JP2010248239A - 神経系の障害の治療用のベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
神経系の障害の治療用のベンゾジアゼピン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010248239A JP2010248239A JP2010157004A JP2010157004A JP2010248239A JP 2010248239 A JP2010248239 A JP 2010248239A JP 2010157004 A JP2010157004 A JP 2010157004A JP 2010157004 A JP2010157004 A JP 2010157004A JP 2010248239 A JP2010248239 A JP 2010248239A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydro
- alkyl
- heterocyclyl
- mmol
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AMMZAZWORXPJTI-UHFFFAOYSA-N CC(Nc(cc1)cnc1Oc1ccc(CCN(CC2)C3CCC3)c2c1)=O Chemical compound CC(Nc(cc1)cnc1Oc1ccc(CCN(CC2)C3CCC3)c2c1)=O AMMZAZWORXPJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQECNTPPLUYRRV-UHFFFAOYSA-N CCN(C)C(CCC=C)O Chemical compound CCN(C)C(CCC=C)O AQECNTPPLUYRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMDBTSKNAXHGK-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CO Chemical compound CCN(CC)CO NTMDBTSKNAXHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFFJLAOCDCNBR-LSDHHAIUSA-N CC[C@@H](C[C@@](C)(CCCNC(C)C)C(C)C)O Chemical compound CC[C@@H](C[C@@](C)(CCCNC(C)C)C(C)C)O WCFFJLAOCDCNBR-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- WROHEWWOCPRMIA-UHFFFAOYSA-N CNC(c(cn1)ccc1Oc1ccc(CCN(CC2)C3CCC3)c2c1)=O Chemical compound CNC(c(cn1)ccc1Oc1ccc(CCN(CC2)C3CCC3)c2c1)=O WROHEWWOCPRMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOECYKZULVPAEJ-UHFFFAOYSA-N COC(c(cn1)ccc1Oc1ccc(CCN(CC2)C3CCC3)c2c1)=O Chemical compound COC(c(cn1)ccc1Oc1ccc(CCN(CC2)C3CCC3)c2c1)=O HOECYKZULVPAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBERFJZBEVXDGE-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)C(NC)=O)c1Oc1cc(CCN(CC2)C3CCC3)c2cc1 Chemical compound Cc(cc(cc1)C(NC)=O)c1Oc1cc(CCN(CC2)C3CCC3)c2cc1 PBERFJZBEVXDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSDZAGCHKCSGR-UHFFFAOYSA-N Clc(nc1)cnc1Cl Chemical compound Clc(nc1)cnc1Cl JVSDZAGCHKCSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGIBSVJYHGTIG-UHFFFAOYSA-N O=C1NCc2nc(Oc3cc(CCN(CC4)C5CCC5)c4cc3)ccc12 Chemical compound O=C1NCc2nc(Oc3cc(CCN(CC4)C5CCC5)c4cc3)ccc12 MMGIBSVJYHGTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1は、C1−3アルキルにより置換されていてもよい−C3−7シクロアルキルであり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−X−C3−8シクロアルキル、−X−アリール、−X−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロアリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−C3−8シクロアルキル、−X−C3−8シクロアルキル−Y−アリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−ヘテロアリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−ヘテロサイクリル、−X−アリール−Y−C3−8シクロアルキル、−X−アリール−Y−アリール、−X−アリール−Y−ヘテロアリール、−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロアリール−Y−C3−8シクロアルキル、−X−ヘテロアリール−Y−アリール、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロアリール、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロサイクリル−Y−C3−8シクロアルキル、−X−ヘテロサイクリル−Y−アリール、−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロアリール、−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリルであり;
Xは、結合またはC1−6アルキルであり;
Yは、結合、C1−6アルキル、CO、COC2−6アルケニル、OまたはSO2であり;
R3は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルであり;
nは0、1または2であり;
]
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその誘導体を提供する。
R2が、−C1−6アルキル、−X−C3−8シクロアルキル、−X−アリール、−X−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロアリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−C3−8シクロアルキル、−X−C3−8シクロアルキル−Y−アリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−ヘテロアリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−ヘテロサイクリル、−X−アリール−Y−C3−8シクロアルキル、−X−アリール−Y−アリール、−X−アリール−Y−ヘテロアリール、−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロアリール−Y−C3−8シクロアルキル、−X−ヘテロアリール−Y−アリール、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロアリール、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロサイクリル−Y−C3−8シクロアルキル、−X−ヘテロサイクリル−Y−アリール、−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロアリール、−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリルであり;および
Yが、結合、C1−6アルキル、CO、OまたはSO2であり;および
R4、R5およびR6が、独立して、水素、C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであるいか、あるいは−NR5R6は、窒素含有ヘテロサイクリル基である;
式(I)で示される化合物を提供する。
最も好ましくは、R1は、非置換シクロブチルまたはシクロペンチルであり、特に非置換シクロブチルである。
水素;
−CO2R4または−CONR5R6基により置換されていてもよい−C1−6アルキル(例えば、メチルまたはプロピル);
−X−C3−8シクロアルキル−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−X−シクロヘキシル−Y−モルホリニル);
1個または2個のハロゲン(例えば、フッ素、ヨウ素または塩素)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、−CO2R4、−CONR5R6、−NR5COR6、−SO2NR5R6またはシアノ基により置換されていてもよい、−X−アリール(例えば、−X−フェニル);
1個または2個の=O、ハロゲン(例えば、フッ素)またはR4基により置換されていてもよい、−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−X−フェニル−Y−ピペラジニル、−X−フェニル−Y−ピロリジニルまたは−X−フェニル−Y−モルホリニル);
C1−6アルキルスルホニル(例えば、−SO2Me)または−NR5COR6基により置換されていてもよい、−X−ヘテロアリール−Y−アリール(例えば、−X−ピラジニル−Y−フェニル);
C1−6アルキル(例えば、メチル)基により置換されていてもよい、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロアリール(例えば、−X−ピリジニル−Y−ピラゾリル、−X−ピリジニル−Y−オキサジアゾリル、−X−ピリジニル−Y−オキサゾリルまたは−X−ピリジニル−Y−ピラジニル);
ハロゲン(例えば、フッ素)、シアノ、C1−6アルキルスルホニル(例えば、−SO2Me)、R4または−CONR5R6基により置換されていてもよい、−X−ヘテロサイクリル−Y−アリール(例えば、−X−ピペリジニル−Y−フェニルまたは−X−ピロリジニル−Y−フェニル);
−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−X−ピペリジニル−Y−テトラヒドロピラニル、
−X−ヘテロサイクリル−Y−C3−8シクロアルキル(例えば、−X−ピペリジニル−Y−シクロヘキシル、−X−ピペリジニル−Y−シクロプロピル、−X−ピペリジニル−Y−シクロブチルまたは−X−ピペリジニル−Y−シクロペンチル);または
1または2個のC1−6アルキル(例えば、メチル)、=O、シアノまたは−CONR5R6基により置換されていてもよい、−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロアリール(例えば、−X−ピペリジニル−Y−イソキノリニル、−X−ピペリジニル−Y−キノリニル、−X−ピペリジニル−Y−イソオキサゾリル、−X−ピペリジニル−Y−ベンゾチアゾリル、−X−ピペリジニル−Y−チオフェニル、−X−ピペリジニル−Y−フラニル、−X−ピペリジニル−Y−ピラジニル、−X−ピペリジニル−Y−ピリジル);
である。
好ましくは、Yは、結合、CO、SO2または−CO−CH=CH−であり、最も好ましくは、Yは、結合またはCOであり、特に結合である。
好ましくは、R4は、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチルまたはt−ブチル)、−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−CH2シクロプロピル)、アリール(例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素)により置換されていてもよいフェニル、ハロゲン(例えば、フッ素)またはC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)基により置換されていてもよい、ヘテロサイクリル(例えば、モルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジニルまたはピラジニル)である。
水素;
−CO2R4(例えば、−CO2Etまたは−CO2H)または−CONR5R6(例えば、−CON(Me)2、−CON(H)(Me)、−CON(H)(シクロペンチル)、−CON(H)(フェニル)、−CO−ピロリジニル、−CO−ピペリジニルまたは−CO−モルホリニル)基により置換されていてもよい、−C1−6アルキル(例えば、メチルまたはプロピル);
置換されていてもよい−X−アリール(例えば、−フェニルまたは−CH2−フェニル);
C1−6アルキル(例えば、メチル)基により置換されていてもよい、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロアリール(例えば、−ピリジニル−ピラゾリル、−ピリジニル−オキサジアゾリル、−ピリジニル−オキサゾリルまたは−ピリジニル−ピラジニル);
−X−ヘテロサイクリル−Y−C3−8シクロアルキル(例えば、−ピペリジニル−CO−シクロヘキシル、−ピペリジニル−CO−シクロプロピル、−ピペリジニル−CO−シクロブチルまたは−ピペリジニル−CO−シクロペンチル);または
である。
CONR5R6基により置換されていてもよい、−X−アリール(例えば、フェニル);
−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−X−フェニル−Y−モルホリニルまたは−X−フェニル−Y−ピロリジニル);
CONR5R6基により置換されていてもよい、−X−ヘテロアリール(例えば、ピラジニルまたはピリジニル);
1または2個の=O基により置換されていてもよい、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−X−ピリジニル−Y−モルホリニル、−X−ピリジニル−Y−ピロリジニル、−X−ピリジニル−Y−ピペリジニル、−X−ピリジニル−Y−チオモルホリニル、−X−ピラジニル−Y−モルホリニル、−X−ピラジニル−Y−ピペリジニルまたは−X−ピラジニル−Y−ピロリジニル);または
−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−X−ピペリジニル−Y−テトラヒドロピラニル、−X−ピペリジニル−Y−モルホリニルまたは−X−ピロリジニル−Y−モルホリニル);
である。
1または2個のハロゲン(例えば、フッ素、ヨウ素または塩素)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、−CO2R4(例えば、−CO2Hまたは−CO2Me)、−CONR5R6(例えば、−CON(H)(Me)、−CON(Et)2(メトキシ基により置換されていてもよい)、−CON(Me)(Et)(シアノ基により置換されていてもよい)または−CON(H)(−CH2−シクロプロピル)、−NR5COR6(例えば、−NHCOMe)、−SO2NR5R6(例えば、−SO2N(Et)2)またはシアノ基により置換されていてもよい、−X−アリール(例えば、−フェニルまたは−CH2−フェニル);
である。
1または2個のハロゲン(例えば、フッ素)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、−CONR5R6(例えば、−CON(H)(Me))、−NR5COR6(例えば、−NHCOMe)またはシアノ基により置換されていてもよい、−X−アリール(例えば、−フェニル);
1または2個の=Oまたはハロゲン(例えば、フッ素)基により置換されていてもよい−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−フェニル−ピロリジニル);
非置換−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−ピペリジニル−CO−モルホリニル);
該ヘテロサイクリル基が、=O基(例えば、−2−ピリジニル−N−ピロリジノン)により置換されていてもよい、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル(例えば、−2−ピリジニル−N−ピロリジニル)、
である。
好ましくは、nは、0または1であり、より好ましくは、0である。
nが1である場合、R3は、好ましくは、ハロゲン(例えば、ヨウ素)原子またはシアノ基である。
本発明のより好ましい化合物は:
5−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルアミド;および
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−2−ピロリジノン
またはその医薬上許容される塩を含む。
(a)式(II):
で示される化合物を、式R2’−L1(式中、R2’はR2に関する上記と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、L1は適当な脱離基、例えばハロゲン原子(例えば、臭素またはヨウ素)であるか、または活性化されていてもよいヒドロキシル基である)で示される化合物と反応させること;
で示される化合物を、式R1’−L2(R1’はR1に関する上記と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、L2は、適当な脱離基、例えばハロゲン原子(例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート)である)で示される化合物と反応させること;または
を含む方法を提供する。
式(VII)で示される化合物は、Bioorg.Med.Chem.Lett.; 10; 22; 2000; 2553-2556に記載のように調製することができる。
記載1
7−ベンジルオキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(D1)
7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(PCT Int. Appl. (2002), WO 02/40471)(790mg、3mmol)、炭酸カリウム(1.24g、9mmol)および触媒ヨウ化カリウムを、2−ブタノン(20ml)中に溶解した。臭化ベンジル(536μL、4.5mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流した。固体を濾過し、ついで、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、および粗油を、酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(D1)(1.06g、100%)を得た、1H NMR(CDCl3)7.44(5H,m),7.03(1H,d,J8.1Hz),6.77(1H,s),6.74(1H,dd,J8.1&2.4Hz),3.49(4H,m),2.84(4H,m),1.48(9H,s)。
