JP2010275289A - エルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤を有効成分として含む結核治療用混合製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】エルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤を有効成分として含む結核治療用混合製剤を提供する。
【解決手段】エルタペネムまたはその塩及び様々なβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩を混合して製造した混合製剤は、結核菌に対して非常に優れた薬効を示し、薬剤耐性結核菌に対しても強い抗菌効果を示すので、新しい結核治療剤として有用に使用することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、エルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤を有効成分として含む結核治療用混合製剤に関するものである。

結核（ＴＢ）の原因菌は、マイコバクテリウム・チュバキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，Ｍｔｂ）で、全世界の人口の１／３が前記結核に感染していると推算されている。結核に感染した人の中で、特に乳児、老人、ＨＩＶ感染者のように免疫力が弱化した人の場合、その１０％は一生の間に活動性結核に発展する。１９８０年代以後、全世界的に活動性結核の事例が増加しているが、これは、ＡＩＤＳの猖獗と標準療法に反応しない耐性結核菌の発現に起因する。

この４０年余りの間に新しい結核治療剤がほとんど開発されなかったため、結核菌が既存の結核治療剤に対して薬剤耐性を有するようになり、このような薬剤耐性が発現した結核であるＭＤＲ ＴＢ及びＸＤＲ ＴＢが蔓延してきているのが実情である。したがって、前記薬剤耐性が発現した結核を治療するための新しい治療薬の開発が至急課題となっている。

一方、βラクタム系抗生剤の中で最も強い抗菌力を示すカルバペネム抗生剤は、薬物の安全性と治療効果が優れているので、小児や免疫が弱い老弱者の重症患者を治療したり治療が難しい耐性菌感染症に対する治療剤として使用されている優れた抗生剤である。しかし、前記抗生剤の使用が多くなるにつれて病源菌も耐性を有する変種菌が生まれ始めた。特に、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）は、大部分の抗生剤に耐性を示し、極めて制限された抗生剤でのみ治療可能な病源菌である。さらに深刻なことは、前記ＭＲＳＡは、病院内感染を誘発する病源菌の中で最も頻繁に現われる原因菌で、免疫力が弱い患者や老弱者には致命的なことがあるという点である。

最近は、耐性菌感染症にさらに優れた治療効果を示すカバペネム抗生剤の開発が進められている。その例として、メルク（ＭＥＲＣＫ）社の２位置にベンゾスルタム基が置換されたカバペネム化合物（Ｌ−６９５２５６とＬ−７４２７２８）等がＭＲＳＡに良い活性を示すことが報告され（非特許文献１）、特許文献１には、２−ベンゾチアゾールエテニルカバペネムがＭＲＳＡに良い効果を示すことが報告された。その他にも、ＭＲＳＡに良い効果を示すカバペネム抗生剤が多数報告されている。その中で、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、エルタペネム（ｅｒｔａｐｅｎｅｍ）等が、弱い耐性を有するＭＲＳＡの治療に使用されている。

しかし、前記カバペネム抗生剤は、結核菌に対する抗菌力が既存の結核治療剤に比べて劣勢であるため、結核治療剤として使用できないのが実情である。

また、βラクタム系抗生剤は、細菌の細胞壁合成を抑制することにより、抗菌作用をするが、これらは結核菌のＢｌａＣタンパク質によって迅速に加水分解されるので結核菌に対する抗菌効果が低調である。

それで、本発明者等は、新しい結核治療剤の開発研究を遂行する中、カバペネム抗生剤の一つであるエリタペネムとβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合製剤が結核菌に対して非常に優れた抗菌力があることを見出して本発明を完成した。

国際公開第９９／６２９０６号明細書

Ｈｕｇｈ ｒｏｓｅｎ等．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，ＶＯＬ２８３， ７０３〜７０６頁

本発明は、結核菌に対して非常に優れた薬効を有しながら薬剤耐性結核菌に対しても抗菌効果を有するエルタペネムまたはその塩及びβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩を有効成分として含む結核治療用混合製剤を提供することを目的とする。

前記目的を達成するために、本発明は、エルタペネムまたはその塩及びβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩を有効成分として含む結核治療用混合製剤を提供する。

本発明によると、エルタペネムまたはその塩及び様々なβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩を混合して製造した混合製剤は、結核菌に対して非常に優れた薬効を示しかつ、薬剤耐性結核菌に対しても強い抗菌効果を示すので、新しい結核治療剤として有用に使用することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は、エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩とβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む結核治療用混合製剤を提供する。

本発明による混合製剤において、前記エルタペネムは、下記化学式１で表わされ、市販のものを使用するか、アメリカ特許第５、４７８、８２０号に開示された方法で製造することができるが、これに制限されない。

（式中、Ｍは水素または薬学的に許容可能な金属塩で、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは銀である。）
本発明による混合製剤において、前記β−ラクタマーゼ阻害剤は、好ましくは下記化学式２〜４で表わされる化合物からなる群から選択することができ、市販のものを使用するか、当業界で一般的に使用されている方法で製造することができる。

（前記化学式２〜４で、Ｍは水素または薬学的に許容可能な金属塩で、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは銀である。）
本発明による混合製剤において、前記化学式１のエルタペネムまたは化学式２〜４のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ブロム化水素酸、ヨード化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と脂肪族モノ及びジカルボキシラート、フェニル置換されたアルカノアート、ヒドロキシアルカノアート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸から得られる。このような薬学的に無毒な塩類としては、スルファート、ピロスルファート、ビスルファート、スルフィット、ビスルィット、ニトラート、ホスファート、モノハイドロゲンホスファート、ジハイドロゲンホスファート、メタホスファート、ピロホスファートクロライド、ブロミド、ヨージド、フルオリド、アセタート、プロピオナート、デカノアート、カプリラート、アクリラート、ホルマート、イソブチラート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオラート、オキサラート、マロナート、スクシナート、スベラート、セバカート、フマラート、マレアート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタラート、テレフタラート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、フェニルアセタート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトラート、ラクタート、β−ヒドロキシブチレート、グリコラート、マラート、タルトラート、メタンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタリン−１−スルホナート、ナフタリン−２−スルホナートまたはマンデラートを含む。

本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式１の化合物を過量の酸水溶液の中に溶解させて、その塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エチルアルコール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈澱させて製造することができる。同量の化学式１の化合物及び水中の酸またはアルコールを加熱して、続けてその混合物を蒸発させて乾燥させるかまたは析出した塩を吸入濾過して製造することもできる。

また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解して、不溶化合物を濾過して、余液を蒸発、乾燥させて得る。ここで、金属塩にはナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造するのが製薬上相応しい。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得る。

前記化学式１のエルタペネムは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に広範囲に抗菌活性を示し、メチルシリン耐性菌（ＭＲＳＡ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）ペニシリン耐性菌及びニュ−モコッカス（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）のようなグラム陽性微生物に対しても優れた抗バクテリア活性を有しているが、結核菌に対する抗菌活性は非常に劣等である（ＩＣ_５０＞２．０μＭ）。しかし、下記表１に示したように、化学式１のエルタペネムに化学式２〜４中の一つのβ−ラクタマーゼ阻害剤を混合した混合製剤は、結核菌に対して非常に優れた抗菌力を発現することが分かる。

ここで、エルタペネムとβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合割合は、重量比で１：１５〜１０：１の範囲で混合することができ、１：１０〜４：１の範囲で混合することが好ましい。

また、本発明では、有効量の化学式１のエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩と化学式２〜４中のいずれか一つのβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む結核治療用注射用組成物を提供する。本発明の組成物には、活性成分である化学式１のエルタペネムと化学式２〜４中のいずれか一つのβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合製剤が、薬学的組成物の総重量を基準にして１００〜５０重量％、好ましくは９９〜５０重量％の量で含有することができる。

本発明の薬学組成物は、注射投与用に使用して、溶剤としては注射用水、標準塩化ナトリウム注射用水、静菌処理した注射用水、ラクタート化リンゲル溶液を使用することができる。

本発明の組成物は、滅菌することができ、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、滲透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの補助剤及びその他の治療的に有用な物質を含むことができ、一般的な方法で注射用に製剤することができる。

本発明による結核治療用注射用組成物は、ホ乳動物に対して一日に２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で１日１〜４回に分割して投与することができる。

以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記実施例に限定されるのではない。

実施例１：エルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合製剤
メルク社から購入した前記化学式１のエルタペネムのナトリウム塩１ｇ及び前記化学式２のβ−ラクタマーゼ阻害剤のナトリウム塩４ｇを混合して混合製剤を製造した。
実施例２：メルク社から購入した前記化学式１のエルタペネムのナトリウム塩４ｇ及び前記化学式３のβ−ラクタマーゼ阻害剤のナトリウム塩４ｇを混合して混合製剤を製造した。
実施例３：メルク社から購入した前記化学式１のエルタペネムのナトリウム塩２ｇ及び前記化学式４のβ−ラクタマーゼ阻害剤のナトリウム塩４ｇを混合して混合製剤を製造した。
＜比較例＞従来、結核治療剤として使用されているアイナ（ＩＮＨ）を使用した。
実施例４：エルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合製剤の結核菌に対する抗菌力試験
本発明によるエルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合製剤の結核菌に対する抗菌活性は、アメリカ臨床検査標準方法（Ｍ２４−Ａ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）による固体培地希釈法で測定した。

実施例１〜３及び比較例で製造された各試験物質及び対照群としてエルタペネム単独をミドルブロック７Ｈ１０培地に段階希釈して加えた後、固めた。結核菌標準菌株であるマイコバクテリウム・チュバキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ）Ｈ３７Ｒｖを培養して濁度を調整した後、試験物質を含んでいる培地と含んでいない培地にそれぞれ接種して培養した。３７℃で４週培養後にそれぞれの培地で育った集落数を数えて、試験物質を含んでいる培地上の集落数が試験物質を含んでいない培地上の集落数の１０％以下の場合の濃度を最小抑制濃度（μＭ）と決定した。

実験結果を下記表１に示した。

表１に示されたように、本発明によるエルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合製剤は、結核菌に対する抗菌力が０．０６２５〜０．２５μＭを示すことから、従来から結核治療剤として使用されているアイナ^(R)の抗菌力（０．１２５μＭ）と同等以上であることを示し、特に実施例１及び３で製造された混合製剤の抗菌力は、アイナ^(R)よりもずっと優れていることが示された。

したがって、本発明によるエルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合製剤は、結核菌に対する優れた抗菌活性を示すので、結核治療に有用に使用することができる。

下記に、本発明によるエルタペネム及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の混合製剤を活性成分として含有させた製剤化方法を例示したが、本発明がこれに限定されるものではない。
＜製剤例１＞注射剤
活性成分１０００ｍｇ、マンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４.１２Ｈ_２Ｏ ２６ｍｇが入っているバイアルに静菌処理した注射用水６ｍｌに溶解させてそれをそのまま使用したり、標準塩化ナトリウム注射用水５０ｍｌに希釈して注射できるように製剤した。

Claims (9)

1. 下記化学式１のエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩と下記化学式２ないし４中のいずれか一つのβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む結核治療用混合製剤；
   

   

   

   

   

   （前記化学式１〜４で、Ｍは水素または薬学的に許容可能な金属塩で、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは銀である）。
2. 前記混合製剤が、下記化学式１のエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩と下記化学式２のβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むことを特徴とする、請求項１記載の結核治療用混合製剤；
   

   

   

   （前記化学式１及び２で、Ｍは水素または薬学的に許容可能な金属塩で、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは銀である）。
3. 前記混合製剤が、下記化学式１のエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩と下記化学式３のβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むことを特徴とする、請求項１記載の結核治療用混合製剤；
   

   

   

   （前記化学式１及び３で、Ｍは水素または薬学的に許容可能な金属塩で、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは銀である）。
4. 前記混合製剤が、下記化学式１のエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩と下記化学式４のβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むことを特徴とする、請求項１記載の結核治療用混合製剤；
   

   

   

   （前記化学式１及び４で、Ｍは水素または薬学的に許容可能な金属塩で、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは銀である）。
5. 前記エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩とβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の混合の割合が、１：１５〜１０：１であることを特徴とする、請求項１記載の結核治療用混合製剤。
6. 前記エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩とβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の混合の割合が、１：１０〜４：１であることを特徴とする請求項１記載の結核治療用混合製剤。
7. 有効量の化学式１のエルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩と化学式２〜４中のいずれか一つのβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む結核治療用注射用組成物；
   

   

   

   

   

   （前記化学式１〜４で、Ｍは水素または薬学的に許容可能な金属塩で、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは銀である）。
8. 前記エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩とβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の混合の割合が、１：１５〜１０：１であることを特徴とする、請求項７記載の結核治療用注射用組成物。
9. 前記エルタペネムまたはその薬学的に許容可能な塩とβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の混合の割合が、１：１０〜４：１であることを特徴とする、請求項７記載の結核治療用注射用組成物。