JP2010172347A - スクリーニングアッセイの感度および特異性を改良するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の方法は、癌または前癌を示すマーカーについてのアッセイを包含する。本発明のアッセイは、非侵襲的または最小侵襲的な方法によって患者から得られたサンプルに対して実施される。本発明は、検出のための高い感度および高い特異性を有する癌または前癌の核酸徴候を提供する。本発明の方法は、アッセイにおける高い感度および高い特異性の利点を提供して、優勢的に非癌細胞および細胞の破片を有する不均一なサンプル中で少量の癌マーカー(例えば、核酸)を検出する。従って、このような方法は、癌または前癌の早期の検出のために特に有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、検出のために高い特異性および高い感度で癌の核酸マーカーを検出するためのアッセイに関する。
癌は、代表的には、制御されない細胞増殖をもたらす複数の遺伝子の変異を含む多段階プロセスから生じると考えられている。その発生の早期に検出された場合、多くの癌が治療可能である。例えば、結腸直腸癌は、代表的には、結腸の上皮において生じ、そして発生の初期の段階の間は広範に血管化されることはない(従って、侵襲性ではない)。高度に血管化され、侵襲性であり、かつ最終的に転移性である癌への移行は、一般に10年以上を要する。癌の存在が広範な血管化の前に検出される場合、外科的な除去が代表的に有効な治療である。しかし、結腸大腸癌は、しばしば、臨床的な徴候の発現(例えば、痛みおよび血便)の際にのみ検出される。一般的に、このような徴候は、その疾患が十分に確立された場合にのみ存在し、そしてしばしば転移が起こった後である。同様に、前悪性の子宮頸部の病巣の検出のためのパプ塗抹試験を例外として、他の型の癌についての診断的なスクリーニング方法は、確立した疾患を検出する際に最も良好である。
本発明の方法は、不均一なサンプルにおける癌または前癌の徴候についてのアッセイの正確な(高い感度および高い特異性)結果を得ることの問題を解決する。
(項目1) 組織サンプルまたは体液サンプルにおいて癌または前癌を示す核酸マーカーを検出する方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)1または複数の情報提供性核酸マーカーを選択する工程;および
(b)患者から非侵襲的または最小侵襲的に得られたサンプルにおいてアッセイを行い、該サンプルにおける少なくとも1つの該マーカーを同定する工程であって、該アッセイは少なくとも60%の感度および少なくとも90%の感受性を有し、それによって該サンプルにおいて癌または前癌を示すマーカーを検出する、工程
を包含する、方法。
(項目2)組織または体液サンプルにおいて癌または前癌を示す核酸マーカーを検出する方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)患者から非侵襲的または最小侵襲的に得られたサンプルにおいてマルチプル変異アッセイを行う工程;
(b)該サンプルにおいて核酸増幅アッセイを行い、該サンプルにおける増幅可能な核酸の量を検出する工程;および
(c)少なくとも1つの変異が工程(a)で同定されたサンプル、および工程(b)において得られた増幅された核酸の量が所定の閾値を超えるサンプルからなる群より選択されるサンプルを、陽性スクリーニングとして同定する工程
を包含する、方法。
(項目3)上記所定の閾値は、癌または前癌を有さない患者由来のサンプルにおいて得ることができる増幅可能な核酸の量である、項目2に記載の方法。
(項目4)上記量は、
(a)上記患者由来のサンプルにおける核酸を増幅すること、および
(b)癌または前癌を有さないことが分かっている患者由来のサンプルにおける核酸を増幅すること
によって得られた核酸のゲル電気泳動パターンを比較することによって決定される、項目3に記載の方法
(項目5)上記増幅工程が同時に行われる、項目4に記載の方法。
(項目6)上記癌が線腫である、項目1または2に記載の方法。
(項目7)上記サンプルが、糞便および糞便のホモジネートからなる群から選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目8)上記サンプルが、膿、痰、尿、血液、脳脊髄液、精液、および吸引物からなる群から選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目9)上記マルチプル変異アッセイが単一塩基伸長アッセイを含む、項目1または2に記載の方法。