7−ベンジルオキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン(D2)
7−ベンジルオキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(D1)(1.06g、3mmol)をジクロロメタン(15ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(15ml)で処理した。溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ついで、ジクロロメタンと共に2回蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解し、SCXイオン交換カラム(Varian bond−elute、10g)に付して、メタノールで、ついで、.880のアンモニア/メタノールの混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で減少させ、残渣を、0.880アンモニア:エタノール:ジクロロメタン(1:9:90)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して標題化合物(D2)(702mg、93%)を得た、MS(ES+)m/e254[M+H]+。
7−(4−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(D3)
4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル(D4)
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−メタノン(D5)
下記表に示す適当なハロゲン化アリールおよびアミンから、記載5(D5)に記載の方法を用いて、記載6〜31(D6〜D31)を調製し、さらに特徴付けを行うことなく用いた:
5−ブロモ−2−(1−ピペリジニル)ピリミジン(D32)
記載33〜35(D33〜D35)を、ピペリジンの代わりに表に示す適当なアミンを用いて記載32(D32)に記載の方法と類似の方法を用いて調製した:
モルホリンの代わりに表に示す適当なアミンを用いて記載5(D5)に記載の方法と類似の方法を用いて調製した:
5−ブロモ−2−ピリミジンカルボニトリル(D38)
1,1−ジメチルエチル7−({5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−ピリジニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(D39)
N−メチル−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イルオキシ)−3−ピリジンカルボキサミド(D40)
1,1−ジメチルエチル7−ヒドロキシ−8−ヨウド−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(D41)
1,1−ジメチルエチル7−ヨウド−8−({5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−ピリジニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(D42)
N−メチル−6−(8−ヨウド−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イルオキシ)−3−ピリジンカルボキサミド(D43)
1,1−ジメチルエチル7−ヨウド−8−[(フェニルメチル)オキシ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(D44)
7−ヨウド−8−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(D45)
1−(3−クロロ−2−ピラジニル)−2−ピロリジノン(D46)
氷酢酸(26ml)中のクロロピラジン(9.6g、83.3mmol)および過酸化水素溶液(30%、16ml)の混合物を、70℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(250ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×70ml)、水(3×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色固体を得、これを無水エタノールから再結晶して、標題化合物(0.45g)を得た。1H NMR(CDCl3)8.27−8.26(1H,d),8.15(1H,s),8.03−8.02(1H,dd)。
3−クロロピラジン1−オキシド(D46、工程1)(2.2g、16.9mmol)を、オキシ塩化リン(10ml)に60℃でゆっくりと加えた。添加を完了すると、混合物を60分間加熱還流した。混合物を冷却し、氷および固体酢酸ナトリウム(5g)に注いだ。氷が溶けてしまうまで撹拌し、ついで、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:20)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.86g)を得た。1H NMR(CDCl3)8.32(2H,s)
水素化ナトリウム(油中60%、67mg、1.62mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中のピロリジノン(0.12ml、1.54mmol)に、アルゴン雰囲気下0℃で加えた。混合物を室温に1.5時間かけて加温した。乾燥ジメチルホルムアミド(2ml)中の2,3−ジクロロピラジン(D46、工程2)(250mg、1.69mmol)の溶液を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて2時間撹拌した。混合物を水(30ml)に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル:ペンタン(1:1)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.10g)を得た;MS(ES+)m/e198[M+H]+。
2,5−ジクロロピラジン(D47)
アミノピラジン(10g、10.5mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(60ml)中に溶解し、N−クロロスクシニミド(15.36g、11.5mmol)でアルゴン雰囲気下0℃で処理した。混合物を30分間撹拌し、ついで、室温に加温した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を合し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル:ペンタン(1:9)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物(1.40g)を得た;1H NMR(CDCl3)8.02(1H,s),7.76(1H,s),4.61(2H,s)。
5−クロロ−2−ピラジンアミン(D47、工程1)(2.41g、18.6mmol)を、濃塩酸(24ml)に溶解し、氷−アセトン浴に注ぎ、水(18ml)中の硝酸ナトリウム(2.63g、38.1mmol)溶液を1時間にわたって滴下した。混合物を氷浴で冷却し、1時間撹拌した。混合物を1時間にわたって室温に加温し、水酸化ナトリウム溶液(2M)を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル:ペンタン(1:9)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.33g)を得た;1H NMR(CDCl3)8.40(2H,s)。
2,5−ジブロモピラジン(D48)
アミノピラジン(5.0g、52.6mmol)をクロロホルム(150ml)中に溶解し、ピリジン(5.11ml、63.2mmol)を加えた。クロロホルム(50ml)中の臭素(3.24ml、63.2mmol)の溶液を1時間にわたって滴下した。混合物を30分間撹拌し、水(50ml)で希釈し、10分間撹拌した。有機層を分離し、水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル:ペンタン(1:4)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.32g)を得た;MS(ES+)m/e175[M+H]+。
5−ブロモ−2−ピラジンアミン(D48、工程1)(317mg、1.82mmol)を、臭化水素酸(48%水溶液)(2ml)の冷却(氷−アセトン浴)溶液に加えた。5分間撹拌した後、臭素(0.28ml、5.46mmol)を加え、ついで、水中の硝酸ナトリウム(314mg、4.55mmol)を15分にわたって滴下した。混合物を30分間撹拌し、30分にわたって室温に加温した。水(7ml)中の水酸化ナトリウム(2.6g)の溶液を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物(60mg)を得た。1H NMR(CDCl3)8.49(2H,s)
N−メチル−5−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イルオキシ)−2−ピラジンカルボキサミド(D49)
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(6.4g、0.16mol)を、5℃に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド(200ml)中の7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(PCT Int. Appl. (2002), WO 02/40471)(40g、0.15mol)に15分にわたって加えた。15分後、混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、5−クロロ−2−ピラジンカルボン酸メチル(31.2g、0.18mol)を滴下した。混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を水(500ml)および氷(500ml)に注ぎ、氷が溶けてしまうまで撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水により洗浄し、酢酸エチル(1500ml)中に溶解した。酢酸エチル層をブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:2)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(35.07g)を得た。
2Mの水酸化ナトリウム溶液(110ml)を、アセトン(480ml)中の1,1−ジメチルエチル7−({5−[(メチルオキシ)カルボニル]−2−ピラジニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(D49、工程1)(29.38g、73.6mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温にて25分間撹拌した。混合物を2Mの塩酸で酸性化し、ついで、水(2L)中に注いだ。得られた白色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、酢酸エチル(1L)に溶解した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物(27.3g)を得た;MS(ES+)m/e384[M−H]+。
1,1’−カルボニルジイミダゾール(16.6g、102mmol)を、乾燥ジクロロメタン(400ml)中の5−[(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピラジンカルボン酸(D49、工程2)(37.5g、97mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。メチルアミン(テトラヒドロフラン中の2Mの溶液)(100ml)を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル:クロロホルム(1:1)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(25.8g)を得た;MS(ES+)m/e399[M+H]+。
ジクロロメタン(800ml)中の1,1−ジメチルエチル7−({5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−ピラジニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(D49、工程3)(44.26g、0.11mol)の溶液を、ジオキサン(270ml、1.1mol)中の4Mの塩化水素の撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を室温にて60分間撹拌した。さらにジオキサン(30ml、0.12mol)中の4Mの塩化水素を加え、混合物を60分間撹拌した。得られた白色固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄した。固体を水(2L)に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物をセライトにより濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、合したジクロロメタンおよびメタノール洗浄液を減圧下で蒸発させて、標題化合物(25.1g)を得た;MS(ES+)m/e299[M+H]+。
表に示した適当なハロゲン化アリールおよびアミンから、記載5(D5)に記載の方法を用いて記載50〜52(D50−D52)を調製し、さらに特徴付けることなく用いた:
(2E)−1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−3−(ジメチルアミノ)−2−プロパン−1−オン(D53)
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジンカルボヒドラジド(D54)
cis−4−(4−モルホリニルカルボニル)シクロヘキサノール(D55)
2−クロロ−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピラジン(D56)
7−ベンジルオキシ−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E1)
7−ベンジルオキシ−3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E2)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)
3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E4)
4−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル(E5a)
3−シクロペンチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E5)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)または3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E4)のいずれかおよび表に示す適当なアルコールから、実施例5a(E5a)に記載の方法と類似の方法、ついで、実施例5(E5)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例6〜12(E6〜12)を調製した:
4−{1−[4−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−ベンゾニトリル(E13)
実施例13(E13)に記載の方法と類似の方法を用いて、表に示す適当なアミンおよび酸を用いて実施例14〜42(E14〜E42)を調製した:
1−[4−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−シクロペンチル−メタノン(E43)
表に示す適当なアミンおよびカルボニルクロライドから、実施例43(E43)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例44〜51(E44〜E51)を調製した:
4−{1−{4−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−モルホリン−4−イル−メタノン(E52)
実施例52(E52)に記載の方法と類似の方法を用いて、表に示す適当なアミンおよびカルボニルクロライドから実施例53〜60(E53〜E60)を調製した:
4−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド(E61)
実施例61(E61)に記載の方法と類似の方法を用いて、3−シクロブチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E6)および表に示す適当なアミンから実施例62〜65(E62〜E65)を調製した:
4−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド(E66)
4−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(E67)
2−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−N,N−ジエチル−アセトアミド(E68)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示す適当なクロライドから、実施例68(E68)に記載の方法を用いて実施例69〜71(E69〜E71)を調製した
3−シクロブチル−7−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E72)
実施例72(E72)に記載の方法と類似の方法を用いて、表に示した適当なアミンおよび塩化スルホニルから実施例73〜78(E73〜E78)を調製した:
3−シクロブチル−7−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E79)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示される適当なハライドから、実施例に80(E80)に記載の一般方法を用いて実施例80〜87(E80〜E87)を調製した:
4−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル(E88)
