JP2010168312A - 抗アメーバ性を有する眼科用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】
本発明は高度の抗アメーバ性が持続的に安定して維持され、しかも水系溶液や樹脂成型品といった使用形態を広範なものとすることができる眼科用組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】
銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体を含むように構成し、またこの無機担体を１ｐｐｍ以上含み、水系溶液に懸濁させ、前記水系溶液のｐＨを５〜８に調整したものとし、または前記無機担体を０．１重量％以上含む樹脂成型品に構成した。
【選択図】 なし

Description

本発明はアメーバ類による角膜感染症を予防するための抗アメーバ性を有する眼科用組成物に関する。

眼科分野における微生物由来の感染症対策には、抗菌剤、殺菌剤等の薬物の点眼等による投与が行われてきた。しかしながらアカントアメーバ（Acanthamoeba）等のアメーバ類や真菌類による角膜感染症に対し、従来の薬物では効果が無いことが１９７４年頃から主に欧米諸国において報告され始めた。アメーバ類感染症は特にコンタクトレンズ使用者に多く見られるため、コンタクトレンズ使用者の増大に対してアメーバ類感染症の早急なる対策が求められてきた。

特に重篤な角膜炎の発症の原因となるアカントアメーバに対しては、特に他の菌類との結びつきが高いと考えられている休止型であるシスト（cyst）状態において有効な手段を確立することが強く望まれているが、シスト状態のアメーバは抗菌剤を含む各種の医薬品への耐性が高く、有効な手段が無いのが現状であった。

上記のような現状から、感染症の原因であるアメーバに対して抗アメーバ性を有する薬剤が求められ、種々の提案がなされてきた。例えば、キチン質分解酵素を有効成分とした製剤（例えば、特許文献１参照）、１−ヘキサデシルホスホリルコリンを有効成分とするコンタクトレンズケア組成物（例えば、特許文献２参照）、多価陽イオンキレート剤を有効成分とするアイケア用品添加剤（例えば、特許文献３参照）他がある。

これらの剤や方法は、その適用範囲が狭く、水溶液の形状に限定されたり、加熱殺菌工程により有効成分の失活化を招いたりなどの問題点があり、実質的に有効な対処方法が得られなかった。

特開平４−３５２７２８号 特表２００８−５３２５８６号 特開２００５−１７７５１５号

本発明は高度の抗アメーバ性が持続的に安定して維持され、しかも水系溶液や樹脂成型品といった使用形態を広範なものとすることができる眼科用組成物を提供することを目的としている。

上記目的を達成するために、本発明に係る眼科用組成物は、銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体を含むことを特徴としている。

また、前記銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体を１ｐｐｍ以上含み、水系溶液に懸濁させ、前記水系溶液のｐＨを５〜８に調整したものとしてある。

あるいは、前記銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体を０．１重量％以上含む樹脂成型品に構成したものとしてある。

本発明による水系溶液や樹脂成型品など広範囲の眼科用組成物を使用することでアカントアメーバ（Acanthamoeba）等のアメーバ類による角膜感染症を予防する眼科用組成物を提供することができる。

本発明において、銀イオン及び水素イオンを含有した無機担体とは、抗菌性を有する銀イオンとその抗菌性を持続的に維持する水素イオンを安定したかたちで担持した無機担体をいう。

ここで無機担体としては、ゼオライト、リン酸ジルコニウム、アパタイト、シリカゲル、活性炭、リン酸塩ガラス、ホウ酸塩ガラス等である。これらの担持体のうち、ゼオライトが銀イオンを安定的に多量に含有できる観点から好ましい。

ここでゼオライトとしては、例えば、Ａ型ゼオライト、Ｘ型ゼオライト、Ｙ型ゼオライト、Ｔ型ゼオライト、高シリカゼオライト、ソーダライト、モルデナイト、アナルサイム、クリノプチロライト、チャバサイト、エリオナイト等の天然産出品、合成ゼオライト及び半合成ゼオライトのいずれも好適に使用できる。

