JP2010207249A - 光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの製造方法 - Google Patents

光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの製造方法 Download PDF

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康仁 山本
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博之 宮田
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Abstract

【課題】 本発明の課題は、簡便な方法によって、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、高いＥ値で、少ない酵素量で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルとを得る、工業的に好適な光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの製造方法を提供することである。
【解決手段】 本発明の課題は、加水分解酵素の存在下、ラセミ体混合物の３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルから、一方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させて、光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸を生成させるとともに、逆の立体絶対配置を有する未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルを得ることを特徴とする、光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの製造方法によって解決される。
【選択図】 なし

Description

本発明は、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸ｎ−アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルを得る方法に関する。これら３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及びそのエステルは、医薬品等の生理活性物質の原料又は合成中間体として有用である。
従来、加水分解酵素を用いて、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルを得る方法としては、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼの存在下、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）を水中で片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性（Ｓ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性（Ｒ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルを得る方法が開示されている（例えば、非特許文献１及び２参照。）。又、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓを起源とするリパーゼの存在下、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）を水中で片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、光学活性（Ｓ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性（Ｒ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルを得る方法が開示されている（例えば、特許文献１参照。）。
しかしながら、これらの方法では、酵素によるエナンチオマー間の選択性の指標であるＥ値が低く、使用する酵素量も多く、更に反応系のｐＨを常に一定値に維持しなければならないという反応操作面における問題があった。なお、Ｅ値は、速度論的光学分割の選択性の指標として幅広く利用されている（例えば、非特許文献３参照。）。
特表平５−５００７５４号公報
Ｊ．Ｂｒａｚ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２（６），７４２（２００１） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４２，６４７７（２００１） Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４（１９８２）
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、高いＥ値で、少ない酵素量で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルとを得る、工業的に好適な光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの製造方法を提供するものである。
そこで、当研究者らは、光学分割すべき３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）のエステル部位に注目して鋭意検討したところ、エステル基がｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基である基質のみが、本加水分解反応において、特異的に高いＥ値を示すことを見出した。
即ち、本発明の課題は、加水分解酵素の存在下、一般式（Ｉ）：
Figure 2010207249
（式中、Ａｒは、置換基を有していても良いアリール基を示す。Ｒは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基を示す。）
で示される３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸ｎ−アルキルエステル（ラセミ体混合物）の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させて、一般式（ＩＩ）：
Figure 2010207249
（式中、Ａｒは、前記と同義である。）
で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸を生成させるとともに、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2010207249
（式中、Ａｒ及びＲは、前記と同義である。）
で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸ｎ−アルキルエステル（なお、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する。）を得ることを特徴とする、光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸ｎ−アルキルエステルの製造方法によって解決される。
本発明により、簡便な方法によって、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、高いＥ値で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルとを得る、工業的に好適な光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの製造方法を提供することが出来る。
本発明の加水分解反応では、例えば、下記の一般式（ＩＶ）：
Figure 2010207249
（式中、Ａｒ及びＲは、前記と同義である。）
で示されるように、加水分解酵素の存在下、前記の一般式（Ｉ）で示される３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸ｎ−アルキルエステルのラセミ体混合物（以下、化合物（Ｉ）と称することもある。）の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させて、一般式（ＩＩ）で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある。）を生成させるとともに、一般式（ＩＩＩ）で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステル（以下、化合物（ＩＩＩ）と称することもある。）を得ることが出来る。
なお、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）は逆の立体絶対配置を有する。
化合物（Ｉ）のＡｒは、置換基を有していても良いアリール基を示す。
前記の「置換基を有していても良いアリール基」におけるアリール基とは、置換されているフェニル基又はナフチル基である。又、置換基を有していても良いアリール基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；エトキシ基等の炭素原子数２〜４のアルコキシ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチレンジオキシ基等の炭素原子数１〜４のアルキレンジオキシ基；ニトロ基等が挙げられる。
このような「置換基を有していても良いアリール基」としては、具体的には、例えば、フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２，６−キシリル基、２，４−キシリル基、３，４−キシル基、メシチル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基、２−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、３，４−キシリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、更に好ましくはフェニル基、４−トリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、特に好ましくはフェニル基、４−トリル基である。
又、Ｒは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基である。
本発明の反応において使用される化合物（Ｉ）は、硫酸の存在下、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸とｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール又はイソブチルアルコールとを反応させることにより容易に製造することが出来る（後の参考例に記載）。
前記のＡｒ及びＲを有する化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、
３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２，３−キシリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２，３−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（１−フェノキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−フリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−キノリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２，３−キシリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−エトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
更に好ましくは、
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
特に好ましくは、
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル
３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル
である。
本発明の加水分解で使用する加水分解酵素としては、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（例えば、Ａｍａｎｏ ＰＳ(アマノエンザイム社製）等）が使用される。なお、これらの加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、市販品に含有している酵素固定化剤を予め除去して使用することも出来る。
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。
本発明の加水分解反応は、好ましくは水溶媒中、緩衝液溶媒中、無機塩基水溶液溶媒中、又は無機塩基を含んだ緩衝液溶媒中、水と有機溶媒との二相系溶媒中、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒中、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行われる。
前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用される。