(項目10)上記単一塩基伸長アッセイが、
(a)オリゴヌクレオチドプライマーと核酸サンプル中の核酸の部分との間で正確な相補的ハイブリダイゼイションを促進する条件下で、該オリゴヌクレオチドプライマーを該核酸サンプルにアニーリングする工程;
(b)該プライマーを単一の塩基伸長させる工程;
(c)該伸長したプライマーを該部分から分離する工程;および
(d)該伸長したプライマーに組み込まれた塩基を同定し、それによって、該単一の塩基を同定する工程、
を包含する、項目9に記載の方法。
(項目11)項目9に記載の方法であって、上記単一塩基伸長アッセイが、以下の工程:
(a)オリゴヌクレオチドプライマーと核酸サンプル中の核酸の部分との間で正確な相補的ハイブリダイゼイションを促進する条件下で、該オリゴヌクレオチドプライマーを該核酸サンプルにアニーリングする工程;
(b)プライマー伸長を促進する条件下で、2つの異なるデオキシヌクレオチドに該サンプルを曝露する工程;
(c)該プライマーがもはや伸長されなくなるまで、該プライマーを伸長する工程;
(d)該伸長したプライマーを該部分から分離する工程;および
(e)該伸長したプライマーに組み込まれた塩基を同定し、それによって、該単一の塩基を同定する工程、
を包含する、方法。
(項目12) 項目11に記載の方法であって、上記デオキシヌクレオチドの少なくとも1つが、検出可能に標識される、方法。
(項目13) 項目9に記載の方法であって、上記単一塩基伸長アッセイが、複数のゲノム遺伝子座の各々において、単一のヌクレオチドを同定する工程を包含する、方法。
(項目14) 項目13に記載の方法であって、上記ゲノム遺伝子座が、apc、Kras、p53,およびbat−26からなる群から選択される、方法。
(項目15) 上記定量的核酸増幅アッセイが、上記サンプルにおける増幅可能な核酸の第1の量を提供し、該第1の量が該サンプルにおける癌または前癌を示すか否かを決定するために、該第1の量が第2の参照量と比較される、項目2に記載の方法。
(項目16) 組織または体液サンプルにおける癌または前癌を示すマーカーを検出する方法であって、該方法は、複数の核酸アッセイを行う工程を包含し、該複数は、患者から非侵襲的または最小侵襲的に得られたサンプルにおいて、癌または前癌のマーカーの検出のために少なくとも60%の検出感度および少なくとも90%の検出特異性を提供するものである、方法。
(項目17) 上記複数は2〜5のアッセイを含む、項目16に記載の方法。
(項目18) 上記複数が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応およびbat−26における変異アッセイを含む、項目16に記載の方法。
(項目19) 上記bat−26における変異アッセイは、該bat−26のフラグメントを同定するためのプライマー伸長アッセイを含む、項目18に記載の方法。
(項目20) 上記前癌が線腫である、項目16に記載の方法。
(項目21) 上記癌が結腸直腸癌である、項目1、2または16に記載の方法。
(項目22) 癌または前癌の核酸マーカーの存在を、不均一サンプルにおいて検出する方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)患者から非侵襲的または最小侵襲的に組織または体液サンプルを得る工程;
(b)該サンプルにおいてアッセイを行い、該マーカーのうちの少なくとも1つを、少なくとも50%の検出感度および少なくとも90%の検出特異性で検出する工程;
(c)該マーカーのうちの少なくとも1つが該アッセイを行う工程において検出された場合に、サンプルを陽性であると同定する工程
を包含する、方法。
(項目23)不均一サンプルにおいて、癌または前癌の核酸マーカーの存在を、少なくとも50%の該マーカーの検出感度および少なくとも90%の該マーカーの検出特異性で検出する方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)患者から非侵襲的または最小侵襲的に得られた該不均一サンプルにおける該マーカーの検出のための少なくとも2つのアッセイを行う工程;および
(b)該アッセイのうちの少なくとも1つにおいて少なくとも1つの徴候が検出されるサンプルを、陽性サンプルと同定する工程
を包含する、方法。
(項目24) 上記アッセイは、マルチプル変異検出、定量的ポリメラーゼ連鎖反応、配列特異的ハイブリッド捕捉、オリゴ連結、増幅不応性変異系、一本鎖コンフォーメーション多型性検出、配列決定、ミスマッチ検出、および単一塩基伸長からなる群より選択される、項目23に記載の方法。
