JP2010187701A - 癌の指標である核酸を検出するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、組織または体液のサンプルを癌または前癌の指標である核酸についてスクリーニングするための方法を提供する。本発明の方法は、癌または前癌について患者をスクリーニングするための方法であって、この方法は、剥離した細胞および細胞細片を含む患者の組織または体液のサンプルにおいて長さが200塩基対を超える核酸フラグメントを検出する工程を包含し、このフラグメントの存在は、癌または前癌についてスクリーニング陽性であることを示す。
【選択図】なし
Description
本発明は、大きなDNAフラグメントについてスクリーニングすることにより、患者における癌を早期検出するための方法に関する。本発明の方法は、結腸癌の検出において特に有用である。
ゲノムの完全性における変化は、しばしば、疾患と関連するか、または疾患についての傾向と関連する。例えば、多くの癌は、ゲノムDNAにおける一連の変異を通じて発生し、結果として、制御されない細胞増殖の形態でゲノム不安定性を生じると考えられる。正常細胞において、ゲノムDNAに対する損傷は、代表的には、腫瘍サプレッサ(例えば、細胞周期レギュレーターであるp53)の発現をもたらす。例えば、細胞DNAに対する損傷は、p53(細胞周期を停止して、損傷の修復を可能にする)の発現の増大を生じる。損傷したDNAが修復できない場合、この細胞はアポトーシスを受け、このようにして、娘細胞におけるさらなる変異の蓄積を防止する。しかしp53遺伝子自体(または別の細胞周期レギュレーター)に変異が存在する場合、損傷した細胞は、細胞周期を進行し、さらなるDNA変異がチェックされないままである子孫を生じる。多くの癌の顕著な特徴は、これらの変異の蓄積である。
本発明は、組織または体液のサンプルにおいて、それらのサンプルにおいてアポトーシスを受けでいないDNAを同定することにより、癌の指標を同定するための方法を提供する。本発明はまた、剥離した上皮細胞を含むサンプルにおいて癌または前癌の指標を同定するための方法を提供する。剥離した正常(非癌性)細胞から得られたDNAは、剥離した癌または前癌の細胞から得られたDNAとは異なることは今や認識されている。剥離した正常細胞は、代表的には、アポトーシスを受けており、従って、実質的に分解されたDNAを含有する細胞または細胞細片(アポトーシスの段階に依存する)を生じる。剥離した癌または前癌の細胞は、代表的にはアポトーシスを受けておらず、そしてこのような細胞またはそれらの細片は、代表的には、サンプルにおける分解の結果としていくらかの非常に小さなフラグメントを生じながら、より高い割合の大きなDNAフラグメント(剥離した正常細胞由来の細胞または細片において観察されたDNAフラグメントと比較して)もまた含む。正常細胞と非正常細胞との間のDNA完全性における差異は、剥離した細胞を含むサンプルにおいて、癌または前癌の存在についてのマーカーである。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)癌または前癌について患者をスクリーニングするための方法であって、該方法は、以下の工程:
剥離した細胞および細胞細片を含む患者の組織または体液のサンプルにおいて、長さが200塩基対を超える核酸フラグメントを検出する工程、
を包含し、該フラグメントの存在が、癌または前癌についてスクリーニング陽性である、方法。
(項目2)前記検出工程が、長さが200塩基対を超える前記サンプル中の核酸のみを増幅するように設計された増幅反応を行う工程を包含する、項目1に記載の方法。
(項目3)前記サンプルが、糞便、膿、および尿からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)前記サンプルをヒトDNAについて富化する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目5)前記サンプルからヒトDNAを単離する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目6)癌または前癌について患者をスクリーニングするための方法であって、該方法は、以下の工程:
患者の組織または体液のサンプルにおいて、長さが200塩基対を超える核酸フラグメントの第1の量を決定する工程;
該サンプルにおいて、長さが200塩基対未満の核酸フラグメントの第2の量を決定する工程;
該第1の量と該第2の量との間の比を決定する工程;および
該比が癌または前癌を有さない患者についての閾値比を超える場合にスクリーニング陽性であると同定する工程、
を包含する、方法。
(項目7)癌または前癌について患者をスクリーニングするための方法であって、該方法は、以下の工程:
剥離した細胞を含む患者の組織または体液のサンプルにおいて健常患者の該サンプルに存在するとは予測されない長さの核酸フラグメントを検出する工程
を包含し、該フラグメントの存在が、スクリーニング陽性である、方法。
本発明のさらなる局面および利点は、本発明の以下の詳細な説明中に含まれる。