前記無機塩基としては、例えば、好ましくは弱塩基の無機塩基、更に好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩、特に好ましくは炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウムが使用される。
前記無機塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１ｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１．０ｍｏｌである。
前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液；酢酸アンモニウムが挙げられるが、好ましくは無機酸塩の水溶液、更に好ましくはリン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液が使用される。これらの緩衝液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
該緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２ｍｏｌ／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｏｌ／Ｌであり、緩衝液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは６〜８である。
本発明の加水分解反応における溶媒（水溶媒、緩衝液溶媒、無機塩基水溶液溶媒、無機塩基を含んだ緩衝液溶媒、水と有機溶媒との二相系溶媒、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒）の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。
本発明の加水分解反応は、例えば、化合物（Ｉ）、加水分解酵素及び溶媒（水溶媒、緩衝液溶媒、無機塩基水溶液溶媒、無機塩基を含んだ緩衝液溶媒、水と有機溶媒との二相系溶媒中、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒）を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、反応を行うにあたって、反応の進行とともに生成する化合物（ＩＩ）を中和するために、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基（その水溶液でも良い）を、適宜添加しても良い。
本発明の加水分解によって得られた化合物（ＩＩ）は、例えば、反応終了後、反応液に適当な有機溶媒（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）を加えて化合物（ＩＩＩ）を有機層へ抽出した後に、濾過することによって取得することが出来る。又、得られた濾液（化合物（ＩＩＩ）を含む）に酸を加えて酸性
化した後に、有機層を分液して濃縮する等の方法によって取得することが出来る。なお、これらは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
本発明の加水分解反応によって得られる化合物（ＩＩ）の具体例としては、例えば、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２，３−キシリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２，３−ジクロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−エトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェノキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−キノリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２，３−キシリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−エトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸、
更に好ましくは、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸、
特に好ましくは、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸、
光学活性（Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
である。
本発明の加水分解反応で反応しなかった未反応の化合物（ＩＩＩ）（化合物（ＩＩ）とは逆の立体絶対配置を有する。）の具体例としては、例えば、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２，３−キシリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２，３−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−エトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（１−フェノキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−キノリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル
等が挙げられるが、好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２，３−キシリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−エトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
更に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
特に好ましくは、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
光学活性（Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステル
である。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
テトラヒドロフラン３０ｍＬを−７８℃に保ちながら、１．８ｍｍｏｌ／Ｌリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン混合溶液２６．０ｍｌ（４６．８ｍｍｏｌ）を加えた後、同温度で酢酸エチル４．１５ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を滴下して、同温度で３０分間攪拌させた。次いで、得られた混合物にベンズアルデヒド５．００ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら同温度で２時間反応させた。反応終了後、同温度で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温下、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝８／１／１（容量比））で精製し、（±）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル６．４０ｇを得た（酢酸エチル基準の単離収率＝６９．９％）を得た。
なお、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６８−２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ）、４．１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．１１−５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．１、４３．４、６０．９、７０．３、１２５．７、１２７．８、１２８．５、１４２．６、１７２．４
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋）
参考例２（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
テトラヒドロフラン３０ｍＬを−７８℃に保ちながら、１．８ｍｏｌ／Ｌリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン混合溶液２６．０ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で酢酸ｎ−プロピルエステル１．１５ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を滴下して、同温度で３０分撹拌させた。次いで、得られた混合物にベンズアルデヒド５．００ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら同温度で２時間反応させた。反応終了後、同温度で塩化メチレン及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温下、分液した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝８／１／１（容量比））で精製し、（±）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル６．０４ｇを得た（酢酸ｎ−プロピル基準の単離収率＝６１．６％）を得た。
なお、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＤ）：０．９３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６１−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１１−５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＤ）：１０．３、２１．９、４３．４、５２．７、６６．４、７０．３、１２５．７、１２７．８、１２８．５、１４２．７、１７２．４
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋）
参考例３（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
テトラヒドロフラン３０ｍＬを−７８℃に保ちながら、１．８ｍｏｌ／Ｌリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン混合溶液２６．０ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）を加えた後、同温度で酢酸ｎ−ブチルエステル５．４７ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を滴下して、同温度で３０分撹拌させた。次いで、得られた混合物にベンズアルデヒド５．００ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら同温度で３．５時間反応させた。反応終了後、同温度で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温下、酢酸エチルで生成物を抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝８／１／１（容量比））で精製し、（±）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル５．６４ｇを得た（酢酸ｎ−ブチル基準の単離収率＝５３．９％）を得た。
なお、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＤ）：０．９３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６１−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１１−５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＤ）：１３．７、１９．１、３０．６、４３．４、６４．８、７０．３、１２５．７、１２７．８、１２８．５、１４２．６、１７２．５
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋）
参考例４（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
テトラヒドロフラン３０ｍＬを−７８℃に保ちながら、１．８ｍｏｌ／Ｌリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン混合溶液２６．０ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）を加えた後、同温度で酢酸イソブチルエステル５．４７ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を滴下して、同温度で３０分間撹拌させた。次いで、得られた混合物にベンズアルデヒド５．００ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌しながら同温度で２．５時間反応させた。反応終了後、同温度で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温下、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝８／１／１（容量比））で精製し、（±）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル５．６０ｇを得た（酢酸エチル基準の単離収率＝５３．５％）を得た。