(項目25) 上記感度および上記特異性は、上記スクリーニング方法において得られた結果と、侵襲性診断法を使用して得られた結果とを比較することによって決定される、項目1、2、16、22または23に記載の方法。
(項目26) 上記侵襲性診断法は結腸鏡検査である、項目25に記載の方法。
(項目27) 上記侵襲性診断法が、上記スクリーニング方法と同時に実行される、項目26に記載の方法。
(項目28) 上記侵襲性診断方法が、上記スクリーニング方法が実行された時期の約3時間〜約3ヵ月以内に実行される、項目27に記載の方法。
(項目29) 上記アッセイは、染色体アームの少なくとも一部におけるヘテロ性の消失を検出するためのアッセイである、項目22に記載の方法。
(項目30) 上記ヘテロ接合性の消失を検出するためのアッセイが、計数LOHおよび単一塩基伸長からなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目31) 上記染色体アームが、第17p染色体、第5p染色体、第8p染色体、第1q染色体、および第18q染色体からなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目32) 組織または体液サンプルにおいて癌または前癌を示す核酸マーカーを検出する方法であって、該方法は、以下の工程:
増幅可能な量の核酸を得るために、患者から非侵襲的または最小侵襲的に得られたサンプル中の核酸を増幅する工程;および
該量に基づいて癌または前癌を示すマーカーを含むサンプルを同定する工程であって、検出の感度は少なくとも60%であり、検出の特異性は少なくとも90%である、工程
を包含する、方法。
(項目33) 上記量は、癌または前癌を含むサンプル中に存在することが知られている標準量と比較される、項目32に記載の方法。
本発明の特定の好ましい実施形態の詳細な説明を、以下に提供する。本発明の他の実施形態は、以下の詳細な説明の観点から明らかである。
本発明の方法は、癌または前癌の疾患の初期段階での検出のための、非侵襲性または最小侵襲性のアッセイを提供する。本発明の方法は、不均一な生物学的サンプルにおける癌または前癌の検出に特に有用である。好ましい方法は、患者のサンプルにおいて1以上の核酸変異を同定する工程を包含し、これは、癌または前癌の証拠の検出に対する、高い感度および高い特異性を提供する。本発明の方法は、癌または前癌についての既知の情報提供性を有する変異を同定する工程を包含し得るか、あるいは癌についての標準アッセイに関連付けた、選択された変異の確認または変異を検出するためのアッセイに基づき得る。癌または前癌の存在の検出に対する高い感度/特異性を有する癌マーカーまたは前癌マーカーを利用することによって、本発明の方法は、非侵襲性または最小侵襲性の分子スクリーニングアッセイにおける改善を提供する。本発明の目的について、非侵襲性または最小侵襲性とは、分析のための試料を、身体排泄物(例えば、糞便、膿、痰)または体液(例えば、血液吸引物またはリンパ)のいずれかから得ることを意味する。
上記の糞便試料における癌または前癌の検出の感度および特異性に対する、マルチプル変異分析単独の効果を決定するための実験を行った。15の変異(これらは全て、結腸直腸癌または結腸直腸前癌に存在することが既知であるか、または疑われる)を使用して、40人の患者サンプルをスクリーニングした。以下の表は、アッセイした変異を掲載する。
本発明に従って、マルチプル変異分析は、癌または前癌の検出の感度および特異性を増加させるための好ましい方法である。例えば、本アッセイの全体の感度および特異性を増加させるために、1つの対立遺伝子の変異(例えば、Kras、コドン13、第2位)の情報提供性を、第2の対立遺伝子の変異(例えば、Kras、コドン12、第1位、またはapc、コドン1450、第1位)の情報提供性とを組み合わせる累積効果が存在する。従って、この本発明の1つの局面の効果を、以下に示す。
(配列番号7)を有した。各プローブの10μlのアリコート(20pmol/捕捉)を、310μlの6M GITC緩衝液の存在下で室温で2時間、300μl DNAを含む懸濁物に添加した。ハイブリッド複合体をストレプトアビジンコーティングビーズ(Dynal)を用いて単離した。洗浄後、プローブ−ビーズ複合体を25℃で1時間、0.1×TE緩衝液(pH7.4)中に懸濁した。次いで、この懸濁物を85℃で4分間加熱し、そしてビーズを除去した。
反応を標準的な変性、アニーリング、伸長サイクリングの下で30サイクル行い、そして15%変性ポリアクリルアミドゲル上で可視化した。各サイクリング反応からの1分ごとの数(CMP)をPackard Instant Imager(ワイヤチャンバカウンター)に入力した。対立遺伝子不均一性の%を以下のとおりに決定した:
cpm変異/cpm野生型
cpm 1% 変異コントロール/cpm 1% 野生型コントロール
陽性サンプルを2つの複製物のうちの少なくとも1つが、分析した単一塩基のうち少なくとも1つについて1%不均一性を有する変異を有したものとして規定した。分析した遺伝子のうちの少なくとも1つが、二連で変異を示した任意のサンプルを、陽性とみなした。結果を以下の表2にまとめる。癌/腺腫および正常群における患者の総数は、「患者状態」の列に示す。
表2に示されるように、SBEを使用するマルチプル変異分析は、52%の感度で、結腸鏡検査により同定された21の癌病変から11を正確に同定した。マルチプル変異分析により、44%の感度で、9つの腺腫のうち4つが明らかになった。両方の場合において、SBEを使用するマルチプル変異分析は、疾患を有さない個体全てを正確に同定し、擬陽性を全く生じなかった(100%の特異性)。
この実験において、実施例1に記載される同じ40サンプルを、癌または前癌を有する患者により生じた糞便中の増幅可能なDNAの量が、癌を有さない個体由来の糞便中に生じた増幅可能なDNAの量とは異なるか否かを決定するために、それらの総DNA含有量について独立して分析した。サンプルを「盲検」で分析し、そして後で以下に記載のように結腸鏡検査の結果に対して相関させた。
表3に示されるように、糞便中の増幅可能なDNAの量は、大いに患者の疾患状態の前兆である。これらの結果は、結腸に癌または腺腫を有する患者が形成中の糞便により多くの細胞(従って、より多くのDNA)を閉じこめるという考え方と一致する。さらに、癌または腺腫の細胞に由来するDNAは、正常細胞に由来するDNAよりインタクトである。なぜなら、癌および腺腫の細胞は、DNAのアポトーシス的分解を免れたからである。
上記の実施例1および2において得た結果を、感度および特異性におけるさらなる増大が観察されるか否かを決定するために組合わせた。
定量的分析およびマルチプル変異分析を組合わせた結果は、癌については76%の検出感度および腺腫については78%の検出感度を示し、各々は、100%の特異性を有した。これらの結果は、他の非侵襲的または最小侵襲的な技術(例えば、感度0を有する糞便潜血検査)よりはるかに優れている。
次いで、Bat−26ミスマッチ修復遺伝子座(配列番号37に示す)を用いて、上記の同じ40サンプルを評価した。Bat−26における欠失は結腸直腸癌または腺腫に関連した。サンプルを上記のように調製した。プライマーを、ポリ−Aトラクト(tract)の直ぐ上流のBat−26遺伝子座の部分にハイブリダイズさせた。非標識デオキシチミジン、標識デオキシシトシンおよび非標識デオキシシトシンの混合物、ならびに非標識ジデオキシアデニンをポリメラーゼとともに添加した。プライマーをポリ−A領域を介して伸長した。標識シトシンおよび非標識シトシンを次のこれらの塩基(ヌクレオチド222〜224、インタクトな配列における全てのグアニン)のために伸長し、その結果、標識が各伸長したプライマーに組み込まれた。ポリ−Aトラクトおよびこれらのグアニンの後ろに、インタクトな配列において2つのチミジンが存在する。従って、ジデオキシアデノシンは、プライマーの末端に付加されることによりプライマー伸長(ポリ−Aおよびトリグアニン領域を介して伸長した)を停止する。鎖を分離し、そして鎖の長さをポリアクリルアミドゲル上で観察して、ポリ−Aトラクトにおける欠失を検出した。結果を以下の表5に示す:
上記のように、Bat−26単独では、マルチプル変異単独を用いて達成された高感度も、定量単独を用いて達成された高感度も提供しなかった。しかし、これは、他の単一遺伝子座検出アッセイと比較すると高感度を示した。さらに、以下に示すように、上記の他の技術と組合わせてのBat−26は、感度および特異性において全体的な増加を生じた。
Kras、マルチプル変異分析、定量、およびBat−26について上記で得た結果を組合わせて、癌または腺腫についての非侵襲的アッセイにおいて感度および特異性を増大させるために、それらの技術の組合わせを用いた累積効果を決定した。結果を以下の表6にまとめる:
上記のまとめに示されるように、マルチプル変異分析、定量的PCR、およびBat−26の組合わせは、結腸鏡検査にほぼ等しい感度を生じた。マルチプル変異分析および定量単独の組合わせはまた、非常に高い感度を有した。全てのアッセイが100%の特異性を生じ(擬陽性結果はなし)、結腸鏡検査に匹敵した。
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