本発明の方法は、癌または前癌を患う患者に由来する細胞を含むサンプルが、癌/前癌を患わない個体から得られた対応するサンプルと比較して、より多量の高分子量(長い配列)DNAフラグメントを含むという知見に基づく。従って、本発明の方法は、癌または前癌についての正確なスクリーニングおよび診断手順を提供する。
本発明の方法は、任意の組織サンプルまたは体液サンプルにおいて、癌または前癌を示す核酸を検出するために有用である。例えば、痰サンプルは、癌のマーカーとして、高分子量(長い配列)のDNAの存在を検出するために使用される。痰に剥離した細胞の多くは、アポトーシスおよびその後にさらに酵素分解を受けている。これらの細胞に由来する顕著なDNAは、小さなアポトーシスを受けているDNAである。例えば、肺、鼻孔、または気管によって生成される癌細胞もまた、痰中にはがれる。しかし、酵素処理に曝されているこれらの細胞からのDNAは、アポトーシスによって影響されていない。従って、痰に見出される癌細胞または前癌細胞に由来するフラグメントは、正常細胞により生成されることが予期されるフラグメントよりも大きい。
同様に、膀胱または腎臓における癌性または前癌性の病変によりはがれる細胞は、アポトーシスを受けていないDNAを尿中に生成し、リンパ節における癌性または前癌性の病変は、リンパ中にアポトーシスを受けていないDNAフラグメントを生じ、そして乳房における癌性または前癌性の細胞は、吸引によって回収され得るアポトーシスを受けていないDNA含有細胞をはがす。従って、本発明の方法は、任意の組織または体液において有用である。しかし、本明細書中に記載される方法の例示の目的のために、糞便サンプルを使用して、結腸直腸の癌または前癌の存在を推定した。糞便は、上記のような結腸上皮に特有のはがれに起因する分析用の優れた試料である。
糞便サンプルの分析のために、本発明の好ましい方法は、排泄された糞便の少なくとも横断面または周辺(circumfrential)部分を得る工程(米国特許第5,741,650号、および同時係属の、共有に係る米国特許出願番号09/059,718(これらの両方は、本明細書中で参考として援用される)に教示されるように)を包含する。糞便の横断面部分または周辺部分が望ましいが、本明細書中に提供される方法は、スミアまたは切屑を含む、排泄された糞便から得られたランダムなサンプルに対して実行される。一旦、得られると、この糞便試料をホモジナイズする。ホモジナイゼーションのための好ましい緩衝液は、少なくとも16mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含む緩衝液である。しかし、同時係属中の共有に係る米国特許出願第60/122,177号(本明細書中に参考として援用される)に教示されるように、少なくとも150mMのEDTAの使用が、糞便からの核酸の収率を大幅に改善することが考察されている。従って、糞便のホモジナイゼーションのための好ましい緩衝液は、リン酸緩衝化生理食塩水、20〜100mM NaClまたはKCl、少なくとも150mMのEDTA、ならびに必要に応じて界面活性剤(例えば、SDS)およびプロテイナーゼ(例えば、プロテイナーゼK)を含む。
上記で得られたDNAフラグメントのサイズは、多くの手段で決定され得る。例えば、ヒトDNAを、ゲル電気泳動を使用して分離し得る。5%アクリルアミドゲルを、当該分野で公知の技術を使用して調製する。Ausubelら、Short Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sones,1195、2−23〜2−24頁(本明細書中に参考として援用される)を参照のこと。次いで、ヒトDNAフラグメントのサイズを、公知のスタンダードと比較して決定する。約200bpより大きいフラグメントが、陽性スクリーニングを提供する。診断は、このスクリーニング単独に基づいて成され得るが、陽性スクリーニングを表す患者には、好ましくは、確かな診断を与えるための再試験を受けることを助言する。
糞便中の増幅可能なDNAの特徴が、その糞便サンプルを得た患者における癌または前癌を予測するか否かを決定するために、実験を行った。第1の実験において、増幅可能なDNAの量を、サンプル中の少なくとも200塩基対長のDNAフラグメントを検出するようなPCR増幅を使用して、いくつかの糞便サンプルの各々において測定した。第2の実験によって、そのサンプル中の長い(200塩基対より大きい)フラグメントの量を決定し、次いで、短い生成物に対する長い生成物の比を決定した。
糞便サンプルを、結腸鏡検査が行われるべきであることを示す症状または病歴を示す、9人の患者から収集した。各糞便サンプルを凍結させた。各糞便サンプルの提供直後に、各患者の疾患状態を決定するために、各患者に対して結腸鏡検査を行った。この結腸鏡検査の結果、およびその後の、結腸鏡検査の間に採取した生検サンプルの病歴分析に基づいて、個体を、以下の2つのグループに分けた:正常または異常。異常グループは、癌または少なくとも1cm直径の腺腫を有する患者からなった。これらの結果に基づいて、9人の患者のうち4人の患者が、異常グループに分類された。
上記実施例1に記載される実験と本質的に同一の実験を行ったが、約1.8kb以上のフラグメントが増幅されるように、正方向プライマーおよび逆方向プライマーを配置した。
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