JP4939425B2 - 乳癌の治療反応の予後および予測の分子指標 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、エストロゲン受容体(ESR1)陽性、リンパ節陰性乳癌などの乳癌の臨床診断の指針となりうる定量的分子指標に関する。具体的には、本発明は、補助療法として治療薬による治療を受けていない患者において、その発現の変化が外科的に摘出された乳癌の再発の尤度を示す一定の遺伝子に関する。また、本発明は、(a)タモキシフェン(tamoxifen)などの抗エストロゲン治療剤に対する有益な反応の尤度、および(b)化学療法に対して生じる尤度のある有益な反応の大きさを判定するために、連続型変数として測定する、ESR1遺伝子など、一定の遺伝子の発現を定量的測定法の利用に関する。
遺伝子発現の研究
癌専門医は、「標準的な療法」として特徴づけられる化学療法薬のさまざまな組み合わせ、および特定の癌の治療に有効との表示はないが、その癌に効能があるとの証拠がある、いくつかの薬剤など、利用可能な治療選択肢をいくつか有している。良好な治療成果を得る尤度を最大にするには、転移性疾患のリスクが最も大きい患者を同定して、利用できる最適な癌治療に割り当てることが必要である。具体的には、「標準的な療法」治療薬、例えば、シクロスホファミド、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、アントラサイクリン、タキサン、および抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン(tamoxifen)などに対する患者の反応の尤度を決定することが重要である。なぜなら、これらは限定的な効能しかなく、しばしば重度の一連の副作用を有するからである。したがって、利用可能な薬剤を必要とし、それに反応する尤度が最も高い患者と最も低い患者とを識別すれば、患者をより賢明に選択することができ、それによって、これらの薬剤がもたらす正味の恩恵を増大させ、また、正味の罹患率および毒性を低下させることができるであろう。
合衆国では、乳癌が女性の間で最も普通の癌であり、40〜59歳の女性の癌死亡の主な原因となっている。
Cronin et al.,Am.J.Pathol.(2004)164:35−42 Hayes,Breast(2003)12:543−9
(a)患者から採取した癌細胞を含む生体サンプルにおいて、以下の変数:
(i)増殖グループスコア、
(ii)侵襲グループスコア、
(iii)増殖グループ閾値スコア、および
(iv)遺伝子CCNB1、BIRC5、MYBL2、PGR、STK6、MKI67、GSTM1、GAPD、RPLPO、およびMMP11の1つ以上のもののRNA転写物、またはその発現産物の発現レベル、
の1つ以上のものの値を定量的に測定することを含み、
(b1)(i)〜(iii)の1つ以上のものの値、および/または各遺伝子CCNB1、BIRC5、MYBL2、STK6、MKI67、GAPD、およびMMP11のうちの1つ以上の遺伝子のRNA転写産物、またはそれに対応する発現産物の増加分1単位ごとに、その患者が、疾患の結果不良のリスクを比例して増加させていると同定され、また
(b2)各遺伝子PGR、GSTM1、およびRPLPOのうちの1つ以上の遺伝子のRNA転写産物、またはそれに対応する発現産物の発現レベルの増加分1単位ごとに、その患者が、疾患の結果不良のリスクを比例して低下させていると同定されるが、
ここで
増殖グループのスコア=(BIRC5+MKI67+MYBL2+CCNB1+STK6)/5;
侵襲グループのスコア=(CTSL2+MMP11)/2;
増殖グループ閾値スコアは、増殖グループのスコアが6.5よりも小さければ、6.5に等しく、増殖グループのスコアが6.5以上であれば、増殖グループのスコアと同一であり、式中、
等式の中の遺伝子記号は、各遺伝子のRNA転写物、またはその発現産物の発現レベルを表わし、また、
上記いずれかの変数に存在する遺伝子は、適用可能な腫瘍型において、0.5よりも大きいピアソン係数で上記腫瘍型において上記遺伝子とともに同時発現する別の遺伝子によって置換することができる方法に関する。
(i)ESR1グループのスコア、および
(ii)以下の各遺伝子、ESR1、SCUBE2、TFRC、およびBCL2の1つ以上のもののRNA転写産物、またはそれらの発現産物の発現レベル
の1つ以上のものを定量的に測定する方法を含み、
ESR1グループのスコア、ESR1、SCUBE2、またはBCL2の数値の増加分1単位ごとに、患者が抗エストロゲン薬による治療に対して有益な反応を示す尤度が比例して増加すると同定され、また、TFRCの数値の増加分1単位ごとに、患者が抗エストロゲン薬による治療に対して有益な反応を示す尤度が低下すると同定される方法に関する。
本明細書において使用する専門用語および科学用語は、別段の定義がない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed.,J.Wiley & Sons(New York,N.Y.1994);およびWebster’s New World(TM)Medical Dictionary,2nd Edition,Wiley Publishing Inc.,2003が、本出願で使用される用語の多くに対する一般的な手引きを当業者に提供している。本発明の目的上、以下の用語を下記に定義する。
本発明の実施には、別段の記載がないかぎり、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、および生化学の従来技術を用いられるが、それらは当技術分野の範囲内にある。そのような技術は、例えば”Molecular Cloning:A Laboratory Manual”, 2nd edition(Sambrook et al.,1989); ”Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,ed.,1984);”Animal Cell Culture”(R.I.Freshney,ed.,1987);”Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.);”Handbook of Experimental Immunology”, 4th edition (D. M. Weir&C. C. Blackwell, eds.,Blackwell Science Inc.,1987);”Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(J.M.Miller&M.P.Calos,eds.,1987);”Current Protocols in Molecular Biology”(F.M.Ausubel et al., eds., 1987);”PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis et al.,eds.,1994)などの文献において十分に説明されている。
過去2年間Genomic Health,Inc およびその共同研究者ら(Esteban et al.,Proc Am Soc Clin Oncol 22:page 850,2003(abstract 3416);Cobleigh et al.Soc Clin Oncol 22:page 850,2003(abstract 3415);Soule et al.,Proc Am Soc Clin Oncol 22:page 862,2003(abstract 3466))によって、再発リスクを表わす分子署名(molecular signature)を見出すことを目的として、初期乳癌における遺伝子発現の予備的臨床治験がいくつか報告された。これらの研究は、関連した臨床記録を有する凍結したパラフィン包埋(FPE)サンプルの中で、定量的RT−PCRを用いて250個の候補遺伝子マーカーの試験を行うものであった。3つの研究の全てにわたり、多様な患者集団を通して、再発リスクに一貫して関係した遺伝子を同定できるか否かを調べるために解析が行われた。これら一変量の結果の基づき、多重遺伝子モデルをデザインして、3つの研究の全てにわたり解析した。16個の癌関連遺伝子および5個の参照遺伝子からなる単一多重遺伝子測定法が開発されて、臨床評価研究において前向きに試験された。これら21個のmRNA種の測定値を利用して、100点満点制で再発リスクを読み出す、再発スコア(RS)と呼ばれるアルゴリズムが作成された。
一般に、遺伝子発現プロファイリングの方法は、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション解析に基づく方法、およびポリヌクレオチドの配列決定に基づく方法という2つの大きなグループに分けることができる。当技術分野において知られている、サンプル中でのmRNA発現を定量化するために最も一般的に用いられる方法には、ノーザンブロット法ならびにインサイツハイブリダイゼーション法(Parker&Barnes,Methods in Molecular Biology 106:247−283(1999))、RNA分解酵素保護アッセイ(Hod,Biotechniques 13:852−854(1992))、および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法(RT−PCR法)(Weis et al.,Trends in Genetics 8:263−264(1992))などがある。あるいは、DNA二重鎖、RNA二重鎖、およびDNA−RNAハイブリッド二重鎖、またはDNA−タンパク質二重鎖など、特異的な二重鎖を認識することができる抗体を使用することも可能である。シーケンシングによる遺伝子発現解析のための代表的な方法には、連続遺伝子発現解析法(SAGE)、および超並列的配列解析法(MPSS)による遺伝子解析法などがある。