4−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−安息香酸(E89)
1−[4−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−フェニル]−1−ピロリジン−イル−メタノン(E90)
実施例90(E90)に記載の方法と類似の方法を用いて、4−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−安息香酸(E89)および表に示す適当なアミンから実施例91〜93(E91〜E93)を調製した:
3−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル(E94)
実施例95
3−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−安息香酸(E95)
1−[3−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−フェニル]−1−ピロリジン−イル−メタノン(E96)
3−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシメチル)−安息香酸(E95)および表に示す適当なアミンから、実施例96(E96)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例97〜99(E97〜E99)を調製した:
6−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ニコチノニトリル(E100)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および適当な表に示す芳香族クロライドから、実施例100(E100)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例101〜120(E101〜E120)を調製した:
6−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−N−メチル−ニコチンアミド(E121)
6−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−N−メチル−ニコチンアミド(E121)
6−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−N−メチル−ニコチンアミド(E121)
5−(3−シクロブチル−2、3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(E122)
5−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(E123a)
1−[5−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピラジン−2−イル]−1−モルホリン−4−イル−メタノン(E123)
塩化チオニル(5ml)を、ゆっくりと、5−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(E123a)(485mg)に加えた。得られた反応混合物を室温にて1時間撹拌し、ついで、さらに1時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、トルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これをさらに特付けることなく用いた。
モルホリン(0.17ml、2.0mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中の工程1の生成物(394mg、1mmol)およびジエチルアミノメチルポリスチレン(1.88g、3.2mmol/g、6mmol)の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、室温にて24時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を、.880アンモニア:エタノール:ジクロロメタン(1:9:90)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(E123)を得た。MS(ES+)m/e409[M+H]+
実施例123、工程1および表に示す適当なアミンから、実施例123、工程2に記載の方法と類似の方法を用いて実施例124および126〜127(E124およびE126〜E127)を調製した:
5−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルアミド(E125)
3−シクロブチル−7−フェノキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E128)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示す適当な芳香族ハライドから、実施例128(E128)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例129〜138(E129〜E138)を調製した:
7−ベンジルオキシ−3−シクロヘキシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E139)
3−シクロブチル−7−{[2−(1−ピペリジニル)−5−ピリミジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E140)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示す適当な臭化物から、実施例140(E140)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例141〜143(E141〜E143)を調製した:
3−シクロブチル−7−{[2−(メチルオキシ)−5−ピリミジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E144)
3−シクロブチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E6)および表に示す適当な酸から、実施例13(E13)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例145〜147(E145〜E147)を調製した:
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示す適当なアルコールから、実施例5a(E5a)の方法、ついで、実施例5(E5)の方法を用いて実施例148〜150(E148〜E150)を調製した:
表に示す適当なアミンおよびモルホリンカルバモイルクロライドから、実施例52に記載の方法を用いて実施例151〜153(E151〜E153)を調製した:
表に示す適当なアミンおよび4−シアノベンゾイルクロライドから、実施例43(E43)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例154〜156(E154〜E156)を調製した:
氷に示す適当なアミンおよびテトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸から、実施例13(E13)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例157〜159(E157〜E159)を調製した:
6−{4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジンカルボニトリル(E160)
3−シクロブチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E6)および氷に示す適当な塩化物から、実施例160(E160)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例161〜166(E161〜E166)を調製した:
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]ブタン酸エチル(E167a)
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]ブタン酸(E167b)
3−シクロブチル−7−{[4−オキソ−4−(1−ピペリジニル)ブチル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E167)
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]ブタン酸(E167b)(0.90g、2.8mmol)を、ジメチルホルムアミド(10ml)中に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.59g、3.6mmol)で処理した。室温にて2.5時間撹拌した後、反応混合物減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、粗残渣をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ピペリジン(0.1ml、1.1mmol)を、ジクロロメタン(5ml)中の3−シクロブチル−7−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−4−オキソブチル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E167、工程1)(150mg、0.42mmol)の撹拌溶液に加えた。室温にて5日間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、.880アンモニア:エタノール:ジクロロメタン(1:9:90)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(E167);MS(ES+)m/e371[M+H]+。
実施例167工程1から、ピペリジンの代わりに表に示す適当なアミンを用いて実施例167工程2の方法と類似の方法を用いて実施例168〜170(E168〜E170)を調製した:
実施例123、工程1および表に示す適当なアミンから、実施例123工程2(E123)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例171〜176(E171〜E176)を調製した:
5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピリミジンカルボニトリル(E177a)
5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピリミジンカルボン酸(E177b)
3−シクロブチル−7−{[2−(4−モルホリニルカルボニル)−5−ピリミジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E177)
実施例177b(E177b)および表に示す適当なアミンから、実施例177(E177)に記載の方法を用いて実施例178〜186(E178〜E186)を調製した:
5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピリジンカルボン酸(E187a)
5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピリジンカルボン酸(E187a)および表に示す適当なアミンから、実施例177(E177)の方法と類似の方法を用いて実施例187〜195(E187〜E195)を調製した:
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジンカルボン酸(E196b)
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N−シクロプロピル−3−ピリジンカルボキサミド(E196)
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジンカルボン酸(E196b)および表に示す適当なアミンから、196(E196)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例197〜202(E197〜E202)を調製した:
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示した適当な芳香族ヨウ化物から、実施例128(E128)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例203〜205(E203〜205)を調製した:
5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピリジンカルボニトリル(E206)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および適当な表に示した芳香族塩化物から、実施例100(E100)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例207〜208(E207〜208)を調製した:
N−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}アセトアミド(E209)
3−シクロブチル−7−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E210a)
N−{2−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−1,3−チアゾール−5−イル}アセトアミド(E210)
3−シクロブチル−7−[(5−ニトロ−2−チエニル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E211)
N−{5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−チエニル}アセトアミド(E212)
3−シクロブチル−7−{[6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E213a)
5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2(1H)−ピリジノン(E213)
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}エタノン(E214)
3−シクロブチル−7−{[5−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−ピリジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E215)
3−シクロブチル−7−{[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E216)
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−2−ピロリジノン(E217)
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−2−ピペリジノン(E218)
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−2−アゼチジノン(E219)
3−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン(E220)
3−シクロブチル−7−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E221)
3−シクロブチル−7−{[5−(3,5−ジエチル−4−イソオキサゾリル)−2−ピリジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E222)
6−[(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N−メチル−3−ピリジンカルボキサミド(E223)
N−メチル−6−{[3−(2−メチルシクロペンチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル]オキシ}−3−ピリジンカルボキサミド(E224)
6−[(3−シクロブチル−8−ヨウド−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N−メチル−3−ピリジンカルボキサミド(E225)
3−シクロブチル−7−ヨウド−8−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E226)
3−シクロブチル−7−{[6−メチル−4−(メチルオキシ)−2−キノリニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E227)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示す適当な芳香族ハライドから、実施例227に記載の方法と類似の方法を用いて実施例228〜230(E228〜E230)を調製した:
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2,3−ピリジン二カルボン酸ジエチル(E231)
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2,3−ピリジン二カルボン酸二ナトリウム(E232)
2−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5,7(6H)−ジオン(E233)
2−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン(E234)
2−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン(E235)
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジンアミン(E236)
モルホリン−4−カルボン酸[6−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ−ピリジン−3−イル−アミド(E237)
6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジンアミン(E236)および表に示す適当なカルボニルクロライドまたは酸クロライドから、実施例237(E237)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例238〜240を調製した:
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[6−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド(E241)
3−シクロブチル−7−[5−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E242)