なお、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＤ）：０．９２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６１−１．７０（ｔｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．４、６．９Ｈｚ）、２．７１−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．１２−５．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＤ）：１９．０、２７．７、４３．３、７０．３、７１．０、１２５．７、１２７．８、１２８．５、１４２．６、１７２．５
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋）
実施例１（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液１．０ｍＬ及びシクロヘキサン１．０ｍＬの混合液に、参考例２で合成した３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム７５．６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）６ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。６時間後、反応混合物にシクロヘキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液した。水層をシクロヘキサンで洗浄した後に、酢酸エチルを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを１−２に調製した。有機層を乾燥後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸６４ｍｇ（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４０．０％）を得た。
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を常法によりｎ−ブチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９７．６％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルを常法により（Ｒ）−３−ベンゾイルオキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９０．７％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は２５９であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
（Ｒ）−３−ベンゾイルオキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＮ）：２．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０５−７．３９（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＮ）：４４．３、７１．０、１２６．９、１２８．６、１２９．４、１４４．８、１７３．６
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６６（ＭＨ＋）
なお、光学活性３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の絶対立体配置の決定は以下のようにして行った。即ち、実施例１で得られた光学活性３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の比旋光度（[α]２５ Ｄ −１７°（Ｃ ２．０，エタノール））とＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５（３４），６３５１（１９９４）に記載されている（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の比旋光度の符号（文献値[α]Ｄ −１７°（Ｃ ０．４，エタノール））とを比較し絶対立体配置を決定した。
実施例２（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液１．０ｍＬ及びシクロヘキサン１．０ｍＬの混合液に、参考例３で合成した３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム７５．６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）１０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。９時間後、反応混合物にシクロヘキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液した。水層をシクロヘキサンで洗浄した後に、酢酸エチルを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを１−２に調製した。有機層を乾燥後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸６１ｍｇ（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４１．０％）を得た。
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を常法によりｎ−ブチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９７．４％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．０％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は４３１であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は実施例１で示したものと同様であった。
実施例３（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液１．０ｍＬ及びシクロヘキサン１．０ｍＬの混合液に、参考例４で合成した３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム７５．６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）１０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。５時間後、反応混合物にシクロヘキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液した。水層をシクロヘキサンで洗浄した後に、酢酸エチルを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを１−２に調製した。有機層を乾燥後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸６３ｍｇ（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４２．０％）を得た。
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を常法によりｎ−ブチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９７．６％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステルを常法により（Ｒ）−３−ベンゾイルオキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステルに誘導して光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９３．８％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は２９８であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル、
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
（Ｒ）−３−ベンゾイルオキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル、
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は実施例１で示したものと同様であった。
比較例１（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液１．０ｍＬ及びシクロヘキサン１．０ｍＬの混合液に、参考例１で合成した３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム７５．６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）１０ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。６時間後、反応混合物にシクロヘキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液した。水層をシクロヘキサンで洗浄した後に、酢酸エチルを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを１−２に調製した。有機層を乾燥後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸７４ｍｇ（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４３．０％）を得た。
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を常法によりｎ−ブチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８７．８％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを常法により（Ｒ）−３−ベンゾイルオキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９６．３％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は６１であった。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル、
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
（Ｒ）−３−ベンゾイルオキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ：３０℃
波長 ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は実施例１で示したものと同様であった。
本発明は、３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸ｎ−アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸と光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルを得る方法に関する。これら３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及びそのエステルは、医薬品等の生理活性物質の原料又は合成中間体として有用である。

Claims (1)

  1. 加水分解酵素の存在下、一般式（Ｉ）：
    Figure 2010207249
    （式中、Ａｒは、置換基を有していても良いアリール基を示す。Ｒは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基を示す。）
    で示される３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解反応させて、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2010207249
    （式中、Ａｒは、前記と同義である。）
    で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸を生成させるとともに、一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010207249
    （式中、Ａｒ及びＲは、前記と同義である。）
    で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステル（なお、一般式（II）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する。）を得ることを特徴とする、光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸及び光学活性３−アリール−３−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの製造方法。
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