上記の技術の中で、最も感度が高く、かつ最もフレキシブルな定量化法はRT−PCRであり、これを用いて、さまざまなサンプル集団、正常な組織および腫瘍組織、薬物療法の有無などにおけるmRNAの量を比較したり、遺伝子発現のパターンを特徴づけたり、密接に関係するmRNA同士を識別したり、また、RNA構造を解析したりすることができる。
マイクロアレイ技術を用いて、示差的遺伝子発現を同定するか確認することもできる。すなわち、乳癌関連遺伝子の発現プロファイルを、マイクアレイ技術を用いて新鮮な腫瘍組織またはパラフィン包埋腫瘍組織の中で測定することができる。この方法では、対象となるポリヌクレオチド配列(cDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)をマイクロチップ基質の上にプレートするか並べる。次に、並べた配列を、対象とする細胞または組織に由来する特異的なDNAプローブとハイブリダイズさせる。RT−PCR法と同様に、mRNA源は一般的に、ヒトの腫瘍または腫瘍細胞株、およびそれらに対応する正常な組織または細胞株から単離した全RNAである。このように、RNAは多様な原発腫瘍または腫瘍細胞株から単離することができる。mRNA源が原発腫瘍の場合には、mRNAを、例えば冷凍または保存したパラフィン包埋され固定(例えばホルマリン固定)された組織サンプルから抽出することができるが、これらは、普段の診療において日常的に調製され保存されている。
遺伝子発現の連続解析(SAGE)は、各転写物に対する個別のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要なしに、非常に多くの転写物を同時かつ定量的に解析することを可能にする方法である。まず、各転写物の中のユニークな部位からタグを得られれば、転写物をユニークに識別するのに十分な情報を含む短い配列タグ(約10〜14bp)を作成する。そして、多くの転写物を一緒に連結させて、シーケンシングすることができる長い連続的な分子を形成させて、複数のタグの同一性を同時に明らかにする。各タグの存在量を測定し、かつ各タグに対応する遺伝子を同定することによって、任意の転写物集団の発現パターンを定量的に評価することができる。詳細については、例えばVelculescu et al., Science 270:484−487 (1995)およびVelculescu et al.,Cell 88:243−51(1997)参照。
この方法は、Brenner et al.,Nature Biotechnology 18:630−634(2000)に記載されているが、非ゲル性分子署名シーケンシングを、直径5μmの別々のマイクロビーズ上で何百万もの鋳型をインビトロでクローニングすることと組む合わせたシーケンシング法である。まず、インビトロでのクローニングによってDNA鋳型のビーズライブラリーを作成する。次に、鋳型を含むマイクロビーズの平面アレイを高密度(一般的には3×106マイクロビーズ/cm2よりも大きい)でフローセルの中で集合させる。各マイクロビーズの上にある、クローニングされた鋳型の自由端を、DNA断片の分離を必要としない蛍光性の分子署名シーケンシングによって同時に解析する。この方法は、1回の操作で、酵母菌cDNAライブラリーに由来する何十万もの遺伝子署名配列を、同時かつ正確に提供することが示されている。
mRNAの単離、精製、プライマー伸長、および増幅など、RNA源として固定パラフィン包埋組織を用いて遺伝子発現をプロファイリングするための代表的なプロトコルの工程が、さまざまな発行済み雑誌論文に記載されている(例えばT.E.Godfrey et al.J.Molec.Diagnostics 2:84−91[2000];K.Specht et al.,Am.J.Pathol.158:419−29[2001])。要すれば、代表的な工程は、パラフィン包埋腫瘍組織サンプルを厚さ約10μmの切片に切断することから開始する。次に、RNAを抽出し、タンパク質およびDNAを除去する。RNA濃度を分析してから、必要ならばRNA修復および/または増幅工程を含ませてもよく、遺伝子特異的プロモーターを用いてRNAを逆転写し、続いてRT−PCRを行う。最後に、データを解析して、癌再発の予測された尤度に応じて、検査した腫瘍サンプルの中で同定された特徴的な遺伝子発現パターンに基づいて、患者に利用可能な最良の治療法の選択肢を同定する。
本発明の重要な態様は、乳癌組織による一定の遺伝子の測定された発現を用いて、予後情報、または予測情報を提供することである。この目的のためには、測定されたRNA量の違い、および使用されたRNAの品質の変動を補正することが必要である。従って、本アッセイ法は、一般的に、下記の実施例に示すように、例えばβ−アクチン、GAPD、GUS、RPLO、およびTFRCなど、よく知られたハウスキーピング遺伝子を含む一定の正規化遺伝子の発現を測定して、これを取り込む。あるいは、標準は、被測定遺伝子全部、またはその大規模なサブセットのシグナルの平均値または中央値(CT)に基づ区ことも可能である(包括的正規化法(global normalization approach))。以下、別段の記載がない限り、遺伝子発現は正規化された発現を意味する。
本発明の一つの態様によれば、増幅すべき遺伝子の中に存在するイントロン配列に基づいて、PCRプライマーおよびプローブを設計する。従って、プライマー/プローブ設計の第一工程は、遺伝子の中にあるイントロン配列を描きだすことである。これは、例えばKent,W.J.,Genome Res.12(4):656−64(2002)によって開発されたDNA BLATソフトウエアなど、公開されたソフトウエアによるか、その変法を含むBLASTソフトウエアによって行うことができる。この後の工程は、PCRプライマーおよびプローブを設計する確立した方法に従う。
本発明では、同時継続出願第10/883,303号に記載された一定のアルゴリズムおよび統計学的方法を利用する。
エストロゲンは、乳癌など、いくつかの癌、特にエストロゲン受容体(ESR1)を発現する癌の増殖を促進することが知られている。エストロゲンの作用を遮断するか、そのような患者、特にESR1陽性乳癌患者におけるエストロゲン量を低下させるためにいくつかの療法が開発されている。
癌治療に用いる化学療法剤は、それらの作用メカニズムに応じて、いくつかのグループに分けることができる。化学療法剤には、DNAまたはRNAに直接ダメージを与えるものがある。このような化学療法剤はDNAの複製を混乱させて、複製を完全に停止させるか、ナンセンスDNAもしくはRNAを産生させる。このカテゴリーには、例えばシスプラチン(登録商標Platinol)、ダウノルビシン(登録商標Cerubidine)、ドキソルビシン(登録商標Adriamycin)、およびエトポシド(登録商標VePesid)などがある。別のグループの癌化学療法剤は、ヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドの形成を妨害して、RNA合成および細胞複製を遮断する。このクラスの薬剤の例には、メトトレキサート(登録商標Abitrexate)、メルカプトプリン(登録商標Purinethol)、フルオロウラシル(登録商標Adrucil)、およびヒドロキシウレア(登録商標Hydrea)などがある。第3のクラスの化学療法剤は紡錘体の合成および崩壊をもたらし、その結果、細胞分裂を妨げる。このクラスの薬剤には、ビンブラスチン(登録商標Velban)、ビンクリスチン(登録商標Oncovin)、およびパシタキセル(登録商標Taxol)、ならびにトセタキセル(登録商標Taxotere)などのタキセン(taxene)などがある。トセタキセルは米国において現在、それ以前の化学療法に失敗した局部進行性または転移性の乳癌患者、およびそれ以前の白金を用いた化学療法に失敗した局部進行性または転移性の非小細胞性肺癌患者を治療するために承認されている。これら全て、およびその他の化学療法剤に対する患者の反応を予測することは特に本発明の範囲内に含まれる。