本発明の銀イオン及び水素イオンを含有した無機担体の製造方法について代表的な無機担体であるゼオライトを用いた例で説明する。他無機担体も同様な方法で製造できる。

本発明の銀イオン及び水素イオンを含有したゼオライトは、湿式法で製造できる。湿式法は、予め調製した銀イオンを含む溶液にゼオライトを投入して、液相でゼオライト中のイオン交換可能なイオンと銀イオンおよび水素イオンを置換させる。

投入時の液温は１０〜７０℃、好ましくは４０〜６０℃で３〜３２時間、好ましくは１０〜２４時間バッチ式あるいはカラム法など連続式に行うことができる。なお銀イオンを含む溶液のｐＨは３〜１０、好ましくは５〜７に調整することが適当である。

銀イオンを含む溶液は、通常いずれも銀塩として供給される。例えば、硝酸銀、硫酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、ジアンミン銀硝酸塩、ジアンミン銀硫酸塩等を用いることができるが、これらの種類に限定されるものではない。

水素イオンを含む溶液は、通常いずれも酸溶液として供給される。例えば、炭酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸等を用いることができるが、これらの種類に限定されるものではない。

前記ゼオライト中の銀イオンの量は、反応させる際の銀イオンを含む溶液中の銀イオン濃度およびその処理量によって調整できる。溶液の銀イオン濃度を０．０４Ｍ／Ｌ〜１．１５Ｍ／Ｌとすることによって、適宜銀イオン含有量０．２〜５０重量％の銀を担持したゼオライトを得ることができる。

また、ゼオライト中の水素イオンの量は、反応させる際の酸溶液中の水素イオン濃度およびその処理量によって調整できる。溶液の水素イオン濃度を０．０６Ｍ／Ｌ〜０．３５Ｍ／Ｌとすることによって、適宜銀イオン含有量０．２〜３重量％の水素イオンを担持したゼオライトを得ることができる。

なお、ゼオライトと反応させる銀イオンおよび水素イオンを含む溶液の中に、それ以外の陽イオンを添加することもできる。例えば、亜鉛イオン、銅イオン、マンガンイオン、ニッケルイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アンモニウムイオンなどを添加することで銀を担持したゼオライトの化学的安定性を増す目的から使用できる。これら各種陽イオンを担持させる方法は、これらイオンを追加する方法で容易に得られる。

本発明において、銀イオン及び水素イオンを含有した粒子径は０．５〜２０ミクロンが好ましい。

本発明において銀イオン及び水素イオンを含有した無機担体を種々の眼科用組成物として適用できる。眼科用組成物としては点滴製剤、コンタクトレンズ用洗浄液・消毒液・保存貯蔵液・中和用液・濯ぎ液・湿潤潤滑液、コンタクトレンズ、コンタクトレンズ用容器等が挙げられ、いずれも水系溶液や樹脂成型品で提供できる。

本発明において銀イオン及び水素イオンを含有した無機担体を水系溶液に懸濁させる場合の銀イオン及び水素イオンを含有した無機担体の添加率は１ｐｐｍ以上含むことが好ましい。

また銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体を含む水系溶液のｐＨは５〜８であることが抗菌性を持続的に維持するために、かつ安全の観点から眼球表面を弱酸性〜中性を保持するとの理由から必要である。

本発明において銀イオン及び水素イオンを含有した無機担体を樹脂成型品として提供する場合の銀イオン及び水素イオンを含有した無機担体の添加率は０．１重量％以上とすることが好ましい。

本発明において眼科用組成物の形態は、液剤、ゲル状剤、ムース剤、エアゾル剤等のいずれの形態のものも調製可能であり、それらの成分中に適宜、緩衝剤、等張化剤、キレート剤等を配合させることができる。

以下、具体的な調整について説明する。

＜銀イオン及び水素イオンを含有したゼオライトの調製＞
ゼオライトは、市販のＡ型ゼオライト（Na_２O・Al_２O_３・２SiO_２・ＸH_２O；平均粒子径１．５μｍ）を使用して１１０℃、５時間で乾燥し含水率２０％のＡ型ゼオライト１００ｇを得た。