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示すアリールクロライドから、実施例242(E242)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例243〜249(E243〜E249)を調製した:
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−5−メチル−2−ピロリジノン(E250)
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−3−メチル−2−イミダゾリジン(E251)
(4R)−1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン(E252)
N−メチル−6−{[3−(3−メチルシクロペンチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル]オキシ}−3−ピリジンカルボキサミド(E253)
5−[(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N−メチル−2−ピラジンカルボキサミド(E254)
N−メチル−5−{[3−(3−メチルシクロペンチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル]オキシ}−2−ピラジンカルボキサミド(E255)
1−{3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピラジニル}−2−ピロリジノン(E256)
7−[(5−クロロ−2−ピラジニル)オキシ]−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E257)
1−{5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピラジニル}−2−ピロリジノン(E258)
7−[(5−ブロモ−2−ピラジニル)オキシ]−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E259)
3−{5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピラジニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン(E260)
3−シクロブチル−7−[5−(1,1−ジオキソ−−2−イソチアゾリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E261)
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−2−イミダゾリジノン(E262)
5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピラジンカルボキサミド(E263)
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N−メチル−3−(メチルオキシ)ベンズアミド(E264)
1,1−ジメチルエチル7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(2.0g、5.06mmol)(Bioorg.Med.Chem.Lett.; 10; 22; 2000; 2553-2556)、ビス(ピナコレート)ジボロン(1.41g、5.57mmol)、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)複合体(0.22g、0.30mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.17g、0.30mmol)および酢酸カリウム(1.49g、15.2mmol)を、一緒に乾燥ジオキサン中に溶解し、得られた混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル:ペンタン(1:9)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た(1.60g);MS(ES+)m/e274[(M+H)−CO2 tBu]+。
1,1−ジメチルエチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E264、工程1)(1.60g、4.29mmol)をアセトン(25ml)中に溶解し、過ヨウ化ナトリウム(2.75g、12.9mmol)、酢酸アンモニウム(0.73g、9.44mmol)および水(25ml)で処理し、得られた混合物を18時間室温にて撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させて除去し、得られた水層を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物(1.06g)を得た;MS(ES+)m/e192[(M+H)−CO2 tBu]+。
(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)ボロン酸(E264、工程2)(500mg、1.72mmol)を乾燥ジクロロメタン(15ml)中に溶解し、連続して、バニリン酸メチル(313mg、1.72mmol)、モレキュラーシーブ(4A、1.0g)、酢酸銅(467mg、2.58mmol)およびトリエチルアミン(1.20ml、8.60mmol)で処理し、得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトにより濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機部を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、(0.1:9.9)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(240mg)を得た。MS(ES+)m/e328[(M+H)−CO2 tBu]+
1,1−ジメチルエチル7−({2−(メチルオキシ)−4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E264、工程3)(240mg、0.56mmol)をエタノール(2ml)中に溶解し、2Mの水酸化ナトリウム(1ml)で処理し、得られた混合物を1.5時間撹拌した。混合物を2Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物(0.15g)を得た;MS(ES+)m/e314[(M+H)−CO2 tBu]+。
4−[(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−(メチルオキシ)安息香酸(E264、工程4)(145mg、0.35mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中に溶解し、1,1’−カルボニルジミダゾール(85mg、0.53mmol)で処理し、得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物をメチルアミン(0.53ml、1.05mmol、THF中の2M)で処理し、4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ペンタン)により精製して、標題化合物(0.10g)を得た;MS(ES+)m/e327[(M+H)−CO2 tBu]+。
1,1−ジメチルエチル7−{[4−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E264、工程5)(100mg、0.23mmol)を、乾燥ジクロロメタン(2ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)で処理し、得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール中に溶解し、メタノール、ついで、.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出するSCXカラムに付した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮して、標題化合物(78mg)を得た;MS(ES+)m/e327[M+H]+。
N−メチル−3−(メチルオキシ)−4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イルオキシ)ベンズアミド(E264、工程6)(78mg、0.24mmol)を、乾燥ジクロロメタン(5ml)中に溶解し、シクロブタノン(0.04ml、0.48mmol)および酢酸(1滴)で処理し、得られた混合物を15分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(102mg、0.48mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、ついで、.880アンモニア/メタノール(1:9)の混合物で溶出するSCXカラムに付した。塩基性フラクションを合し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95.880)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(20mg)を得た;MS(ES+)m/e381[M+H]+。
2−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]ベンゾニトリル(E265)
3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンズアミド(E266)
(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)ボロン酸(E264、工程2)および3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルから、実施例264工程3に記載の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e328[(M+H)−CO2 tBu]+。
1,1−ジメチルエチル7−({2−(メチルオキシ)−5−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E266、工程1)から、実施例264工程4に記載の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e314[(M+H)−CO2 tBu]+。
3−[(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−4−(メチルオキシ)安息香酸(E266、工程2)およびメチルアミンから、実施例264、工程5に記載の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e327[(M+H)−CO2 tBu]+。
1,1−ジメチルエチル7−{[5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E266、工程3)から、実施例264工程6に記載の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e327[M+H]+。
N−メチル−4−(メチルオキシ)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イルオキシ)ベンズアミド(E266、工程4)から、実施例264工程7に記載の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e381[M+H]+。
3−クロロ−4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N−メチルベンズアミド(E267)
3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(320mg、1.72mmol)および(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)ボロン酸(E264、工程2)から、実施例264工程3に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(211mg、29%);NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s),2.88(4H,m),3.56(4H,m),3.91(3H,s),6.78−6.89(3H,m),7.12(H,m),7.84(H,m),8.14(H,s)。
1,1−ジメチルエチル7−({2−クロロ−4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボン酸(E267、工程1)から、実施例264工程4に記載の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES−)、m/e416および418[M−H]。
3−クロロ−4−[(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]安息香酸(E267、工程2)およびメチルアミンから、実施例264工程5に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(82mg、52%);MS(ES+)、m/e431および433[M+H]+。
1,1−ジメチルエチル7−({2−クロロ−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E267、工程3)から、実施例264工程6に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(54mg、94%);MS(ES+)、m/e331および333[M+H]+。
3−クロロ−N−メチル−4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イルオキシ)ベンズアミド(E267、工程4)およびシクロブタノンから、実施例264工程7に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(36mg、57%)MS(ES+)、m/e385および387[M+H]+。
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N,3−ジメチルベンズアミド(E268)
7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(PCT Int. Appl. (2002), WO 02/40471)および4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルから、実施例128に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(211mg、29%);NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s),2.32(3H,m),2.86(4H,m),3.55(4H,m),3.89(3H,s),6.71−6.81(3H,m),7.08(H,m),7.80(H,m),7.94(H,s)。
1,1−ジメチルエチル7−({2−メチル−4−[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E268、工程1)から、実施例264工程4に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(247mg、94%);MS(ES−)、m/e396[M−H]。
4−[(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−メチル安息香酸(E268、工程2)およびメチルアミンから、実施例264工程5に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(136mg、53%);MS(ES+)、m/e411[M+H]+。
1,1−ジメチルエチル7−({2−メチル−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E268、工程3)から、実施例264工程6に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(90mg、88%);MS(ES+)、m/e311[M+H]+。
N,3−ジエチル−4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イルオキシ)ベンズアミド(E268、工程4)(90mg、0.29mmol)およびシクロブタノン(50μl、0.58mmol)から、実施例264工程7に記載の方法を用いて標題化合物を調製した(71mg、67%);MS(ES+)、m/e365[M+H]+。
3−シクロブチル−8−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−カルボニトリル(E269)
3−シクロブチル−7−[(2−フルオロフェニル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E270)
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−フルオロベンゾニトリル(E271)
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−フルオロ安息香酸(E272)
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(E273)
3−シクロブチル−7−[(2−フルオロ−4−ヨウドフェニル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E274)
3,4−ジフルオロニトロベンゼン(664mg、4.18mmol)を、ジメチルホルムアミド(10ml)中の7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(WO02/40471)(1g、3.8mmol)および炭酸カリウム(1.3g、9.49mmol)の混合物に加え、反応物を130℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ついで、水:ブライン(1:1)の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル:ペンタン(1:10)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ES+)m/e303[M−COOtBu]+
エタノール(25ml)中の1,1−ジメチルエチル7−[(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)オキシ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E274、工程1)(1.37g、3.40mmol)の溶液に、炭素担持パラジウム(10wt%パラジウム)(300mg)を加え、反応物を室温にて水素雰囲気下(1気圧)で3時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MS(ES+)m/e273[M−M−COOtBu]+