本発明の方法で用いる材料は、よく知られた手順に従って作成されるキットを調製するのに適したものである。従って、本発明は、予後の結果または治療に対する反応を予測するために、開示された遺伝子の発現を定量化するための、遺伝子特異的または遺伝子選択的なプライマーおよび/またはプローブを含むことができる薬剤を含むキットを提供する。このようなキットは任意で、腫瘍サンプル、特に固定パラフィン包埋組織サンプルからRNAを抽出するための試薬、および/またはRNA増幅用試薬を含むことができる。さらに、本キットは任意で、本発明の方法においてそれらを使用することに関連した識別するための指示書、またはラベル、または説明書とともに試薬を含むことができる。本キットは容器(本方法を自動実行する際に用いるのに適したマイクロタイタープレートなど)を含むことができ、それぞれの容器は、本方法で利用する、例えば作成済みマイクロアレイ、緩衝液、適当なヌクレオチド三リン酸(例えばdATP、dCTP、dGTP、およびdTTP;またはrATP、rCTP、rGTP、およびUTP)、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、ならびに1つ以上の本発明のプライマーおよびプローブ(例えば、RNAポリメラーゼと反応するプロモーターに結合した適当な長さのポリ(T)を1つ以上含むことができる。予後情報または予測情報を推定または定量化するのに用いられる数学的アルゴリズムもまさしくキットの成分となる尤度がある。
方法
本研究では、NSABP研究B−14:「原発性乳癌に罹患し腋窩部リンパ節陰性の患者であって、その腫瘍がエストロゲン受容体に対して陽性である患者においてタモキシフェンを評価するための臨床試験」から得られた組織およびデータを用いる。この試験の結果は、Fisher B,Costantino JP,Redmond CK,et al:Endometrial cancer in TAM−treated breast cancer patients:Findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project(NSABP)B−14.J Natl Cancer Inst 86:527−537(1994)で報告されている。
1.2.1 NSABP研究B−14:「原発性乳癌に罹患し腋窩部リンパ節陰性の患者であって、その腫瘍がエストロゲン受容体に対して陽性である患者においてタモキシフェンを評価するための臨床試験」に登録されていること。
1.3 除外基準
1.3.1 NSABP保存データ中に、初期診断から利用可能な腫瘍区がないこと。
1.4.1 表1に列挙された16の癌関連遺伝子および5つの参照遺伝子の解析を、定量的RT−PCRを用いて行った。
無遠位再発生存期間(DRFS)は、手術から最初の遠隔転移までの時間(年単位)に基づく。対側性疾患、他の二次原発癌、および遠隔転移前の死亡は、打ち切りとなる場合と見なす。一次解析では、同側性乳癌再発、局所的胸壁再発、および局所的再発は無視し、発症とも打ち切り事象ともみなさない。
表1に列挙された21の遺伝子の発現レベルを、GHIアッセイ法による値として報告した。遺伝子発現値を、参照遺伝子の平均値に対して正規化した。各癌関連遺伝子について、RT−PCRによってサイクル閾値(CT)を得、表1に列挙した5つで一組の遺伝子に対して正規化した。参照遺伝子は、さまざまなサンプル状況および処理条件下同様、乳癌において比較的不変であることが知られているため、外部からの作用に対して正規化するのに役立つ。参照−正規化発現測定値は、一般的に0から15の範囲であり、1単位の増加は、通常、RNA量が2倍増加したことを示す。
表2では、NSABP B−14試験の未治療患者(プラセボ治療群)の解析から、遺伝子および遺伝子群(軸方向)の発現の変動に対する再発のハザード率(H.R.)が報告されている。
Claims (19)
- 抗エストロゲン薬による治療に対する、ESR1陽性乳癌患者の有益な反応の尤度を定量的に決定するための方法であって、該患者から得られた、癌細胞を含む生体サンプルにおいて、次の変数:
(i)ESR1グループのスコア、および
(ii)以下の各遺伝子、ESR1、SCUBE2、TFRC、およびBCL2の1つ以上の遺伝子のRNA転写産物、またはそれらの発現産物の発現レベルの1つ以上を定量的に決定することを含み、
ESR1グループのスコア、あるいはESR1、SCUBE2、またはBCL2の発現レベルの値の増加が、該患者が抗エストロゲン薬による治療に対して有益な反応を示す尤度の増加を示し、かつ、TFRCの発現レベルの値の増加が、該患者が抗エストロゲン薬による治療に対して有益な反応を示す尤度の低下を示す、方法。 - 前記ESR1グループのスコア、またはESR1遺伝子もしくはその発現産物の発現レベルが決定される、請求項1記載の方法。
- 前記ESR1遺伝子またはその発現産物の発現レベルが決定される、請求項2記載の方
法。 - 前記抗エストロゲン薬が、タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、およびメガステロールアセテートからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記抗エストロゲン薬がタモキシフェンである、請求項4記載の方法。
- 治療法の推奨などの前記患者のための報告書を作成する工程を含む、請求項1記載の方法。
- 一方の軸に沿って、連続型変数として、またはESR1発現の範囲としてかのいずれかでESR1の発現レベルが表示され、他方の軸に沿って、連続型変数として、またはリスクの範囲としてかのいずれかで、癌再発の尤度が表示されている表またはグラフを参考にすることによって、抗エストロゲン単独、化学療法単独、または化学療法+抗エストロゲンによる治療が推奨される、請求項6記載の方法。
- 前記発現範囲が、乳癌患者のESR1値の集団内で四分位値になっている、請求項7記載の方法。
- 前記リスク範囲が、低度、中度、高度の範囲になっている、請求項7記載の方法。
- 高ESR1および低リスクというカテゴリーの患者が、抗エストロゲン薬を単独投与される、請求項7記載の方法。
- 低ESR1および高リスクというカテゴリーの患者が、化学療法を単独投与される、請求項7記載の方法。
- 中度ESR1および高リスクというカテゴリーの患者が、抗エストロゲン薬および化学療法を投与される、請求項7記載の方法。
- 5つ以上の遺伝子の発現レベルに基づく診断テストに基づくと、ある患者が低リスクグループに含まれることが分かる、請求項7記載の方法。
- 前記テストが測定された再発スコアである、請求項13記載の方法。
- 前記変数が、ESR1のRNA転写物、またはその発現産物の発現レベルである、請求項7記載の方法。
- 前記患者の再発スコアを決定する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記抗エストロゲン薬が、タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、およびメガステロールアセテートからなる群から選択される、請求項16記載の方法。
- 前記抗エストロゲン薬がタモキシフェンである、請求項17記載の方法。
- 請求項7に基づいて、治療法の推奨などの患者のための報告書を作成する工程をさらに含む、請求項16記載の方法。
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EP1824340A4 (en) * | 2004-12-17 | 2009-08-05 | Bionovo Inc | PROCESS FOR USING EXTRACTS OF SPECIES OF THE GENUS EPIMEDIUM |
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WO2007030611A2 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | A calculated index of genomic expression of estrogen receptor (er) and er related genes |
US7700136B2 (en) * | 2005-11-14 | 2010-04-20 | Bionovo, Inc. | Scutellaria barbata extract for the treatment of cancer |
EP1873258A1 (en) | 2006-06-26 | 2008-01-02 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Detection of ESR1 amplification in breast cancer |
US20080076134A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Nuclea Biomarkers, Llc | Gene and protein expression profiles associated with the therapeutic efficacy of irinotecan |
US20090311700A1 (en) * | 2006-09-27 | 2009-12-17 | Siemens Healthcare Diagnositcs Inc. | Methods for Breast Cancer Prognosis |
SG142186A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-28 | Agency Science Tech & Res | Breast tumour grading |
