JP2010210644A - 診断目的のための生物学的液体における中間領域プロアドレノメデュリン部分領域の測定およびこのような測定を行うためのイムノアッセイ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】診断目的で、特に敗血症、心臓病および癌の診断目的で、生物学的液体中のアドレノメデュリンの免疫活性の測定のための方法であって、本方法においては、完全なプレプロアドレノメデュリン(pre-proAM;配列番号:1)のアミノ酸(45−92)を含むプロアドレノメデュリンの中間領域部分ペプチド(mid-proAM;配列番号:3)を、特に、mid-proAMの配列を特異的に認識する少なくとも1つの標識した抗体を用いて行うイムノアッセイ手法によって測定する。
【選択図】なし
Description
本発明の有用で、現在のところ好ましい実施態様は、下位請求項に記載する。
敗血症においてプロアドレノメデュリンの免疫活性の値の増大(WO 00/22439による測定)が、実際に、試験サンプルのプロアドレノメデュリン濃度の増大に反映しているかどうかに関する疑問を調べるにおいて、サンドイッチアッセイを最初に開発した。このサンドイッチアッセイは、前記アッセイデザインに基づいて、AMを認識することができずAMを含まないpre-proAM部分ペプチドも認識することができない点で、実質的にプロアドレノメデュリン(22−146または22−185)に特異的である。
(i)敗血症の血清で求めた「proAM免疫活性」は、実際のプロアドレノメデュリンの存在が原因ではない、しかし、
(ii)pre-proAMの中間断片に由来するアミノ酸配列(より正確には配列番号:3で示されるmid-proAM)を有する分析物の対応する測定が、敗血症患者と通常のヒトを区別するのに明確に適している、
ことが示された。
1.血液中に実際に生じるpre-proAMの種類を同定し、場合によっては、一般的な方法のためのバイオマーカーとしての適用性に関して研究する。
2.同時に、これらの物質の測定が、診断的に有用な測定結果をもたらす程度を更に研究する。
1.pre-proAMのアミノ酸45−92(配列番号:3)を含むペプチド、またはこのアミノ酸からなるペプチド(この出願人によってmid-proAMと命名されたペプチド)は、血液(血清、血漿)において有意に増加した濃度で存在し、それは良好な再現性を有していた。
2.このmid-proAMを特異的に測定するアッセイを用いて患者の血清を測定することにより、敗血症の患者と通常のヒトとの間を明瞭に区別できるだけでなく、−臨床的な知見と組み合わせて−AMの増加と関連する他の病気(特に心臓病および癌)も検出できる測定結果が得られる。
(対象と方法)
〈1.ペプチド合成〉
既知のヒトのプレプロアドレノメデュリン(配列番号:1)のアミノ酸配列から、第一の範囲(Pos. 69−86:ペプチドレンジSPCD19;配列番号:4)および第二の範囲(Pos. 83−94:ペプチドレンジPSR13;配列番号:5)を選択した。それぞれの場合においてN-末端にシステイン残基を付け足して、両方の範囲を可溶性ペプチドとして標準的な方法によって化学的に合成し、精製し、質量分析および逆相HPLCを用いて品質管理を行って、一定分量で凍結乾燥した(JERINI AG, Berlin, Germany)。ペプチドのアミノ酸配列は:
ペプチドSPCD19:CRPQDMKGASRSPEDSSPD(配列番号:4)
ペプチドPSR13:CSSPDAARI RVKR(配列番号:5)
である。
ELRMSSSYPTGLADVKAGPAQTLIRPQDMKGASRSPEDSSPDAARIRV(配列番号:3)。
前記ペプチドSPCD19およびPSR13を、MBS(m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)を用いて、キャリアタンパク質KLH(スカシ貝ヘモシアニン;keyhole limpet hemocyanin)に結合させた(cf. PIERCE, Rockford, IL, USAの取扱説明書「NIH ester maleimide crosslinkers」を使用)。これらのコンジュゲートを用いて、ヒツジを以下のスキームに従って免疫した:それぞれのヒツジに、最初に100μgのコンジュゲート(コンジュゲートのペプチド画分に基づく質量データ)を与え、その後、4週間間隔で、それぞれ50μgのコンジュゲート(コンジュゲートのペプチド画分に基づく質量データ)を与えた。免疫を開始してから4ヶ月から、700mlの血液を、4週間間隔でヒツジから取り出し、遠心することにより血液から抗血清を得た。コンジュゲートの調製、免疫及び抗血清の取得は、Micropharm, Carmarthenshire, UKによって行われた。
1つの工程の方法において、免疫後4ヶ月して得られた抗血清から、ペプチド特異的抗体を調製した。
取扱説明書に従って、500μlの精製した抗-SPCD19抗体(前記を参照)を、1mlの100mMリン酸カリウムバッファー(pH8.0)中で再緩衝化した。抗体溶液のタンパク質濃度を求めたところ、1.5mg/mlの値であった。
本発明によるサンドイッチイムノアッセイの固相の調製のために、照射殺菌5mlポリスチレンチューブ(Greiner)を、以下のように、精製した抗-PSR13抗体でコートした:
抗体を、50mM Tris、100mM NaCl、pH7.8で希釈し、濃度を6.6μg/mlとした。300μlのこの溶液を、それぞれのチューブにピペッティングした。その後、チューブを20時間、22℃でインキュベートした。溶液を吸引して除去した。その後、それぞれのチューブを4.2mlの10mMリン酸ナトリウム、2%Karion FP、0.3%ウシ血清アルブミン、pH6.5で満たした。20時間後、溶液を吸引して除去した。最後に、チューブを、真空乾燥機内で乾燥させた。
以下の組成を有するアッセイバッファーを測定に用いた:
100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、5%ウシ血清アルブミン、0.1%非特異的ヒツジIgG、0.1%アジ化ナトリウム、pH7.4。
SPALTで使用する固相に結合した競合物は、固相に結合したペプチドSPCD19(ペプチドレンジ69−86;配列番号:4)であった。このペプチドはPolysorbチューブの壁に結合している。用いた抗体は、前記1.から4.の記載で得られた標識抗-SPCD19ヒツジ抗体(アフィニティ精製)であった。標準ウマ血清中でのペプチドSPCD19の希釈液を標準として用いた。