テトラヒドロフラン(10ml)中の1,1−ジメチルエチル7−[(4−アミノ−2−フルオロフェニル)オキシ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E274、工程2)(0.5g、1.34mmol)およびヨードホルム(1g、2.69mmol)の溶液に、硝酸tert−ブチル(0.32ml、2.69mmol)を加えた。ついで、反応物を1時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル:ペンタン(1:10)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(ES+)m/e384[M−COOtBu]+
1,1−ジメチルエチル7−[(2−フルオロ−4−ヨウドフェニル)オキシ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E274、工程3)から、記載2(D2)に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物を調製した。MS(ES+)m/e384[M+H]+
7−[(2−フルオロ−4−ヨウドフェニル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E274、工程4)から、実施例1(E1)に記載の方法と類似の方法で標題化合物を調製した。MS(ES+)m/e438[M+H]+。
1−{4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−2−ピロリジノン(E275)
N−{4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}アセトアミド(E276)
ジクロロメタン(10ml)中の1,1−ジメチルエチル7−[(4−アミノ−2−フルオロフェニル)オキシ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E274、工程2)(250mg、0.67mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.19ml、1.34mmol)およびアセチルクロライド(50μL、0.74ml)を加え、反応物を室温にて16時間撹拌した。ついで、反応物をジクロロメタンで希釈し、3Nのクエン酸水溶液、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで、水およびジクロロメタンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル:ペンタン(1:1)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。MS(ES+)m/e413[M−H]−
1,1−ジメチルエチル7−{[4−(アセチルアミノ)−2−フルオロフェニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E276、工程1)から、実施例274工程4〜5に記載の方法と類似の2工程法により標題化合物を調製した。MS(ES+)m/e369[M+H]+
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール(E3)および表に示す適当なヨウ化物得から、実施例128(E128)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例277(E277)を調製した:
5−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−2−ピリジンカルボン酸(E187a)および表に示す適当なアミンから、実施例177(E177)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例278(E278)を調製した:
3−シアノ−4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−N−メチルベンズアミド(E279)
3−シアノ−4−(メチルオキシ)安息香酸メチルから、実施例264工程4の方法を用いて標題化合物を調製した;1H NMR(CDCl3)8.32(1H,d),8.29−8.27(1H,dd),7.06−7.04(1H,d),4.03(3H,s)。
3−シアノ−4−(メチルオキシ)安息香酸(E279、工程1)から、実施例264工程5の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e191[M+H]+。
3−シアノ−N−メチル−4−(メチルオキシ)ベンズアミド(E279、工程2)(346mg、1.82mmol)を乾燥ジクロロメタン(10ml)中に溶解し、0℃に冷却し、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M溶液)(9.11ml、9.11mmol)で処理した。混合物を30分間撹拌し、室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水を滴下して処理し、ついで、室温に加温した。混合物を2Mの塩酸(10ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル:ジクロロメタン(1:1)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(86mg)を調製した;MS(ES+)m/e177[M+H]+。
3−シアノ−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(E279、工程3)および(3−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)ボロン酸(E264、工程2)から、実施例264工程3の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e322[(M+H)−CO2 tBu]+。
1,1−ジメチルエチル7−({2−シアノ−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}オキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(E279、工程4)から、実施例264工程6の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e322[M+H]+。
3−シアノ−N−メチル−4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イルオキシ)ベンズアミド(E279、工程5)から、実施例264工程7の方法を用いて標題化合物を調製した;MS(ES+)m/e376[M+H]+。
3−シクロブチル−7−{[6−(4−モルホリニルカルボニル)−3−ピリダジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E280)
オキシ塩化リン(2ml)中の6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジンカルボン酸(A.E Mourad et al J. Het. Chem 1992; 29 (6), 1583-1592;0.5g)の混合物を、2時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、THF(5ml)を残渣に加えた。ついで、溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.1ml)を、ついで、モルホリン(1.87ml)を加えた。混合物を室温に加温し、16時間撹拌し、ついで、酢酸エチル(10ml)で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た;MS(ES+)m/e228[M+H]+。
乾燥アセトン(3ml)中の3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−オール(E3)(84mg、0.385mmol)、4−[(6−クロロ−3−ピリダジニル)カルボニル]モルホリン(E280、工程1)(70mg、0.308mmol)および炭酸カリウム(85mg、0.616mmol)の混合物を140℃で2×15分間(300W)、マイクロ波反応器で加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。.880アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:190)の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物;MS(ES+)m/e409[M+H]+を得た。
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−オール(E3)および6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリダジンカルボン酸から、表に示す適当なアミンを用い、実施例280に記載の2工程法を用いて実施例281〜282(E281〜282)を調製した:
3−シクロブチル−7−{[4−(4−モルホリニル)−4−オキソブチル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E283)
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]ブタン酸エチル(E167a)(2.2g、6.6mmol)を、メタノール(40ml)中に溶解させ、2Nの水酸化ナトリウム(10.0ml)で処理した。1時間還流温度で撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、SCXイオン交換カートリッジ(Varian bond−elute)に適用し、水、ついで、メタノールで洗浄した。有機フラクションを減圧下で減少させて、標題化合物(E283)を調製した;MS(ES+)m/e304[M+H]+。
4−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]ブタン酸(E283、工程1)(0.15g、0.50mmole)を、乾燥ジクロロメタン(5ml)および乾燥ジメチルホルムアミド(2ml)中に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.14g、1.0mmole)およびN−シクロヘキシルカルボジイミド、N’−メチルポリスチレンHL(0.53g、1.0mmol、1.7mmol/g)で処理し、45分間撹拌した。モルホリン(0.056ml、0.65mmol)を加え、混合物を常温で3時間撹拌した。粗反応物混合物を、SCXイオン交換カートリッジ(Varian bond−elute)に付して、水、メタノール、ついで、.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で洗浄し、合した塩基性フラクションを減圧下で減少させた。得られた残渣を、.880アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95〜1:9:90)の混合物tで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(E283)を得た;MS(ES+)m/e373[M+H]+。
3−シクロブチル−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(E6)および表に示す適当な酸から、実施例13(E13)に記載の方法と類似の方法を用いて実施例284〜285(E284〜285)を調製した:
3−シクロブチル−7−[(1−{[(2R,6S)−2,6−ジエチル−4−モルホリニル]カルボニル}−4−ピペリジニル)オキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E286)
3−シクロブチル−7−{[6−(4−モルホリニル)−2−ピラジニル]オキシ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(E288)
ヒスタミンH3受容体を含有する膜調製物は、以下の方法に従って調製することができる:
ヒトヒスタミンH3遺伝子をコードするDNA(Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107)を、ホールディングベクター、pCDNA3.1 TOPO(InVitrogen)にクローン化し、そのcDNAを、プラスミドDNAを酵素BamH1およびNot−1で制限消化することによりこのベクターから単離し、同様の酵素で消化した誘導発現ベクターpGene(InVitrogen)に連結させた。GeneSwitch(登録商標)システム(トランス遺伝子発現を、誘導物質の非存在下で停止させ、存在下で進行させるシステム)を、米国特許第:5,364,791;5,874,534;および5,935,934号に記載のように行った。連結したDNAを、コンピテントDH5α E. coli 宿主細菌細胞に形質転換し、Zeocin(登録商標)(pGeneおよびpSwitchにおいて存在するsh ble遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質)を含有するLuria Broth(LB)アガーに50μg/mlで平板培養した。再び連結したプラスミドを含有するコロニーを、制限分析により同定した。pGeneH3プラスミドを含有する宿主細菌細胞の培養物(250ml)から、哺乳類細胞に形質転換するためのDNAを調製し、DNA調製キット(Qiagen Midi-Prep)を用いて業者(Qiagen)の説明通りに単離した。
すべての工程を4℃で、かつ試薬を前もって冷却して行った。細胞ペレットを、10−4Mのロイペプチン(Leupeptin)(アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル;Sigma L2884)、25μg/mlのバシトラシン(Bbacitracin)(Sigma B0125)、1mMのエチレンジアミンテトラ−酢酸(EDTA)、1mMのフェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)および2×10−6MのペプスタインA( pepstain A)(Sigma)を補足した、50mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(pH7.40)を含有する10倍の量の緩衝液A2に懸濁する。ついで、1リットルのガラスワーリング・ブレンダーでの2×15秒バーストにより細胞を均質化し、ついで、500gで20分間遠心分離した。ついで、上清を48,000gで30分間遠心分離に付した。このペレットを、4倍の量のA2に、5秒間渦流により懸濁し、ついで、Dounceホモジナイザー(10〜15ストローク)で均質化した。この時点で、調製物を、ポリプロピレンチューブに分けて−70℃で保護した。
(I)ヒスタミンH3結合アッセイ
アッセイする各々の化合物を、白壁で透明な底の96ウェルプレートに添加した:
(a)10μlの試験化合物(または10mMの最終濃度で10μlのヨウドフェンプロピット(iodophenpropit)(公知のヒスタミンH3アンタゴニスト))を、10%のDMSO中に必要な濃度に希釈した;
アッセイする各々の化合物を、白壁で透明な底の96ウェルプレートに添加した:
(a)10μlの試験化合物(または非特異的結合対照としての10μlのグアノシン5’−トリホスフェート(GTP)(Sigma))を、アッセイ緩衝液(20mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)+100mMNaCl+10mMのMgCl2、pH7.4NaOH)中に必要な濃度に希釈した;
プレートを、30分間振盪させて、室温でインキュベートし、アンタゴニストと受容体/ビーズを平衡化させ、ついで:
(d)アッセイ緩衝液中に1.9nMに希釈して最終濃度0.38nMとした20μlのグアノシン5’[γ35−S]チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩(Amersham;放射活性濃度=37kBq/μlまたは1mCi/ml;特異活性1160Ci/mmol)
を加えた。
実施例E1〜3、E5〜149、E151〜230、E233〜235、E237〜256、E258、E260〜270、E273およびE275〜288の化合物を、ヒスタミンH3機能的アンタゴニストアッセイで試験し、6.5〜10.5pKbの範囲で拮抗作用を示した。より特別には、実施例1、52、121、125および217の化合物は、9.0〜10.5pKbの範囲で拮抗作用を示した。さらにより特別には、実施例121の化合物は、9.5pKbを超える範囲で拮抗作用を示した。
Claims (28)
- 式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩:
R1は、C1−3アルキルにより置換されていてもよい−C3−7シクロアルキルであり;
R2は、水素、−C1−6アルキル、−X−C3−8シクロアルキル、−X−アリール、−X−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロアリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−C3−8シクロアルキル、−X−C3−8シクロアルキル−Y−アリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−ヘテロアリール、−X−C3−8シクロアルキル−Y−ヘテロサイクリル、−X−アリール−Y−C3−8シクロアルキル、−X−アリール−Y−アリール、−X−アリール−Y−ヘテロアリール、−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロアリール−Y−C3−8シクロアルキル、−X−ヘテロアリール−Y−アリール、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロアリール、−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル、−X−ヘテロサイクリル−Y−C3−8シクロアルキル、−X−ヘテロサイクリル−Y−アリール、−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロアリール、−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリルであり;
Xは、結合またはC1−6アルキルであり;
Yは、結合、C1−6アルキル、CO、COC2−6アルケニル、OまたはSO2であり;
R3は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルであり;
nは0、1または2であり;