EP2090588A4 (en) | 2006-10-23 | 2010-04-07 | Neocodex S L | IN VITRO PROCEDURE FOR THE PROGNOSIS AND / OR DIAGNOSIS OF OVER SENSITIVITY TO ESTROGENIC OR SUBSTANCES WITH ESTROGENIC EFFECT |
US8470534B2 (en) * | 2006-12-01 | 2013-06-25 | Erik S. Knudsen | Methods of predicting resistance or sensitivity to therapies for cancer |
WO2008115561A2 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
EP1978106A1 (en) * | 2007-04-07 | 2008-10-08 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Detection of ESR1 amplification in endometrium cancer and ovary cancer |
US20090070138A1 (en) * | 2007-05-15 | 2009-03-12 | Jason Langheier | Integrated clinical risk assessment system |
CA2688049A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Dako Denmark A/S | Methods for utilizing esr copy number changes in breast cancer treatments and prognoses |
US20080319051A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bionovo, Inc. | Liquiritigenin and derivatives as selective estrogen receptor beta agonists |
US20090042818A1 (en) * | 2007-06-22 | 2009-02-12 | Bionovo, Inc. | Liquiritigenin and Derivatives as Selective Estrogen Receptor Beta Agonists |
AU2008285325A1 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Bionovo, Inc. | Extracts of Ligustrum lucidum and uses thereof |
US20090125247A1 (en) * | 2007-08-16 | 2009-05-14 | Joffre Baker | Gene expression markers of recurrence risk in cancer patients after chemotherapy |
CA2698152C (en) * | 2007-09-05 | 2018-08-14 | Laurentian University | Method of using tumour rna integrity to measure response to chemotherapy in cancer patients |
AU2008296136A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo. Inc. | Estrogenic extracts of Scuttelaria barbata D. Don of the Labiatae Family and uses thereof |
US20090068298A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo, Inc. | ESTROGENIC EXTRACTS OF Astragalus membranaceus Fisch. Bge. Var. mongolicus Bge. of the Leguminosae Family AND USES THEREOF |
WO2009033025A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of asparagus conchinchinensis (lour.) merr of the liliaceae family and uses thereof |
US20090068299A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo, Inc. | ESTROGENIC EXTRACTS OF Pueraria lobata Willd. Ohwi of the Leguminosae Family AND USES THEREOF |
CA2706330A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-06-04 | Bionovo, Inc. | A process of making purified extract of scutellaria barbata d. don |
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AU2008326426A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Bionovo, Inc. | Methods of detecting and treatment of cancers using scuttelaria barbata extract |
EP2065474A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Siemens Healthcare Diagnostics GmbH | A method to assess prognosis and to predict therapeutic response to endocrine treatment |
EP2065473A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Siemens Healthcare Diagnostics GmbH | A method to assess prognosis and to predict therapeutic success in gynecologic cancer |
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WO2009095319A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-08-06 | Siemens Healthcare Diagnostics Gmbh | Cancer prognosis by majority voting |
EP2276480A4 (en) * | 2008-04-14 | 2011-08-10 | Bionovo Inc | CALYCOSINE AND ITS ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF ESTROGEN RECEPTOR-BETA-MEDIATED ILLNESSES |
WO2009132028A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Complete Genomics, Inc. | Array structures for nucleic acid detection |
WO2009137534A2 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts for use in treating vaginal and vulvar atrophy |
US20090311349A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-17 | Bionovo, Inc., A Delaware Corporation | Method of quantification of multiple bioactives from botanical compositions |
CA2727018A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Bionovo, Inc. | Anthraquinones and analogs from rhuem palmatum for treatment of estrogen receptor beta-mediated conditions |