前記したアッセイで使用した抗体によって認識される分析物のために、3つの個々の敗血症の血漿を、C18逆相HPLCを用いてアセトニトリルのリニアなグラジエントによって溶出させることによって、分析的に直接フラクションに分けた。1mlのフラクションを集めて、乾燥させた。フラクションをアッセイバッファー中に加え、それぞれのフラクションのSPCD19免疫活性を求めた。この目的のために、抗-SPCD19抗体(cf. 3.)をPolysorbチューブの壁上に固定し、サンプル(フラクション)および発光標識SPCD19の抗体に対する競合を求めた。
サンプルまたは測定溶液中のmid-proAMの不十分な安定性のために、mid-proAMの測定において問題が生じるという疑問を説明するために、20の敗血症の血清を、それぞれ、調製直後の状態で、および、室温で3日間保存後に測定した。結果を以下の表に要約する。この結果により、免疫活性が、3日間の保存後で変化しないことが示された。このことから、mid-proAMの安定性が、診断を行うという側面において、大きな利点を有していることが証明された。
mid-proAMの測定は、結合タンパク質の存在、断片化の存在、および弱い濃度動態の存在という任意の既知の制限を受けることはない。
Claims (15)
- ヒトに由来する生物学的液体サンプルにおけるアドレノメデュリンの測定方法であって、前記ヒトの生物学的液体サンプルにおける、プロアドレノメデュリンの、配列番号3の配列からなる中間領域部分ペプチド(mid-proAM)のレベルを測定することを含み、かつ、前記測定が、前記部分ペプチドに特異的であるモノクローナルまたはポリクローナル抗体を使用する、方法であって、
前記イムノアッセイが、分析物のための固相に結合した競合物および標識抗体を用いたアッセイ(SPALTアッセイ)、または、mid-proAM(配列番号:3)の異なる部分配列に特異的に結合する少なくとも2つの抗体を用いたサンドイッチアッセイ(2サイドイムノアッセイ)であること、および、少なくとも1つの抗体が、pre-proAMのアミノ酸69からアミノ酸94へと広がるmid-proAMの領域に結合することを特徴とする、方法。 - 循環mid-proAM(配列番号:3)を測定し、生物学的液体が血漿であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 両方の抗体が、アフィニティ精製したポリクローナル抗体であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 一方の抗体が、pre-proAMのアミノ酸69−86(配列番号:4)を含む合成ペプチド配列を含む抗原で動物を免疫することによって得られ、他方の抗体が、pre-proAMのアミノ酸83−94(配列番号:5)を含む合成ペプチド配列を含む抗原で免疫することによって得られることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 一方の抗体を標識し、他方の抗体を固相に結合させるか、または、固相に選択的に結合させることができることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 第一抗体および第二抗体の両方が液体反応混合液中に分散して存在していること、検出すべきmid-proAMへの両方の抗体の結合後に、測定溶液中に生じたサンドイッチ複合体の検出を可能とする測定可能なシグナルが発生するように、蛍光または化学発光消光または増幅に基づく標識システムの部分である第一の標識構成要素が第一抗体に結合していること、およびこの標識システムの第二の標識構成要素が第二抗体に結合していることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 標識システムが、蛍光または化学発光色素と組み合わせた希土類クリプテートまたはキレートを含むことを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 敗血症を検出するために使用することを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 敗血症の検出と関連する少なくとも1つの更なるパラメーターを同時に測定する複合パラメーター測定の一部として実施することを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 敗血症の検出と関連する更なるパラメーターまたは複数のパラメーターが、抗-ガングリオシド抗体、タンパク質プロカルシトニン、CA125、CA19-9、S100B、S100Aタンパク質、LASP-1、可溶性サイトケラチンフラグメント、特にCYFRA21、TPSおよび/または可溶性サイトケラチン-1フラグメント(sCY1F)、ペプチドインフラミンおよびCHP、他のペプチドプロホルモン、グリシン-N-アシルトランスフェラーゼ(GNAT)、カルバモイルホスフェートシンターゼ1(CPS1)およびC-反応性タンパク質(CRP)またはこれらのフラグメントからなる群から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 心臓病を検出するために使用されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓病の検出と関連する更なるパラメーターを同時に測定する複合パラメーター測定の過程において実施することを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 癌を検出するために使用されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 癌の検出と関連する更なるパラメーターを同時に測定する複合パラメーター測定の過程において実施することを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 前記モノクローナルまたはポリクローナル抗体が、プレプロアドレノメデュリンのアミノ酸残基69から86からなる領域を認識する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
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