ここに、R2基の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、=O、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1−6アルキル、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、アリールオキシ、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミド、−R4、−CO2R4、−COR4、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキサミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイルまたは−NR5R6、−C1−6アルキル−NR5R6、−C3−8シクロアルキル−NR5R6、−CONR5R6、−NR5COR6、−NR5SO2R6、−OCONR5R6、−NR5CO2R6、−NR4CONR5R6または−SO2NR5R6基(ここに、R4、R5およびR6は、独立して、水素、C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであるか、あるいは−NR5R6は、窒素含有ヘテロサイクリル基であってもよく、ここに、該R4、R5およびR6基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、=Oまたはトリフルオロメチルから選択される1個またはそれ以上(例えば、1、2または3個)の、同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよい)からなる群から選択される、1個またはそれ以上(例えば、1、2または3個)の、同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよい];
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。 - R1が非置換シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
- R1が非置換シクロブチルである、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- R2が:
水素;
−CO2R4または−CONR5R6基により置換されていてもよい−C1−6アルキル;
−X−C3−8シクロアルキル−Y−ヘテロサイクリル;
−X−アリール−Y−C3−8シクロアルキル;
1個または2個のハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CO2R4、−CONR5R6、−NR5COR6、−SO2NR5R6またはシアノ基により置換されていてもよい−X−アリール;
1個または2個の=O、ハロゲンまたはR4基により置換されていてもよい−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル;
1個または2個のハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、−OR4、−COR4、−CO2R4、−NR5R6、−NR5COR6、−CONR5R6または=O基により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール;
C1−6アルキルスルホニルまたは−NR5COR6基により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール−Y−アリール;
C1−6アルキル基により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロアリール;
1個または2個の=O、C1−6アルキル、−OR4またはハロゲン基により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル;
1個または2個の=O、C1−6アルキル、−OR4またはハロゲン基により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル;
C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、−CO2R4、−COR4または−COR5R6基により置換されていてもよい−X−ヘテロサイクリル;
ハロゲン、シアノ、C1−6アルキルスルホニル、R4または−CONR5R6基により置換されていてもよい−X−ヘテロサイクリル−Y−アリール;
1個または2個の=OまたはR4基により置換されていてもよい−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリル;
−X−ヘテロサイクリル−Y−C3−8シクロアルキル;または
1個または2個のC1−6アルキル、=O、シアノまたは−CONR5R6基により置換されていてもよい−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロアリール、
である、請求項1〜3いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。 - R2が:
1個または2個のハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CO2R4、−CONR5R6、−NR5COR6、−SO2NR5R6またはシアノ基により置換されていてもよい−X−アリール;
1個または2個の=O、ハロゲンまたはR4基により置換されていてもよい−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル;
1個または2個のハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、−OR4、−CO2R4、−COR4、−NR5R6、−NR5COR6、−CONR5R6または=O基により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール;
1個または2個の=O、C1−6アルキル、−OR4またはハロゲン基により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル;または
1個または2個の=OまたはR4基により置換されていてもよい−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリル、
である、請求項4記載の式(I)で示される化合物。 - R2が:
1個または2個のハロゲン、C1−6アルコキシ、−CONR5R6、−NR5COR6またはシアノ基により置換されていてもよい−X−アリール;
1個または2個の=Oまたはハロゲン基により置換されていてもよい−X−アリール−Y−ヘテロサイクリル;
非置換−X−ヘテロサイクリル−Y−ヘテロサイクリル;
CON(H)(Me)により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール;または
ヘテロサイクリル基が=O基により置換されていてもよい−X−ヘテロアリール−Y−ヘテロサイクリル、
である、請求項5記載の式(I)で示される化合物。 - R2が:
1個または2個のフッ素、メトキシ、−CON(H)(Me)、−NHCOMeまたはシアノ基により置換されていてもよい−フェニル;
1個または2個の=Oまたはフッ素基により置換されていてもよい−フェニル−ピロリジニル;
非置換−ピペリジニル−CO−モルホリニル;
CON(H)(Me)により置換されていてもよい−2−ピリジニルまたは−2−ピラジニル;または
ピロリジニル基が=O基により置換されていてもよい−2−ピリジニル−N−ピロリジニル、
である、請求項6記載の式(I)で示される化合物。 - R2が4−メチルアミノカルボニルピリジン−2−イルである、請求項7記載の式(I)で示される化合物。
- Xが結合または−CH2−である、請求項1〜6いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- Xが結合である、請求項9記載の式(I)で示される化合物。
- Yが、結合、CO、SO2または−CO−CH=CH−である、請求項1〜6、9または10いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- Yが結合である、請求項11記載の式(I)で示される化合物。
- R4が、ハロゲンまたはC1−6アルコキシ基により置換されてもよい、水素、C1−6アルキル、−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールである、請求項1〜5または9〜12いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- R5およびR6が、独立して、ハロゲン、シアノまたはC1−6アルコキシ基により置換されていてもよい、水素、C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルであるか、あるいは−NR5R6が、=O基により置換されていてもよいヘテロサイクリル基を含有する窒素である、請求項1〜5または9〜12いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- R5およびR6が、独立して、水素、C1−6アルキル、−C3−8シクロアルキルまたは−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキルである、請求項14記載の式(I)で示される化合物。
- nが0または1である、請求項1〜15いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- nが1であり、R3がハロゲン原子またはシアノ基である、請求項16記載の式(I)で示される化合物。
- nが0である、請求項16記載の式(I)で示される化合物。
- 式E1〜E288で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。
- 5−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−ピラジン−2−カルボン酸メチルアミド;または
1−{6−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)オキシ]−3−ピリジニル}−2−ピロリジノン;
またはその医薬上許容される塩である、請求項1記載の式(I)で示される化合物。 - 6−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルオキシ)−N−メチル−ニコチンアミドまたはその医薬上許容される塩である、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
- 請求項1〜21いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療において用いるための請求項1〜21いずれか1項記載の化合物。
- 神経系の疾患の治療に用いるための請求項1〜21いずれか1項記載の化合物。
- 神経系の疾患の治療用の医薬の製造における、請求項1〜21いずれか1項記載の化合物の使用。
- 神経系の疾患の治療方法であって、該治療を必要とする宿主に、有効量の請求項1〜21いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
- 神経系の疾患の治療に用いるための、請求項1〜21いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
(a)式(II):
で示される化合物を式R2’−L1(式中、R2’は、R2に関する請求項1の記載と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、L1は適当な脱離基、例えばハロゲン原子または活性化されていてもよいヒドロキシル基である)で示される化合物と反応させること;
(b)式(III):
で示される化合物を、式R1’−L2(式中、R1’は、R1に関する請求項1の記載と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、L2は適当な脱離基、例えばハロゲン原子である)で示される化合物と反応させること;または
(c)式(III)で示される化合物を式R1’=O(式中、R1’は、R1に関する請求項1の記載と同意義であるか、またはそれに変換可能な基である)で示されるケトンと反応させること;または
(d)保護された式(I)で示される化合物を脱保護すること;および
(e)式(I)で示される他の化合物に相互変換すること、
を含む方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0229820A GB0229820D0 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Novel compounds |
GB0229820.6 | 2002-12-20 | ||
GB0312607A GB0312607D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-06-02 | Novel compounds |
GB0312607.5 | 2003-06-02 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005502553A Division JP4584831B2 (ja) | 2002-12-20 | 2003-12-18 | 神経系の疾患の治療用のベンズアゼピン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010248239A true JP2010248239A (ja) | 2010-11-04 |
JP5315299B2 JP5315299B2 (ja) | 2013-10-16 |
Family
ID=32683982
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005502553A Expired - Fee Related JP4584831B2 (ja) | 2002-12-20 | 2003-12-18 | 神経系の疾患の治療用のベンズアゼピン誘導体 |
JP2010157004A Expired - Fee Related JP5315299B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-07-09 | 神経系の障害の治療用のベンゾジアゼピン誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005502553A Expired - Fee Related JP4584831B2 (ja) | 2002-12-20 | 2003-12-18 | 神経系の疾患の治療用のベンズアゼピン誘導体 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7696193B2 (ja) |
EP (3) | EP2133340B1 (ja) |
JP (2) | JP4584831B2 (ja) |
KR (2) | KR100897642B1 (ja) |
AR (1) | AR042542A1 (ja) |
AT (1) | ATE441417T1 (ja) |
AU (1) | AU2003294909B2 (ja) |
BR (1) | BR0317483A (ja) |
CA (1) | CA2509413C (ja) |
CY (1) | CY1109558T1 (ja) |
DE (1) | DE60329123D1 (ja) |
DK (1) | DK1572215T3 (ja) |
EG (1) | EG25204A (ja) |
ES (3) | ES2333008T3 (ja) |
HK (1) | HK1085647A1 (ja) |
IL (2) | IL169091A (ja) |
IS (1) | IS2907B (ja) |
MA (1) | MA27582A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05006567A (ja) |
MY (1) | MY138478A (ja) |
NO (2) | NO331068B1 (ja) |
NZ (1) | NZ540148A (ja) |
PL (2) | PL220722B1 (ja) |
PT (1) | PT1572215E (ja) |
RU (2) | RU2423353C1 (ja) |
SI (1) | SI1572215T1 (ja) |
TW (1) | TWI323256B (ja) |
WO (1) | WO2004056369A1 (ja) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0317483A (pt) | 2002-12-20 | 2005-11-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzodiazepina para o tratamento de desordens neurológicas |
EP1680127B1 (en) * | 2003-10-23 | 2008-10-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors |
GB0329214D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0405628D0 (en) * | 2004-03-12 | 2004-04-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0408083D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20070232590A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-10-04 | Glaxo Group Limited | 3-Cylcoalkylbenzazepines as Histamine H3 Antagonists |
GB0418267D0 (en) * | 2004-08-16 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US7560453B2 (en) | 2005-01-07 | 2009-07-14 | Glaxo Group Limited | 6-(2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [D] azepin-7-yloxy) -nicotamide derivatives as radio labelled ligands |
GB0513886D0 (en) | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
WO2007045989A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Pfizer Limited | Pyridyl derivatives useful as h3 ligands |
US7943605B2 (en) | 2005-10-27 | 2011-05-17 | Ucb Pharma S.A. | Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses |
JP2009515926A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アザインドール−2−カルボキサミド誘導体 |