TW201000119A (en) * | 2008-06-10 | 2010-01-01 | Oncotherapy Science Inc | MYBL2 epitope peptides and vaccines containing the same |
ES2338843B1 (es) * | 2008-07-02 | 2011-01-24 | Centro De Investigaciones Energeticas, Medioambientales Y Tecnologicas | Huella genomica de cancer de mama. |
EP2340027A4 (en) * | 2008-09-03 | 2012-04-04 | Bionovo Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US10359425B2 (en) * | 2008-09-09 | 2019-07-23 | Somalogic, Inc. | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
JP5550060B2 (ja) * | 2008-10-03 | 2014-07-16 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | そうか病病原菌種のpcr定量用試薬キット |
US20100221752A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-09-02 | Somalogic, Inc. | Ovarian Cancer Biomarkers and Uses Thereof |
US20110195995A1 (en) * | 2008-10-14 | 2011-08-11 | Wittliff James L | Methods of Optimizing Treatment of Estrogen-Receptor Positive Breast Cancers |
ES2343996B1 (es) | 2008-12-11 | 2011-06-20 | Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Universitario La Paz | Metodo para la subclasificacion de tumores. |
US20120041274A1 (en) | 2010-01-07 | 2012-02-16 | Myriad Genetics, Incorporated | Cancer biomarkers |
JP2012525412A (ja) * | 2009-04-28 | 2012-10-22 | バイオノボ・インコーポレーテッド | 脂肪蓄積を減少させ、体重減少を誘導する方法 |
EP2425015B1 (en) * | 2009-04-29 | 2018-01-10 | Ralph Wirtz | A method to assess prognosis and to predict therapeutic success in cancer by determining hormone receptor expression levels |
US20100311601A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-12-09 | Nuvera Biosciences, Inc. | Index of genomic expression of estrogen receptor (er) and er-related genes |
EP2253715A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-24 | RWTH Aachen | New targets for cancer therapy and/or diagnosis |
WO2011120984A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Sividon Diagnostics Gmbh | Method for breast cancer recurrence prediction under endocrine treatment |
US20120053253A1 (en) | 2010-07-07 | 2012-03-01 | Myriad Genetics, Incorporated | Gene signatures for cancer prognosis |
CN102985819B (zh) | 2010-07-09 | 2015-04-15 | 私募蛋白质体公司 | 肺癌生物标记及其用途 |
JP5931874B2 (ja) | 2010-08-13 | 2016-06-08 | ソマロジック・インコーポレーテッド | 膵癌バイオマーカーおよびその使用 |
WO2012030840A2 (en) | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Myriad Genetics, Inc. | Gene signatures for cancer diagnosis and prognosis |
RU2486518C1 (ru) * | 2012-01-10 | 2013-06-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) | Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией |
CA2871195C (en) | 2012-04-24 | 2023-01-10 | Rna Diagnostics Inc. | Assays, methods and apparatus for assessing rna disruption |
EP2920322B1 (en) | 2012-11-16 | 2023-01-11 | Myriad Genetics, Inc. | Gene signatures for cancer prognosis |
JP6479672B2 (ja) | 2012-12-03 | 2019-03-06 | アールエヌエー、ダイアグノスティックス、インコーポレイテッドRna Diagnostics Inc. | 癌における放射線療法に対する応答をモニタリングするための方法およびキット |
ES2654469T3 (es) | 2013-02-01 | 2018-02-13 | Sividon Diagnostics Gmbh | Procedimiento de predicción del beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama |
WO2015048887A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Rna Diagnostics Inc. | Rna disruption assay for predicting survival |
EP2910645A1 (en) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | STRATIFYER Molecular Pathology GmbH | Methods and compositions for prediction of therapeutic efficacy of cancer treatments and cancer prognosis upon antibody treatment |
EP3623482A1 (en) | 2014-05-13 | 2020-03-18 | Myriad Genetics, Inc. | Gene signatures for cancer prognosis |
CN104004844A (zh) * | 2014-05-28 | 2014-08-27 | 杭州美中疾病基因研究院有限公司 | 乳腺癌21基因联合检测试剂盒及其制备方法 |
US11060149B2 (en) | 2014-06-18 | 2021-07-13 | Clear Gene, Inc. | Methods, compositions, and devices for rapid analysis of biological markers |
US10980519B2 (en) | 2015-07-14 | 2021-04-20 | Duke University | Systems and methods for extracting prognostic image features |
EP3389481A4 (en) | 2015-12-18 | 2019-05-22 | Clear Gene, Inc. | PROCESSES, COMPOSITIONS, KITS AND DEVICES FOR FAST LANALYSIS OF BIOLOGICAL MARKERS |
WO2019051266A2 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Myriad Genetics, Inc. | METHOD OF USING BIOMARKERS AND CLINICAL VARIABLES TO PREDICT THE INTEREST OF CHEMOTHERAPY |
US12008747B2 (en) * | 2019-07-29 | 2024-06-11 | Case Western Reserve University | Population-specific prediction of prostate cancer recurrence based on stromal morphology features |
CN111500724B (zh) * | 2020-04-28 | 2023-11-21 | 启程医学科技(山东)有限公司 | 用于乳腺癌六基因同时检测的引物组与探针组合 |
WO2023081988A1 (pt) * | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Coelho Guilherme Portela | Método para predição de eficácia de tratamento para câncer de mama |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004065583A2 (en) * | 2003-01-15 | 2004-08-05 | Genomic Health, Inc. | Gene expression markers for breast cancer prognosis |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE35491E (en) | 1982-11-04 | 1997-04-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for detecting human tumors |
IE56509B1 (en) | 1982-11-04 | 1991-08-28 | Univ California | Methods for oncogenic detection |
US4699877A (en) | 1982-11-04 | 1987-10-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for detecting human tumors |
US7838216B1 (en) | 1986-03-05 | 2010-11-23 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Human gene related to but distinct from EGF receptor gene |
US5015568A (en) | 1986-07-09 | 1991-05-14 | The Wistar Institute | Diagnostic methods for detecting lymphomas in humans |
US5202429A (en) | 1986-07-09 | 1993-04-13 | The Wistar Institute | DNA molecules having human BCL-2 gene sequences |
US4968603A (en) | 1986-12-31 | 1990-11-06 | The Regents Of The University Of California | Determination of status in neoplastic disease |
US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
US5858678A (en) | 1994-08-02 | 1999-01-12 | St. Louis University | Apoptosis-regulating proteins |
US5830753A (en) | 1994-09-30 | 1998-11-03 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleic acid molecules coding for tumor rejection antigen precursor dage and uses thereof. |
US5620981A (en) * | 1995-05-03 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
KR100459052B1 (ko) | 1995-12-18 | 2005-01-15 | 서젠, 인크. | Aur-1및(또는)aur-2관련질병의진단및치료 |
US5670325A (en) | 1996-08-14 | 1997-09-23 | Exact Laboratories, Inc. | Method for the detection of clonal populations of transformed cells in a genomically heterogeneous cellular sample |
US5741650A (en) | 1996-01-30 | 1998-04-21 | Exact Laboratories, Inc. | Methods for detecting colon cancer from stool samples |
US5821082A (en) | 1996-05-23 | 1998-10-13 | St. Louis University Health Sciences Center | Anti-proliferation domain of a human Bcl-2 and DNA encoding the same |
US6146828A (en) | 1996-08-14 | 2000-11-14 | Exact Laboratories, Inc. | Methods for detecting differences in RNA expression levels and uses therefor |
US6143529A (en) | 1996-08-14 | 2000-11-07 | Exact Laboratories, Inc. | Methods for improving sensitivity and specificity of screening assays |
US6020137A (en) | 1996-08-14 | 2000-02-01 | Exact Laboratories, Inc. | Methods for the detection of loss of heterozygosity |
US6203993B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-03-20 | Exact Science Corp. | Methods for the detection of nucleic acids |
US6100029A (en) | 1996-08-14 | 2000-08-08 | Exact Laboratories, Inc. | Methods for the detection of chromosomal aberrations |
US5928870A (en) | 1997-06-16 | 1999-07-27 | Exact Laboratories, Inc. | Methods for the detection of loss of heterozygosity |
US5952178A (en) | 1996-08-14 | 1999-09-14 | Exact Laboratories | Methods for disease diagnosis from stool samples |
US5861278A (en) | 1996-11-01 | 1999-01-19 | Genetics Institute, Inc. | HNF3δ compositions |
WO1998022589A2 (en) | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Yale University | Survivin, a protein that inhibits cellular apoptosis, and its modulation |
US6498163B1 (en) * | 1997-02-05 | 2002-12-24 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
US5830665A (en) | 1997-03-03 | 1998-11-03 | Exact Laboratories, Inc. | Contiguous genomic sequence scanning |
US6033893A (en) | 1997-06-26 | 2000-03-07 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human cathepsin |
WO1999002714A1 (en) | 1997-07-07 | 1999-01-21 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast |
US6020135A (en) | 1998-03-27 | 2000-02-01 | Affymetrix, Inc. | P53-regulated genes |
GB2339200B (en) | 1998-06-06 | 2001-09-12 | Genostic Pharma Ltd | Genostics |
US6696558B2 (en) | 1998-09-09 | 2004-02-24 | The Burnham Institute | Bag proteins and nucleic acid molecules encoding them |
WO2000050595A2 (en) | 1999-02-25 | 2000-08-31 | Ivan Gout | Nucleic acid molecules associated with melanoma and thyroid tumors |
AU3395900A (en) | 1999-03-12 | 2000-10-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides |
US20020039764A1 (en) | 1999-03-12 | 2002-04-04 | Rosen Craig A. | Nucleic, acids, proteins, and antibodies |
US6960439B2 (en) | 1999-06-28 | 2005-11-01 | Source Precision Medicine, Inc. | Identification, monitoring and treatment of disease and characterization of biological condition using gene expression profiles |
US6692916B2 (en) | 1999-06-28 | 2004-02-17 | Source Precision Medicine, Inc. | Systems and methods for characterizing a biological condition or agent using precision gene expression profiles |
US6326148B1 (en) | 1999-07-12 | 2001-12-04 | The Regents Of The University Of California | Detection of copy number changes in colon cancer |
US6710170B2 (en) | 1999-09-10 | 2004-03-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6271002B1 (en) | 1999-10-04 | 2001-08-07 | Rosetta Inpharmatics, Inc. | RNA amplification method |
AU777096B2 (en) | 1999-10-06 | 2004-09-30 | Regents Of The University Of California, The | Differentially expressed genes associated with Her-2/neu overexpression |
EP1672070A3 (en) | 1999-12-01 | 2006-10-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6750013B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-06-15 | Protein Design Labs, Inc. | Methods for detection and diagnosing of breast cancer |
US6248535B1 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-19 | University Of Southern California | Method for isolation of RNA from formalin-fixed paraffin-embedded tissue specimens |
AU2001232485A1 (en) | 2000-01-13 | 2001-07-24 | Amsterdam Support Diagnostics B.V. | A universal nucleic acid amplification system for nucleic acids in a sample |
US6322986B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-11-27 | Albany Medical College | Method for colorectal cancer prognosis and treatment selection |
EP1257664A4 (en) | 2000-01-28 | 2006-04-05 | Althea Technologies Inc | METHOD FOR THE ANALYSIS OF GENE EXPRESSION |
WO2001055310A2 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
US20030165831A1 (en) | 2000-03-21 | 2003-09-04 | John Lee | Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
US7157227B2 (en) | 2000-03-31 | 2007-01-02 | University Of Louisville Research Foundation | Microarrays to screen regulatory genes |
WO2002000677A1 (en) | 2000-06-07 | 2002-01-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
CA2416789A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Global Genomics Ab | Methods for analysis and identification of transcribed genes, and finger printing |
AU2001277172A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-02-05 | Applied Genomics, Inc. | Bstp-trans protein and related reagents and methods of use thereof |
AU2001278011A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-02-05 | Applied Genomics, Inc. | Bstp-ecg1 protein and related reagents and methods of use thereof |
WO2002008282A2 (en) | 2000-07-26 | 2002-01-31 | Stanford University | Bstp-ras/rerg protein and related reagents and methods of use thereof |
US7795232B1 (en) | 2000-08-25 | 2010-09-14 | Genta Incorporated | Methods of treatment of a bcl-2 disorder using bcl-2 antisense oligomers |
US6602670B2 (en) | 2000-12-01 | 2003-08-05 | Response Genetics, Inc. | Method of determining a chemotherapeutic regimen based on ERCC1 expression |
US6582919B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-06-24 | Response Genetics, Inc. | Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates |
EP1353947A2 (en) | 2000-12-08 | 2003-10-22 | Ipsogen | Gene expression profiling of primary breast carcinomas using arrays of candidate genes |
AU2002255478A1 (en) | 2001-01-10 | 2002-09-12 | Pe Corporation (Ny) | Kits, such as nucleic acid arrays, comprising a majority of human exons or transcripts, for detecting expression and other uses thereof |
EP1350114A2 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-08 | Yale University | Detection of survivin in the biological fluids of cancer patients |
US7776518B2 (en) | 2001-01-12 | 2010-08-17 | Yale University | Detection of survivin in the biological fluids of cancer patients |
MXPA03006617A (es) | 2001-01-24 | 2004-12-02 | Protein Design Labs Inc | Metodos de diagnostico de cancer de pecho, composiciones y metodos de rastreo de moduladores de cancer de pecho. |
IL157872A0 (en) | 2001-03-12 | 2004-03-28 | Monogen Inc | A panel for detecting a generic disease state containing a plurality of probes and using cell-based diagnosis |
WO2002103320A2 (en) | 2001-06-18 | 2002-12-27 | Rosetta Inpharmatics, Inc. | Diagnosis and prognosis of breast cancer patients |
WO2003011897A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | The Regents Of The University Of California | Modulation of heregulin and her3 interaction |
EP1444361A4 (en) | 2001-09-28 | 2006-12-27 | Whitehead Biomedical Inst | CLASSIFICATION OF LUNG CARCINOMAS BY GENE EXPRESSION ANALYSIS |
CA2466502A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Source Precision Medicine, Inc. | Identification, monitoring and treatment of disease and characterization of biological condition using gene expression profiles |
US20030198972A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-10-23 | Erlander Mark G. | Grading of breast cancer |
AU2003253986A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-29 | Genomic Health | Gene expression profiling in biopsied tumor tissues |
EP1492871A2 (en) | 2002-03-28 | 2005-01-05 | QLT Inc. | Cancer associated protein kinases and their uses |
EP1900827A3 (en) | 2002-05-21 | 2008-04-16 | Bayer HealthCare AG | Methods and compositions for the prediction, diagnosis, prognosis, prevention and treatment of malignant neoplasia |
ES2905579T3 (es) | 2003-07-10 | 2022-04-11 | Genomic Health Inc | Algoritmo del perfil de expresión y prueba para el pronóstico de la recaída del cáncer de mama |
ES2550614T3 (es) * | 2004-04-09 | 2015-11-11 | Genomic Health, Inc. | Marcadores de expresión génica para predecir la respuesta a la quimioterapia |
-
2005
- 2005-11-04 AU AU2005304878A patent/AU2005304878B2/en active Active
- 2005-11-04 DK DK05821698.7T patent/DK1815014T3/da active
- 2005-11-04 JP JP2007540068A patent/JP4939425B2/ja active Active
- 2005-11-04 EP EP05821698A patent/EP1815014B1/en active Active
- 2005-11-04 AT AT05821698T patent/ATE550440T1/de active
- 2005-11-04 WO PCT/US2005/039970 patent/WO2006052731A2/en active Application Filing
- 2005-11-04 ES ES05821698T patent/ES2384107T3/es active Active
- 2005-11-04 US US11/267,807 patent/US7622251B2/en active Active
- 2005-11-04 CA CA2585561A patent/CA2585561C/en active Active
-
2007
- 2007-05-02 IL IL182930A patent/IL182930A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-10-09 US US12/576,898 patent/US20100184041A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004065583A2 (en) * | 2003-01-15 | 2004-08-05 | Genomic Health, Inc. | Gene expression markers for breast cancer prognosis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL182930A (en) | 2013-03-24 |
CA2585561C (en) | 2018-07-17 |
EP1815014A2 (en) | 2007-08-08 |
CA2585561A1 (en) | 2006-05-18 |
JP2008518620A (ja) | 2008-06-05 |
US7622251B2 (en) | 2009-11-24 |
AU2005304878A1 (en) | 2006-05-18 |
ES2384107T3 (es) | 2012-06-29 |
AU2005304878B2 (en) | 2010-07-08 |
IL182930A0 (en) | 2007-09-20 |
US20060166231A1 (en) | 2006-07-27 |
US20100184041A1 (en) | 2010-07-22 |
ATE550440T1 (de) | 2012-04-15 |
WO2006052731A3 (en) | 2007-04-19 |
DK1815014T3 (da) | 2012-06-18 |
EP1815014B1 (en) | 2012-03-21 |
WO2006052731A2 (en) | 2006-05-18 |
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---|---|---|
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