiamino-fenil)-metil]-fosfónico, Ester dietílico de ácido [(3-etilamino-fenil)-difluoro-metil]-fosfónico, y Ester dietílico de ácido (3-nitro-feniletinil)-fosfónico.
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