CN101495456B (zh) * | 2006-05-30 | 2014-03-19 | 詹森药业有限公司 | 作为组胺h3受体的调节剂的取代的吡啶基酰胺化合物 |
WO2007149728A2 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Alcon Research, Ltd. | Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma |
US9108948B2 (en) * | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
KR20090024811A (ko) * | 2006-06-23 | 2009-03-09 | 아보트 러보러터리즈 | 히스타민 h3 수용체 조절제로서의 사이클로프로필 아민 유도체 |
GB2441014A (en) * | 2006-09-14 | 2008-02-20 | Glaxo Group Ltd | Polymorphic form of 6-(3-cyclobuty1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloxy)-N-methyl-nicotinamide hydrochloride for use in therapy |
CL2008000596A1 (es) * | 2007-03-01 | 2008-09-05 | Glaxo Group Ltd | Forma de dosificacion que comprende 1-(6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil)-2-pirrolidinona, un estabilizador, un excipiente; procedimiento de preparacion; y su uso para tratar enfermedades neurologicas. |
CL2008000597A1 (es) * | 2007-03-01 | 2008-09-05 | Glaxo Group Ltd | Forma de dosificacion que comprende 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo[d]azepin-7-il oxi)-n-metil nicotinamida, un estabilizante y un excipiente; procedimiento de preparacion; y su uso para tratar enfermedades neurologicas. |
AU2008256905B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-08 | Wyeth | Improved processes for making hydrazides |
ATE554081T1 (de) * | 2007-09-06 | 2012-05-15 | Glaxo Group Ltd | Piperazinderivate mit affinität zum histamin-h3- rezeptor |
US8383657B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
US9186353B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Treatment of osteoarthritis pain |
WO2011051423A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Glaxo Group Limited | Treatment or prophylaxis of dementia, neurodegenerative disorders, schizophrenia, adhd, somnolence or epilepsy |
WO2011083316A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of central nervous system disorders |
WO2012037258A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Abbott Laboratories | Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives |
AP3340A (en) * | 2011-02-23 | 2015-07-31 | Suven Life Science Ltd | Novel compounds as histamine H3 receptor ligands |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP5640162B2 (ja) | 2011-03-14 | 2014-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン生成のベンゾジオキサンインヒビター |
WO2013012844A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
CN104114538B (zh) * | 2012-01-16 | 2016-04-13 | 葛兰素史克知识产权发展有限公司 | 治疗用途 |
BR112014017493A8 (pt) * | 2012-01-16 | 2017-07-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | usos terapêuticos |
EP2822941B1 (en) | 2012-03-06 | 2017-05-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzodioxanes in combination with statins for inhibiting leukotriene production |
WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
EP2647377A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-09 | Sanofi | Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease |
EP2885285B1 (en) * | 2012-07-17 | 2016-10-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrazole drivatives which inhibit leukotriene production |
EP3022193B1 (en) | 2013-07-15 | 2017-04-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitors of leukotriene production |
WO2015009611A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of leukotriene production |
US10526323B2 (en) | 2015-01-30 | 2020-01-07 | Vanderbilt University | Indazole and azaindazole substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
EP4251148A1 (en) | 2020-11-27 | 2023-10-04 | Richter Gedeon Nyrt. | Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder |
AU2022376563A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-12-07 | Alkahest, Inc. | Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02502723A (ja) * | 1987-03-27 | 1990-08-30 | シェリング・コーポレーション | 置換ベンゾアゼピン,それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 |
JP2001226269A (ja) * | 2000-02-18 | 2001-08-21 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
WO2001087834A1 (fr) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine |
JP2002521463A (ja) * | 1998-07-29 | 2002-07-16 | ソシエテ シヴィル ビオプロジェ | ヒスタミンh3−受容体リガンドとしての非イミダゾールアルキルアミンと、その治療への応用。 |
JP2002371059A (ja) * | 2000-05-16 | 2002-12-26 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
JP4584831B2 (ja) * | 2002-12-20 | 2010-11-24 | グラクソ グループ リミテッド | 神経系の疾患の治療用のベンズアゼピン誘導体 |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
GB1268243A (en) | 1968-03-11 | 1972-03-22 | Wallace & Tiernan Inc | 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines |
US4233217A (en) * | 1968-03-11 | 1980-11-11 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines |
DE2207430C3 (de) | 1972-02-14 | 1982-05-13 | Pennwalt Corp., 19102 Philadelphia, Pa. | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Mittel |
US4210749A (en) | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
US4206210A (en) * | 1977-01-19 | 1980-06-03 | Smithkline Corporation | Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity |
US4843081A (en) * | 1984-09-04 | 1989-06-27 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl substituted cycloalkyl compounds |
US5175157A (en) * | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
DE3717561A1 (de) | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS6394239A (ja) | 1986-10-08 | 1988-04-25 | Konica Corp | 色素画像の安定性を改良したハロゲン化銀写真感光材料 |
DK325188D0 (da) | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Novo Industri As | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
FR2642756B1 (fr) | 1989-02-07 | 1994-03-04 | Sanofi | Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant |
US4959374A (en) * | 1989-07-06 | 1990-09-25 | Beecham Group P.L.C. | Novel compounds |
IL98487A0 (en) | 1990-06-15 | 1992-07-15 | Schering Corp | 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them |
TW197435B (ja) | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
KR940701258A (ko) | 1991-06-21 | 1994-05-28 | 피터 죤 기딩즈 | 문맥압 항진증 및 편두통의 치료를 위한 테트라하이드로벤즈아제핀 유도체의 용도 |
GB9116824D0 (en) | 1991-08-05 | 1991-09-18 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
GB9119467D0 (en) | 1991-09-12 | 1991-10-23 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
JPH05194406A (ja) | 1991-11-12 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規アミド化合物 |
US5241065A (en) | 1992-02-25 | 1993-08-31 | Schering Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity |
JPH05239024A (ja) | 1992-02-28 | 1993-09-17 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環カルボン酸誘導体、その製造法、中間体および剤 |
AU685054C (en) | 1992-05-14 | 2003-02-27 | Baylor College Of Medicine | Mutated steroid hormone receptors, methods for their use and molecular switch for gene therapy |
US5364791A (en) * | 1992-05-14 | 1994-11-15 | Elisabetta Vegeto | Progesterone receptor having C. terminal hormone binding domain truncations |
SE9300657D0 (sv) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Astra Ab | New compounds |
DE4332168A1 (de) | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5387685A (en) | 1993-07-16 | 1995-02-07 | American Cyanamid Co | MDR reversal agents |
WO1995013075A1 (en) | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Cell Therapeutics, Inc. | Method for preventing tissue injury from hypoxia |
AU704114B2 (en) | 1993-11-18 | 1999-04-15 | Siga Technologies, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of bacterial infections |
DE4429079A1 (de) | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19530996A1 (de) | 1995-08-23 | 1997-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
JP2001501172A (ja) | 1996-08-15 | 2001-01-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Il―8レセプターアンタゴニスト |
US5932590A (en) | 1996-12-05 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU5495398A (en) | 1997-01-17 | 1998-08-07 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Idebenone containing combination agent for treating alzheimer's disease |
GB9724372D0 (en) | 1997-11-18 | 1998-01-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
EP1043311A4 (en) | 1997-11-20 | 2001-01-24 | Teijin Ltd | BIPHENYLAMIDINE DERIVATIVES |
ES2185307T3 (es) | 1998-02-02 | 2003-04-16 | Lg Chemical Ltd | Inhibidores de la farnesil transferasa que tienen una estructura piperidinica y procedimiento para su preparacion. |
EP0937723A1 (de) | 1998-02-18 | 1999-08-25 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
SK14512000A3 (sk) | 1998-04-20 | 2001-04-09 | Basf Aktiengesellschaft | Substituované amidy, ich príprava a použitie |
IL138906A0 (en) | 1998-04-29 | 2001-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Quinolones used as mrs inhibitors and bactericides |
GB9816982D0 (en) | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