これに水を加えて、１Ｌのスラリーとして、０．２ＮのHCl溶液４０００ｍｌを加えて常温で５時間後撹拝した。

次にろ過・水洗して過剰なHClを除去し、１１０℃、５時間乾燥して水素イオン添加Ａ型ゼオライトを得た。

次いで銀イオンを添加するため水素添加Ａ型ゼオライト１００ｇに水を加えて１Ｌのスラリーとし、０．２mol／Ｌに調整したAgNO_３溶液３７０ｍｌを加え５０℃、２４時間攪拌した。次にろ過・洗浄して１１０℃、５時間乾燥して水素イオン及び銀イオンを含有したＡ型ゼオライトを調整した。

＜評価用アメーバ＞
抗アメーバ性を評価する目的で以下の２種類のアメーバを使用した。
アカントアメ−バ・カステラーニ(Acanthamoeba castellanii［ATCC30011］)
アカントアメ−バ・ポリファーガ(Acanthamoeba polyphaga［ATCC30461］)

前述のように調整した水素イオンおよび銀イオンを担持した無機担体を所定量加えた各液１００ｍｌにアカントアメーバのシスト型を１００個／ｍｌになるように調整した溶液1０ｍｌを加え２５℃、２４時間攪拌した。次に遠心分離により無機担体を除去した。

次に３％過酸化水素水溶液５ｍｌ加えて３０分間放置し、ピルビン酸ナトリウムを加えて中和処理及び滅菌処理したメンブランフィルターでろ過し、このフィルターをＰＹＧ(プロテオースペプトン−酵母エキス−グルコース)培地にて２週間培養した。培養後のアカントアメーバの生存を目視して観察した。その結果を表１に示す。

＜無機担体を含む樹脂成型品の抗アメ-バ性能試験＞
無機担体を含有する樹脂の抗アメーバ性を評価するためにポリエチレン樹脂を使用して前述のように調整した無機担体を２０重量％と３重量％添加した厚さ２５μｍポリエチレンフィルムの２種類を作成した。

シスト型のアカントアメーバ・ポリファーガを１００個／ｍｌに調整した溶液１００ｍｌを使用した。

２種類のポリエチレンフィルムを５ｍｍ×５ｍｍにカットしたもの１０ｇを夫々のアカントアメーバを含む溶液に加え、２５℃、２４時間攪拌した。その後１２メッシュのステンレス製金網を使用してポリエチレンフィルム片を除去した。

次に３％過酸化水素水溶液５ｍｌを加え３０分間放置し、その後ピルビン酸ナトリウムを加え中和処理及び滅菌処理したメンブランフィルターを使用してろ過し、このフィルターをＰＹＧ(プロテオースペプトン−酵母エキス−グルコース)培地で２週間培養した。

培養後のアカントアメーバの生存を目視して観察した。その結果、どちらのフィルムを使用した試験もアカントアメーバは検出されなかった。

なお、本実施例で使用した銀イオン及び水素イオンを含有したゼオライトについては、慢性毒性試験、うさぎ目刺激試験、吸収および分布排泄試験、およびその他の各種毒性試験において十分な安全性が確認されており、上記ゼオライトを含有する眼科用組成物は人体に悪影響を及ぼすことのない極めて安全なものである。

Claims (6)

1. 銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体を含むことを特徴とする抗アメーバ性を有する眼科用組成物。
2. 前記銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体を１ｐｐｍ以上含み、水系溶液に懸濁させた請求項１に記載の抗アメーバ性を有する眼科用組成物。
3. 前記水系溶液のｐＨを５〜８に調整してなる請求項２に記載の抗アメーバ性を有する眼科用組成物。
4. 前記銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体を０．１重量％以上含む樹脂成型品に構成してなる請求項１に記載の抗アメーバ性を有する眼科用組成物。
5. 前記銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体中の銀成分が０．２〜５０重量％である請求項１〜４に記載の抗アメーバ性を有する眼科用組成物。
6. 前記銀イオンおよび水素イオンを含有した無機担体中の水素成分が０．２〜３重量％である請求項1〜５に記載の抗アメーバ性を有する眼科用組成物。