ID28385A (id) | 1998-10-08 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Plc | Turunan-turunan tetrahidrobenzazepina yang berguna sebagai modulator reseptor d3 dopamina (bahan antipsikotik) |
CA2347095A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nitrogen-containing condensed heterocyclic derivatives, their production and agent |
WO2000038618A2 (en) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | SUCCINOYLAMINO BENZODIAZEPINES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
GB9914255D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Lilly Forschung Gmbh | Pharmaceutical compounds |
CA2375628A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Isis Innovation Limited | Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation |
DE60006618T2 (de) * | 1999-08-06 | 2004-09-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten |
WO2001034571A1 (en) | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Eli Lilly And Company | β-AMINOACID COMPOUNDS USEFUL FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS |
AU2001228810A1 (en) | 2000-01-26 | 2001-08-07 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Benzene-fused heterocycle derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
DE60115132T2 (de) | 2000-04-21 | 2006-07-06 | Pfizer Products Inc., Groton | Thyroid-Rezeptorliganden |
DE60115227T2 (de) | 2000-05-11 | 2006-08-24 | Bristol-Myers Squibb Co. | Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga |
CA2414976A1 (en) | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Gpr14 antagonistic agent |
WO2002014513A1 (en) | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Use of polypeptide |
CA2418464A1 (en) | 2000-08-25 | 2003-02-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prophylactic or therapeutic agent for central nervous system diseases |
PL362992A1 (en) | 2000-11-14 | 2004-11-15 | Smithkline Beecham P.L.C. | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
UA77165C2 (en) | 2000-11-17 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition |
FR2819512B1 (fr) | 2001-01-18 | 2003-02-21 | Servier Lab | Nouveaux composes cyclo[d] azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
PT1363705E (pt) | 2001-02-02 | 2012-08-17 | Bristol Myers Squibb Co | Composição e actividade antiviral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituídos |
AU2002357692A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity |
US7196108B2 (en) | 2002-03-08 | 2007-03-27 | Incyte San Diego Inc. | Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases |
US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
WO2003091258A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Pfizer Products Inc. | N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors |
EP1507535A1 (en) | 2002-04-26 | 2005-02-23 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine-2,4,6-trione metallo-proteinase inhibitors |
JP2006500376A (ja) | 2002-08-20 | 2006-01-05 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヒスタミンh3受容体アンタゴニストとしての置換アゼピン、製造および治療上の使用 |
CN1305852C (zh) * | 2002-09-19 | 2007-03-21 | 伊莱利利公司 | 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚 |
GB0224083D0 (en) | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0224557D0 (en) | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP4500689B2 (ja) * | 2002-12-26 | 2010-07-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的エストロゲン受容体モジュレーター |
MXPA05007937A (es) | 2003-02-07 | 2005-09-30 | Warner Lambert Co | Agentes antibacterianos. |
US20070059230A1 (en) | 2003-08-08 | 2007-03-15 | Glaxo Group Limited | Process |
EP1680127B1 (en) | 2003-10-23 | 2008-10-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors |
GB0329214D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP1694334B1 (en) | 2003-12-18 | 2011-10-19 | Abbott GmbH & Co. KG | Tetrahydrobenzazepines and their use in the modulation of the dopamine d3 receptor |
GB0405628D0 (en) * | 2004-03-12 | 2004-04-21 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0408083D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20070232590A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-10-04 | Glaxo Group Limited | 3-Cylcoalkylbenzazepines as Histamine H3 Antagonists |
GB0418267D0 (en) * | 2004-08-16 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
-
2003
- 2003-12-18 BR BR0317483-2A patent/BR0317483A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 ES ES03785885T patent/ES2333008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 PT PT03785885T patent/PT1572215E/pt unknown
- 2003-12-18 AU AU2003294909A patent/AU2003294909B2/en not_active Ceased
- 2003-12-18 MX MXPA05006567A patent/MXPA05006567A/es active IP Right Grant
- 2003-12-18 TW TW092135892A patent/TWI323256B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 RU RU2009138602/04A patent/RU2423353C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 JP JP2005502553A patent/JP4584831B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 KR KR1020077019049A patent/KR100897642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 KR KR1020057011441A patent/KR100765027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 RU RU2005122932/04A patent/RU2388752C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 NZ NZ540148A patent/NZ540148A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 AT AT03785885T patent/ATE441417T1/de active
- 2003-12-18 AR ARP030104722A patent/AR042542A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 US US10/539,385 patent/US7696193B2/en active Active
- 2003-12-18 ES ES09168436T patent/ES2401319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 MY MYPI20034867A patent/MY138478A/en unknown
- 2003-12-18 DE DE60329123T patent/DE60329123D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 EP EP09168438A patent/EP2133340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 CA CA2509413A patent/CA2509413C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 DK DK03785885T patent/DK1572215T3/da active
- 2003-12-18 WO PCT/EP2003/014556 patent/WO2004056369A1/en active IP Right Grant
- 2003-12-18 EP EP09168436A patent/EP2186516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 PL PL377315A patent/PL220722B1/pl unknown
- 2003-12-18 SI SI200331706T patent/SI1572215T1/sl unknown
- 2003-12-18 EP EP03785885A patent/EP1572215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 PL PL397229A patent/PL397229A1/pl unknown
- 2003-12-18 ES ES09168438T patent/ES2401216T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-09 IL IL169091A patent/IL169091A/en active IP Right Grant
- 2005-06-14 EG EGNA2005000295 patent/EG25204A/xx active
- 2005-07-12 NO NO20053384A patent/NO331068B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-07-18 IS IS7941A patent/IS2907B/is unknown
- 2005-07-20 MA MA28405A patent/MA27582A1/fr unknown
-
2006
- 2006-03-13 HK HK06103210.2A patent/HK1085647A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-31 US US11/831,191 patent/US7704994B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-12-19 US US12/339,145 patent/US7799773B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-12-01 CY CY20091101260T patent/CY1109558T1/el unknown
- 2009-12-17 IL IL202827A patent/IL202827A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-02-17 US US12/707,147 patent/US8207331B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2010-07-09 JP JP2010157004A patent/JP5315299B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-03-17 NO NO20110408A patent/NO332218B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02502723A (ja) * | 1987-03-27 | 1990-08-30 | シェリング・コーポレーション | 置換ベンゾアゼピン,それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 |
JP2002521463A (ja) * | 1998-07-29 | 2002-07-16 | ソシエテ シヴィル ビオプロジェ | ヒスタミンh3−受容体リガンドとしての非イミダゾールアルキルアミンと、その治療への応用。 |
JP2001226269A (ja) * | 2000-02-18 | 2001-08-21 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
WO2001087834A1 (fr) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine |
JP2002371059A (ja) * | 2000-05-16 | 2002-12-26 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
JP4584831B2 (ja) * | 2002-12-20 | 2010-11-24 | グラクソ グループ リミテッド | 神経系の疾患の治療用のベンズアゼピン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4584831B2 (ja) | 神経系の疾患の治療用のベンズアゼピン誘導体 | |
DE602004011401T2 (de) | Benzazepinderivate als histamin-h3-antagonisten | |
US9643970B2 (en) | Substituted imidazo [1,5-a]pyrazines as PDE9 inhibitors | |
JP2007528887A (ja) | 神経学的および精神医学的障害の治療のためのベンズアゼピン誘導体 | |
JP4824567B2 (ja) | 新規化合物 | |
US20080009479A1 (en) | Tetrahydrobenzazepines as Histamine H3 Receptor Ligands | |
CN1326838C (zh) | 用于治疗神经疾病的苯并氮杂䓬衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121023 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130122 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130618 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130708 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |