JP2010155847A - 新規な4−アミノ−5,6−置換チオフェノ[2,3−d]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は4−アミノ−5,6−置換チオフェノ[2,3−d]ピリミジン、それを含有する製薬学的組成物ならびにホスホジエステラーゼ酵素7B(PDE7B)により媒介される疾患及び状態の処置もしくは予防のためのそれらの使用に関する。PDE7Bにより媒介される疾患及び状態には骨粗しょう症、オステオペニア及び喘息が含まれる。本発明は4−アミノ−5,6−置換チオフェノ[2,3−d]ピリミジンの製造法及びそれを含有する組成物の調製法にも関する。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDEs)はプリン環状ヌクレオチド基質に関する特異性を示し、サイクリックAMP(cAMP)及びサイクリックGMP(cGMP)加水分解を触媒する(非特許文献1)。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはcAMP及びcGMPの定常状態レベルを調節し、環状ヌクレオチドシグナルの振幅及び持続時間の両方を調節する。これらの環状ヌクレオチドは、血管抵抗性、心拍出量、内臓運動性、免疫応答、炎症、神経可塑性(neuroplastieity)、視力及び生殖の調節を含む多くの生理学的プロセスにおける重要な第2のメッセンジャーである(非特許文献2)。哺乳類組織中に少なくとも10の、異なるが相同であるPDE遺伝子群が存在することが現在知られている(非特許文献3)。ほとんどの群は別個の遺伝子を含有し、それらの多くは種々の組織において機能的に独特の選択的スプライシング・バリアントとして発現される(非特許文献4及び特許文献1)。
すべての環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、酵素の触媒ドメインであると思われる約270の保存アミノ酸のコアを、タンパク質のCOOH−末端半分内に含有する。今日までに単離されたすべての環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの触媒ドメインにおいて、配列HDXXHXXの保存モチーフが同定された。各群内の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは約65%のアミノ酸相同性を示し、異なる群の間で比較すると類似性は40%未満に落ち、類似性のほとんどは触媒ドメイン内に存在する。
ほとんどの環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ遺伝子は、それらから転写される1個より多い選択的スプライシングによるmRNAを有し、多くの場合選択的スプライシングは高度に組織特異的であると思われ、種々の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの選択的発現に関する機構を与えている(非特許文献4)。細胞型特異的発現は、異なるイソ酵素が異なる細胞型特異的性質を有するらしいことを示唆している。
1型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはCa2+/カルモジュリン依存性であり、3種の遺伝子を含有し、それらのそれぞれは少なくとも2種のスプライス変異を有すると思われることが報告されており、肺、心臓及び脳で見出されている。カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼのいくつかは試験管内でリン酸化/脱リン酸化現象により調節される。リン酸化の効果はカルモジュリンに関する酵素の親和性を低下させることであり、それはホスホジエステラーゼ活性を低下させ、それによりcAMPの定常状態レベルを増加させる。2型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはcGMP刺激され、脳内に局在し、カテコールアミン分泌へのcAMPの効果を媒介すると思われる。3型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはcGMP−阻害され、基質としてcAMPに関する高い特異性を有し、血管平滑筋中に存在する主要なホスホジエステラーゼイソ酵素の1つであり、心臓機能において役割を果たす。3型の1つのイソ酵素は1種もしくはそれより多いインスリン−依存性キナーゼにより調節される。
4型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはほとんどの炎症細胞中の主なイソ酵素であり、メンバーのいくつかはcAMP−依存性リン酸化により活性化される。5型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは従来cGMP機能の調節物質として考えられてきたが、cAMP機能に影響することもできる。ほとんどの平滑筋試料、血小板及び腎臓において多量の5型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼが見出される。6型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群のメンバーは視力において役割を果たし、光及びcGMPにより調節される。
7型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群のメンバーであるPDE7A2は骨格筋において高濃度で見出される。マウス組織を用いる研究は、PDE7A2が骨格筋、続いてひ臓において高濃度で見出されることを示した。もっと少量が脳、心臓、腎臓、肺及び子宮において見出された(非特許文献5)。PDE7Bと同定される7型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼのメンバーはクローニングされている(非特許文献2)。マウスにおいて、PDE7Bはすい臓中で高濃度で、続いて脳、心臓、骨格筋、目、甲状腺、卵巣、精巣、顎下腺、精巣上体及び肝臓中で見出された。PDE7BはcAMP−特異的PDEとして同定されている(非特許文献2)。ヒトPDE7BcDNAはSasaki et al.によりクローニングされ、ヒト組織中のPDE7Bの発現パターンを決定するためにドットブロット分析が行なわれた。ヒトPDE7B転写産物は被殻及び尾状核中に特に多かった。Sasaki et al.は組換えヒトPDE7Bへの種々のPDE阻害剤の効果を報告した。ヒトPDE7B遺伝子は染色体6q23−24に局在すると考えられる。進行性ミオクローヌスてんかんに関連するEPM2A遺伝子は6q24に位置し、PDE7B及びその遺伝子をてんかんに結びつけることを可能にしている(非特許文献3)。Gardner et al.(非特許文献6)もヒトPDE7Bを同定し、特性化した。Gardner et al.は、ヒトPDE7Bに関するmRNAが脳の尾状核、被殻及び後頭葉、心臓、肝臓、卵巣、下垂体、腎臓、小腸及び胸腺中で最も多く発現されることを報告した。他の代表的PDEsとのPDE7Bの230のアミノ酸触媒ドメイン(アミノ酸172−420)の系統学的アライメント(phylogenetic
alignment)は、PDE7BがPDE7Aへの最高の相同性及びそれとのクラスターを有することを示した(70%同一性)。Gardner et al.もPDE7Bへの多様な標準的PDE阻害剤の効果を研究した。
alignment)は、PDE7BがPDE7Aへの最高の相同性及びそれとのクラスターを有することを示した(70%同一性)。Gardner et al.もPDE7Bへの多様な標準的PDE阻害剤の効果を研究した。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群1〜7の列挙、それらの位置及び生理学的役割は非特許文献4に示されている。8型の群は特許文献1に報告されている。
cAMPの細胞内レベルを向上させる薬剤により、免疫及び炎症応答の多くの機能が阻害される(非特許文献7)が、cGMPの代謝は平滑筋、肺及び脳細胞機能に含まれる(非特許文献8)。多様な疾患が、環状ヌクレオチドのレベルを低下させる環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性の向上に起因するとされている。例えばマウスにおける尿崩症の1つの形態はホスホジエステラーゼ4群の活性の向上と関連付けられ、低KmcAMPホスホジエステラーゼ活性における向上がアトピー性患者の白血球中で報告されている。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの不足は網膜疾患とも関連付けられた。rdマウスにおける網膜変性、ヒト常染色体劣性色素性網膜炎及びアイリッシュセッター犬における桿体/錐体形成異常1は6群ホスホジエステラーゼ、遺伝子Bにおける突然変異に起因するとされている。3群ホスホジエステラーゼは心臓病と関連付けられた。
種々の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの多くの阻害剤が同定され、いくつかは臨床的評価を受けている。例えば3群ホスホジエステラーゼ阻害剤は抗血栓薬として、血圧降下薬として及びうっ血性心不全の処置において有用な強心剤として開発されている。4群ホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラム(Rolipram)はうつ病の処置において用いられ、他の4群ホスホジエステラーゼの阻害剤は抗炎症薬として評価を受け
ている。ロリプラムは、試験管内でHIV−1複製を強化することが示されているリポ多糖(LPS)誘導TNF−アルファを阻害することも示されている。従ってロリプラムはHIV−1複製を阻害することができる(非特許文献9)。さらに、TNFアルファ及びベータならびにインターフェロンガンマの生産を抑制するその能力に基づき、ロリプラムは脳脊髄炎、多発性硬化症に関する実験的動物モデルの処置に有効であることが示され(非特許文献10)、晩発性ジスキネジーの処置において有効であり得る(非特許文献11)。
ている。ロリプラムは、試験管内でHIV−1複製を強化することが示されているリポ多糖(LPS)誘導TNF−アルファを阻害することも示されている。従ってロリプラムはHIV−1複製を阻害することができる(非特許文献9)。さらに、TNFアルファ及びベータならびにインターフェロンガンマの生産を抑制するその能力に基づき、ロリプラムは脳脊髄炎、多発性硬化症に関する実験的動物モデルの処置に有効であることが示され(非特許文献10)、晩発性ジスキネジーの処置において有効であり得る(非特許文献11)。
気管支喘息及び他の呼吸器疾患の処置に用いられるテオフィリン(theophylline)ならびに間欠性跛行及び糖尿病誘導末梢血管病の処置に用いられるペントキシフィリン(pentoxifylline)のような非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤もある。テオフィリンは呼吸器疾患の処置において気道平滑筋機能に、ならびに抗炎症又は免疫調節能力において作用すると思われ(非特許文献12)、その場合テオフィリンは両方の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼcAMP及びcGMPの加水分解の阻害により作用すると思われる(非特許文献13)。TNF−アルファ生産を遮断することも知られているペントキシフィリンはHIV−1複製を阻害することができる(非特許文献9)。ピリミジン環の2位において置換されているチオピリミジン誘導体は、cGMP又は血小板凝集を誘導し且つ平滑筋を収縮させることが知られているトロンボキサンA2(TXA2)の阻害剤として記載されている(特許文献2)。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤のリストは非特許文献4に示されている。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは多様な細胞型の細胞増殖に影響することも報告されており、種々のガンの処置に含まれてきた。Bang et al.(非特許文献14)は、前立腺ガン細胞系DU 145及びLNCaPがcAMP誘導体及びホスホジエステラーゼ阻害剤の送達により成長阻害されたことを報告し、上皮形態から神経形態への表現型における永久的転換を観察した;Matousovic et al.(非特許文献15)は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤が糸球体間質細胞増殖を調節する能力を有することを示唆している;Joulain et al.(非特許文献16)は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼがリンパ球増殖の抑制に含まれる重要な標的であることが示されたと報告している;そしてDeonarain et al.(非特許文献17)は、細胞死を生ずる、特定の細胞内区画へのホスホジエステラーゼの細胞内送達を含むガンの処置のための腫瘍標的化法を示唆している。
従って、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと相互作用する化合物は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ媒介プロセスの調節における誤差により引き起こされる種々の疾患及び状態のための処置を与えることができる。本発明はそのような化合物の提供により当該技術の現状を進歩させる。
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Banner et al.著,Eur.Respir.J,1995年,8:996−1000
Banner et al.著,Monaldi Arch.Chest Dis.,1995年,50:286−292
Bang et al.著,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994年,91:5330−5334
Matousovic et al.著,J.Clin.Invest.,1995年,96:401−410
Joulain et al.著,J.Mediat.Cell Signal,1995年,11:63−79
Deonarain et al.著,Brit.J.Cancer,1994年,70:786−94
本発明はPDE7Bの活性を阻害する化合物、特に4−アミノ−5、6−置換チオフェノ[2,3−d]ピリミジンを提供する。本発明はさらにそのような化合物を含有する製薬学的組成物ならびにそのような化合物及び組成物の製造法を提供する。最後に本発明は、PDE7Bの活性を阻害する化合物、特に4−アミノ−5、6−置換チオフェノ[2,3−d]ピリミジンの有効量を哺乳類に投与することにより、PDE7B−媒介プロセスにより引き起こされる疾患もしくは状態に関して哺乳類を処置する方法を提供する。
本発明は式I〜IVの化合物に関する。
本発明は式I:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3はNH、NR11、S、S(=O)2及びOより成る群から選ばれ;
但しR1及びR2の両方がメチルである場合、R3はNHではなく;
さらに但しR2が水素であり、R3がS又はOである場合、R1はブチル、フェニル又はベンジルではなく;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、さらに但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで
置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン及びR14−R15で置換されていることができ;
但しR11がメチル又はハロゲンで置換されたベンジルである場合、R1及びR2は両方がメチルであることはないか、又はR1が水素ならR2は3個の炭素原子のアルケニル又はメチルではなく、
さらに但しR11がt−ブチルアルキルで置換されたベンジルであり、R1が水素又はメチルである場合、R2はメチルではなく;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれるか;
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環又は8〜10員二環式飽和環を形成し;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルである]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3はNH、NR11、S、S(=O)2及びOより成る群から選ばれ;
但しR1及びR2の両方がメチルである場合、R3はNHではなく;
さらに但しR2が水素であり、R3がS又はOである場合、R1はブチル、フェニル又はベンジルではなく;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、さらに但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで
置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン及びR14−R15で置換されていることができ;
但しR11がメチル又はハロゲンで置換されたベンジルである場合、R1及びR2は両方がメチルであることはないか、又はR1が水素ならR2は3個の炭素原子のアルケニル又はメチルではなく、
さらに但しR11がt−ブチルアルキルで置換されたベンジルであり、R1が水素又はメチルである場合、R2はメチルではなく;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれるか;
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環又は8〜10員二環式飽和環を形成し;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルである]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
本発明は式II:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、さらに但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子
のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2は両方が水素であることはない)、
1〜8個の炭素原子のアルキル(さらに但しR1及びR2は両方がエチルであることはない)、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
4〜6個の炭素原子とNH及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
1〜2個の硫黄原子を含有する5〜7員飽和環又は
8〜10員二環式飽和環
を形成する]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、さらに但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子
のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2は両方が水素であることはない)、
1〜8個の炭素原子のアルキル(さらに但しR1及びR2は両方がエチルであることはない)、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
4〜6個の炭素原子とNH及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
1〜2個の硫黄原子を含有する5〜7員飽和環又は
8〜10員二環式飽和環
を形成する]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
本発明は式III:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、さらに但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2の1個のみが水素であることができる)、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、CH3又はCF3で1〜5回置換されていることができるフェニル、及びR4−R5(さらに但しR4がメチルである場合、R5は環の1個のメンバーとして酸素を含有する5員環であることはできず、且つR4がエチルである場合、R5は置換もしくは非置換フェニルであることはできない)、
より成る群から選ばれるか、
あるいは
R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができる]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、さらに但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2の1個のみが水素であることができる)、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、CH3又はCF3で1〜5回置換されていることができるフェニル、及びR4−R5(さらに但しR4がメチルである場合、R5は環の1個のメンバーとして酸素を含有する5員環であることはできず、且つR4がエチルである場合、R5は置換もしくは非置換フェニルであることはできない)、
より成る群から選ばれるか、
あるいは
R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができる]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
本発明は式IV:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、R4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく且つR4がCH2である場合、R5はヘテロ原子としてN及びOを有する6−員ヘテロシクロアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11は
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができるベンジルから選ばれ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2の1個のみが水素であることができる)、
CH2−CH2−N(CH2CH3)2、
CH2−CH2−SCH3、
ボルニル、及び
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、R4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく且つR4がCH2である場合、R5はヘテロ原子としてN及びOを有する6−員ヘテロシクロアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11は
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができるベンジルから選ばれ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2の1個のみが水素であることができる)、
CH2−CH2−N(CH2CH3)2、
CH2−CH2−SCH3、
ボルニル、及び
から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の硫黄原子を含有することができる6員飽和環を形成し、
ここで該環は2〜8個の炭素原子のアルキル、OH、CH2OHより成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の硫黄原子も含有する5員飽和環を形成するか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって8〜10員二環式飽和環を形成し;
さらに但しR3がメチルの場合、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
ボルニル
より成る群から選ばれる]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の硫黄原子を含有することができる6員飽和環を形成し、
ここで該環は2〜8個の炭素原子のアルキル、OH、CH2OHより成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の硫黄原子も含有する5員飽和環を形成するか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって8〜10員二環式飽和環を形成し;
さらに但しR3がメチルの場合、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
ボルニル
より成る群から選ばれる]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
本発明は、哺乳類においてPDE7B−媒介疾患もしくは状態を処置もしくは予防する方法も提供する。PDE7B−媒介疾患もしくは状態には以下:アレルギー性及び炎症性障害、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリトマトーデス、炎症性腸疾患、すい臓炎及び多発性硬化症、中枢神経系障害、例えばうつ病、呼吸器障害、例えば気管支喘息、免疫障害、てんかん、糖尿病、糖尿病−誘導血管病、間欠性跛行、増殖障害、例えばガン及びさらに特定的に前立腺ガン、骨−関連障害、例えば骨粗しょう症及びオステオペニア、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチの場合のパンヌス形成における移植片拒絶反応ならびに再狭窄が含まれる。
従って本発明の方法は、有効量の式V:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R5−R6
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR9、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR10−R11より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3及びR4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、2〜5個の(−CH2−)基、0〜1個の
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R5−R6
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR9、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR10−R11より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3及びR4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、2〜5個の(−CH2−)基、0〜1個の
基及びNH、NR12、S及びOから選ばれる0〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員環を形成し;
R5は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R6は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R7−R8
から選ばれ、
但しR5がC(=O)O−である場合、R6はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R7−R8ではなく、さらに但しR5がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R6はアルキルではなく;
R7及びR8は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR7及びR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR12、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R13−R14、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R10は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R11は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R12はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R15−R16
で置換されていることができ;
R13は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R14は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R15は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R16は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
R17は
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R5−R6
より成る群から選ばれる]
の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を哺乳類に投与することを提供する。
R5は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R6は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R7−R8
から選ばれ、
但しR5がC(=O)O−である場合、R6はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R7−R8ではなく、さらに但しR5がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R6はアルキルではなく;
R7及びR8は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR7及びR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR12、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R13−R14、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R10は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R11は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R12はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R15−R16
で置換されていることができ;
R13は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R14は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R15は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R16は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
R17は
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R5−R6
より成る群から選ばれる]
の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を哺乳類に投与することを提供する。
従って本発明は化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、そのような化合物及び組成物の製造法ならびにPDE7B−媒介疾患及び状態の処置もしくは予防のための方法を提供する。本発明のこれらの及び他の側面は、以下の記述及び特許請求の範囲からもっと明らかになるであろう。
本発明は新規な化合物、すなわち4−アミノ−5,6−置換チオフェノ[2,3−d]ピリミジン、そのような化合物を含有する製薬学的組成物及びPDE7B−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防のためのそれらの使用を提供する。本発明はさらに、上記の発明の開示においてそれぞれ広く記述されている式I〜Vに従う化合物を投与することにより、人間のような哺乳類においてPDE7B−媒介疾患もしくは状態を処置もしくは予防する方法を提供する。
好ましい態様は以下を含む:
好ましい化合物は式VI:
好ましい化合物は式VI:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3はNR11及びS(=O)2より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、及び
S(=O)2
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環
を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは2〜6個の炭素原子の非分枝鎖状アルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル及びR14−R15で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれるか;
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環又は8〜10員二環式飽和環を形成し;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルである]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3はNR11及びS(=O)2より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、及び
S(=O)2
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環
を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは2〜6個の炭素原子の非分枝鎖状アルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル及びR14−R15で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれるか;
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環又は8〜10員二環式飽和環を形成し;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルである]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
他の好ましい態様は式VII:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子
のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、及び
S(=O)2
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2は両方が水素であることはない)、
3〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
4〜6個の炭素原子とNH及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
1〜2個の硫黄原子を含有する5〜7員飽和環又は
8〜10員二環式飽和環
を形成する]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩である。
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子
のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、及び
S(=O)2
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2は両方が水素であることはない)、
3〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
4〜6個の炭素原子とNH及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
1〜2個の硫黄原子を含有する5〜7員飽和環又は
8〜10員二環式飽和環
を形成する]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩である。
他の好ましい態様は式VIII:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、及び
S(=O)2
から選ばれ、
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有すること
ができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2の1個のみが水素であることができる)、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、CH3又はCF3で1〜5回置換されていることができるフェニル
より成る群から選ばれるか、
あるいは
R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができる]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、及び
S(=O)2
から選ばれ、
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有すること
ができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素(さらに但しR1及びR2の1個のみが水素であることができる)、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、CH3又はCF3で1〜5回置換されていることができるフェニル
より成る群から選ばれるか、
あるいは
R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができる]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
さらに別の好ましい態様は式IX:
[式中、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
2〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
2〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、及び
S(=O)2
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11は
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができるベンジルから選ばれ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルである]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
2〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれ;
R4は
2〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、及び
S(=O)2
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜8個の炭素原子のチオキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11は
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができるベンジルから選ばれ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルである]
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は別の原子上の置換基である芳香環構造を含む。これらのアリールもニトリル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキルなどのような置換基で置換されていることができる。アリールの制限ではない例にはフェニル、ナフチルなどが含まれる。同様に、本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、別の原子上の置換基である、1〜3個のヘテロ原子、例えばO、N及びSを含有する芳香環構造を含む。これらのヘテロアリールもニトリル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキルなどのような置換基で置換されていることができる。ヘテロアリールの制限ではない例にはピリジル、フリル、キノリルなどが含まれる。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、1〜8個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを含む。「アルケニル」という用語は2〜8個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニルを含む。本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は2〜8個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニルを含む。本明細書で用いられる場合、置換基で「置換されたベンジル」という用語は、アルキルもしくはフェニル炭素上に1個もしくはそれより多い置換基を有するベンジルを含む。
式I〜IXの化合物は、PDE7B−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防において有用であり得る。PDE7Bに結合する薬剤を、以下を含む多様な適応症のために用いることができる:アレルギー性及び炎症性障害、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリトマトーデス、炎症性腸疾患、すい臓炎及び多発性硬化症、中枢神経系障害、例えばうつ病、呼吸器障害、例えば気管支喘息、免疫障害、てんかん、糖尿病、糖尿病誘導血管病、間欠性跛行、増殖障害、例えばガン及びさらに特定的に前立腺ガン、骨粗しょう症、オステオペニア、対宿主性移植片病における移植拒絶、慢性関節リウマチにおけるパンヌス形成ならびに再狭窄。
式I〜IXの化合物は好ましくはオステオペニア、骨粗しょう症及び呼吸器障害、例えば喘息の処置もしくは予防において用いられる。
PDE7BはcAMP特異的PDEであることが示されている。かくしてcAMPがシグナリング分子である経路を含むいずれの疾患もしくは状態も、式Iの阻害剤のようなPDE7B阻害剤の投与により処置もしくは予防することが可能である。例えばcAMP調節が炎症の抑制のための手段として示唆されている(Moore,A.R. et al.著,Clin.Exp.Immunol.,1995年,101:387−389)。cAMPはPDEsにより急速に分解される。cAMPの加水分解は1種のPDEではなく、組織分布が異なるある範囲のイソ酵素に依存するので、特定のPDE阻害剤の治療的使用が許容され得ない全身的副作用なくして特定の病気のために可能であると思われる(Moore,A.R.et al.,同上)。他の例にはT細胞依存性障害が含まれる。PDE7アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてPDE7発現を選択的に減少させることは、T細胞増殖を阻害した(Li,Linsong et al.著,Science,1999年,283:848−849)。T細胞中のPDE7の増加が、増殖の増加に導くcAMPの減少と関連付けられた。
PDE4もcAMP−特異的PDEであることが示されている。2つの酵素の類似のcAMP−特異性の故に、PDE4活性と関連する障害もPDE7活性を調節する化合物によって処置もしくは予防され得ると思われる。例えば骨粗しょう症はPDE4活性と関連付けられている(Kasugai,S.et al.著,Drug News Perspect.,1999年,12(9);529−534)。骨粗しょう症の処置のための2つの既知の薬剤が研究され、それらの効果が主にcAMPレベルにおける増加により媒介されることが決定された。PDE4は特異的にcAMPを分解するので、PDE4阻害剤を組織系に加え、骨様組織形成を増加させた。阻害剤をマウス及びラットに投与すると、骨量の増加が見られた。ネズミモデルを用いた骨粗しょう症についての他の研究において、2種のPDE阻害剤の投与は皮質及び海綿質の両方の量を有意に増加させることが示された(Kinoshita,T.wt al.著,Bone,2000年,27(6):811817)。正常なマウスにおけるcAMP PDEsの阻害剤であるペントキシフィリン又はPDE4に特異的な阻害剤であるロリプラムの投与は、皮質及び海綿質の両方の量を有意に増加させた。PDE4の他の選択的な阻害剤であるデンブフィリン(denbufylline)は、Walker 256/S−保有ラットからの大腿の骨無機
質密度における減少を妨げ、健康なラットには影響しないことが示された(Miyamota,K.et al.著,Biochem.Pharmacol.,1997年,54:613617)。これらの研究は、骨粗しょう症の処置及び予防におけるcAMP−選択的PDEsの阻害剤に関する役割を強く示唆している。
質密度における減少を妨げ、健康なラットには影響しないことが示された(Miyamota,K.et al.著,Biochem.Pharmacol.,1997年,54:613617)。これらの研究は、骨粗しょう症の処置及び予防におけるcAMP−選択的PDEsの阻害剤に関する役割を強く示唆している。
本発明は式I〜IXの化合物の製薬学的に許容され得る塩も含む。適した製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野における熟練者に周知であり、無機及び有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸及びマンデリン酸の塩基性塩を含む。さらに、製薬学的に許容され得る塩は無機塩基の酸塩、例えばアルカリカチオン(例えばLi+、Na+又はK+)、アルカリ土類カチオン(例えばMg+2、Ca+2又はBa+2)、アンモニウムカチオンを含有する塩ならびに脂肪族及び芳香族置換アンモニウム及び第4級アンモニウムカチオン、例えばトリエチルアミン、N,N−ジエチルアミン、N,N−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ−5−エン(DBN)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)のプロトン化もしくはペルアルキル化から生ずるものを含む有機塩基の酸塩を含む。
式I〜IXの複数の化合物が不整炭素を有し、従ってラセミ体及び光学活性形態で存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマー混合物の分離法は当該技術分野における熟練者に周知である。本発明は、PDE7B結合活性を有する式I〜IXにおいて記述される化合物のいずれのラセミ体又は光学活性形態も、あるいはPDE7B−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防のための式I〜IXにおいて記述される化合物のいずれのラセミ体又は光学活性形態の使用も包含する。
本発明の治療薬は単独で、又は他の治療と同時に用いられ得る。例えばそれらをカルシウム源、ビタミンDもしくはビタミンDの類似体及び/又は抗再吸収治療(antiresorptive therapies)、例えばエストロゲン代償療法、フルオリド源を用いる処置、カルシトニンもしくはカルシトニン類似体を用いる処置あるいはアレンドロネート(alendronate)のようなビスホスホネートを用いる処置と組み合わせて、骨粗しょう症又はオステオペニアの処置に用いることができる。薬剤をエステロゲン補充療法のような治療と一緒に用いることができる。薬剤をエステロゲン補充療法及び/又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストのような治療と同時に用いることができる。最後に、薬剤をアンドロゲンのような治療と同時に用いることができる。
本発明の治療薬を喘息及び他の呼吸器障害の処置のために、他の既知の喘息治療と組み合わせて、例えばステロイド、非ステロイド性抗炎症薬及び/又は非麻酔性鎮痛薬と組み合わせて用いることができる。
本発明の方法は人間及び他の哺乳類の両方におけるPDE7B−媒介疾患もしくは状態の処置のために用いられることが意図されている。
化合物は投薬単位調剤中で経口的、皮膚的、非経口的に、注入により、吸入又はスプレーにより、あるいは舌下的、直腸的もしくは膣的に投与され得る。「注入により投与される」という用語は、静脈内、関節内、筋肉内、皮下及び非経口的注射ならびに輸液法の使用を含む。皮膚的投与には局所的適用又は経皮的投与が含まれ得る。1種もしくはそれより多い化合物が1種もしくはそれより多い無毒性の製薬学的に許容され得る担体及び必要なら他の活性成分と一緒に存在することができる。
製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知のいずれかの適した方法に従って、経口的使用を目的とする組成物を調製することができる。そのような組成物は、口に合う調製物を得るために、希釈剤、甘味料、風味料、着色剤及び防腐剤より成る群から選ばれる1種もしくはそれより多い薬剤を含有することができる。
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば不活性担体、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸;ならびに結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤はコーティングされていなくとも良いか、あるいはそれらは胃腸管中における崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期間に及ぶ持続作用を与えるために、既知の方法によりコーティングされていることができる。例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料(time delay material)を用いることができる。これらの化合物を固体の迅速に放出される形態で調製することもできる。
経口的使用のための調剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルあるいは活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する水性懸濁剤を用いることもできる。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり;分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチンあるいはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシカテコール又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分的エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分的エステルとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートであることができる。水性懸濁剤は1種もしくはそれより多い防腐剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル、1種もしくはそれより多い着色剤、1種もしくはそれより多い風味料及び1種もしくはそれより多い甘味料、例えばスクロースもしくはサッカリンも含有することができる。
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び1種もしくはそれより多い防腐剤との混合物において活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤はすでに上記で挙げられているものにより代表される。追加の賦形剤、例えば甘味料、風味料及び着色剤も存在することができる。
化合物は非−水性液体調剤、例えば油性懸濁剤の形態にあることもでき、それは活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油又はピーナッツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えばビースワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上記で示したもののような甘味料及び風味料を加え、口に合う経口用調製物を与えることができる。アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によりこれらの組成物を防腐することができる。
本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド類、例えば大豆、レシチン及び脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分的エステル、例えばソルビタンモノオレート及び該部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味料及び風味料を含有することもできる。
甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエレキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬、防腐剤ならびに風味料及び着色剤を含有することもできる。
薬剤の直腸的もしくは膣的投与のために、化合物を座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、通常の温度で固体であるが直腸及び膣温度で液体であり、従って直腸もしくは膣内で融解して薬剤を放出する適した非−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料にはココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
当該技術分野における熟練者に既知の方法を用い、本発明の化合物を経皮的に投与することもできる(例えば:Chien著;”Transdermal Controlled Systemic Medications”;Marcel Dekker,Inc.;1987年、Lipp et al.国際公開第94/04157号パンフレット,1994年3月3日を参照されたい)。例えば場合により浸透促進剤を含有することができる適した揮発性溶媒中の式Iの化合物の溶液もしくは懸濁液を、マトリックス材料(matrix materials)及び殺バクテリア剤のような当該技術分野における熟練者に既知の追加の添加剤と合わせることができる。滅菌の後、得られる混合物を既知の方法に従って投薬形態に調製することができる。さらに乳化剤及び水で処理すると、式Iの化合物の溶液又は懸濁液をローション又は軟膏に調製することができる。
経皮的送達系の加工のための適した溶媒は当該技術分野における熟練者に既知であり、低級アルコール類、例えばエタノール又はイソプロピルアルコール、低級ケトン類、例えばアセトン、低級カルボン酸エステル類、例えば酢酸エチル、極性エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン又はベンゼンあるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン又はトリクロロフルオロエタンを含む。適した溶媒は低級アルコール類、低級ケトン類、低級カルボン酸エステル類、極性エーテル類、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれる1種もしくはそれより多い材料の混合物を含むこともできる。
経皮的送達系のための適した浸透促進材料は当該技術分野における熟練者に既知であり、例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、例えばエタノール、プロピレングリコール又はベンジルアルコール、飽和もしくは不飽和C8−C18脂肪アルコール類、例えばラウリルアルコール又はセチルアルコール、飽和もしくは不飽和C8−C18脂肪酸、例えばステアリン酸、最高で24個の炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、例えば酢酸、カプロン酸(capronic acid)、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルもしくはモノグリセリンエステルあるいは合計で24個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル類、例えばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン
酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル又はフマル酸ジイソプロピルを含む。さらに別の浸透促進材料にはホスファチジル誘導体、例えばレシチン又はセファリン、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類及びそれらの誘導体ならびにエーテル類、例えばジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルが含まれる。適した浸透促進調剤はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、飽和もしくは不飽和C8−C18脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和C8−C18脂肪酸、最高で24個の炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、合計で24個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル類、ホスファチジル誘導体、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類及びそれらの誘導体ならびにエーテル類から選ばれる1種もしくはそれより多い材料の混合物も含むことができる。
酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル又はフマル酸ジイソプロピルを含む。さらに別の浸透促進材料にはホスファチジル誘導体、例えばレシチン又はセファリン、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類及びそれらの誘導体ならびにエーテル類、例えばジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルが含まれる。適した浸透促進調剤はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、飽和もしくは不飽和C8−C18脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和C8−C18脂肪酸、最高で24個の炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、合計で24個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル類、ホスファチジル誘導体、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類及びそれらの誘導体ならびにエーテル類から選ばれる1種もしくはそれより多い材料の混合物も含むことができる。
経皮的送達系のための適した結合材料は当該技術分野における熟練者に既知であり、ポリアクリレート類、シリコーン類、ポリウレタン類、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーならびに天然及び合成ゴムを含む。セルロースエーテル類、誘導体化ポリエチレン類及びシリケート類をマトリックス成分として用いることもできる。さらに別の添加剤、例えば粘性樹脂又は油類を加えてマトリックスの粘度を向上させることができる。
式I〜IXの化合物に関して本明細書で開示される使用のすべての管理の場合、1日の経口的投薬管理は好ましくは合計体重のKg当たり0.01〜200mgであろう。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注射を含む注射ならびに輸液法の使用による投与のための1日の投薬量は好ましくは合計体重のKg当たり0.01〜200mgであろう。1日の直腸的投薬管理は好ましくは合計体重のKg当たり0.01〜200mgであろう。1日の膣的投薬管理は好ましくは合計体重のKg当たり0.01〜200mgであろう。1日の局所的投薬管理は好ましくは1日に1〜4回投与される0.1〜200mgであろう。経皮的な濃度は好ましくは0.01〜200mg/Kgの1日の投薬量を保持するのに必要な濃度であろう。1日の吸入投薬管理は好ましくは合計体重のKg当たり0.01〜10mgであろう。
特定の投与法は、すべてが治療薬を投与する時に日常的に考慮される多様な因子に依存することが当該技術分野における熟練者にわかるであろう。しかしながら、与えられる患者のための特定の投薬量レベルが、用いられる特定の化合物の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受けている状態の重度を含むがこれらに限られない多様な因子に依存することも理解されるであろう。さらに、処置の最適経路、すなわち処置の様式及び限定される日数に関して示される式Iの化合物もしくは製薬学的に許容され得るそれらの塩の投薬の1日の数を、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者が確定できることは、当該技術分野における熟練者にわかるであろう。
上記及び下記で引用されるすべての出願、特許及び公開文献の開示全体は、引用することにより本明細書の内容となる。
式I〜IXの化合物は既知の化学的反応及び方法の使用により、既知の化合物から(又はそれ自身が既知の化合物から製造可能な出発材料から)下記に示す製造法を介して、ならびに当該技術分野における熟練者に既知の他の反応及び方法により製造することができる。そうではあるが、本発明の化合物の合成において実施者を助けるために、以下の一般的製造法を示し、より詳細な特定の実施例を実験部分に示す。実施例は例示の目的のためだけであり、それらがいかようにも本発明を制限するとみなされることは意図されておらず、そうされてもならない。
例えば式I〜IXの化合物を下記に示すスキームにより簡単に製造することができ、スキーム中、R1〜R4基は上記の意味を有する:
式(d)のアミノチオフェンエステルは商業的に入手可能であるか(例えばACROS
Organics,Cat#007199501を参照されたい)、又は硫黄粉末及びジエチルアミンのような塩基の存在下に、室温で又は穏やかに加熱して、式(c)のシアノ酢酸エステルをシクロペンタノンのようなケトンと反応させることにより製造することができる。次いで式(d)のエステルを還流まで、好ましくは約190℃まで加熱しながら純(neat)ホルムアミドと反応させることにより、式(e)のチエノピリミドンに転換することができる。式(e)のチエノピリミドン及びオキシ塩化リンの加熱は式(f)のクロロチエノピリミジン中間体を与える。最後に、触媒量の希酸水溶液、例えば1%HClの存在下に、プロトン性溶媒、例えば2−ブタノールもしくはt−ブタノール又はTHF中で行なわれる(f)と式R1R2NHとの多様なアミンとの反応により所望の式Iの化合物を製造することができる。反応は混合物を還流まで加温することにより通常の手段で、あるいは反応物、触媒及び溶媒を含有するそれぞれの密封されたバイアルを約80℃に加温することによる平行(コンビナトリアル)合成により行なうことができる。
Organics,Cat#007199501を参照されたい)、又は硫黄粉末及びジエチルアミンのような塩基の存在下に、室温で又は穏やかに加熱して、式(c)のシアノ酢酸エステルをシクロペンタノンのようなケトンと反応させることにより製造することができる。次いで式(d)のエステルを還流まで、好ましくは約190℃まで加熱しながら純(neat)ホルムアミドと反応させることにより、式(e)のチエノピリミドンに転換することができる。式(e)のチエノピリミドン及びオキシ塩化リンの加熱は式(f)のクロロチエノピリミジン中間体を与える。最後に、触媒量の希酸水溶液、例えば1%HClの存在下に、プロトン性溶媒、例えば2−ブタノールもしくはt−ブタノール又はTHF中で行なわれる(f)と式R1R2NHとの多様なアミンとの反応により所望の式Iの化合物を製造することができる。反応は混合物を還流まで加温することにより通常の手段で、あるいは反応物、触媒及び溶媒を含有するそれぞれの密封されたバイアルを約80℃に加温することによる平行(コンビナトリアル)合成により行なうことができる。
この方法を用い、且つ多様な式(f)の化合物及びアミンを用いて出発し、多数の式(a)の化合物を製造し、生物学的活性に関して試験することができる。
略語及び頭字語
本明細書で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する:
Ac2O 無水酢酸
anhy 無水
CeliteR 珪藻土フィルター剤、 RCelite Corp.
CI−MS 化学イオン化質量分析
conc 濃縮
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(100%)
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
ExtrelutR NT 珪藻土フィルター剤、RMerck KgaA,Darmstadt,Germany
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC ES−MS 高性能液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
MeOH メタノール
MS 質量分析
pet ether 石油エーテル
rt 室温
satd 飽和
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Ts トシル
本明細書で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する:
Ac2O 無水酢酸
anhy 無水
CeliteR 珪藻土フィルター剤、 RCelite Corp.
CI−MS 化学イオン化質量分析
conc 濃縮
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(100%)
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
ExtrelutR NT 珪藻土フィルター剤、RMerck KgaA,Darmstadt,Germany
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC ES−MS 高性能液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
MeOH メタノール
MS 質量分析
pet ether 石油エーテル
rt 室温
satd 飽和
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Ts トシル
2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルの製造
80mLのエタノール中のシクロペンタノン(20g,0.238)及びシアノ酢酸エチル(26.9g,0.2モル)の溶液に、アルゴン下で攪拌しながら硫黄粉末(8.0g,0.25モル)を加えた。この混合物に17.4gのジエチルアミン(0.238モル)を滴下ロートを介して25分かけて滴下し、混合物をrtで3時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで残留物を60mLの水と60mLの酢酸エチルに分配した。有機層を60mlづつの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をsatd NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過により固体を除去し、真空中で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしで用いた。
2−アミノ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボン酸エチルの製造
100mLのエタノール中の250gのテトラヒドロピラン−4−オン(0.25モル)、28.2gのシアノ酢酸エチル(0.25モル,26.6mL)及び18.26gのジエチルアミン(25.8mL)の混合物に8.4gの硫黄(0.262モル)を加えた。穏やかな発熱反応が確保され、混合物は深い赤色の溶液を形成した。アルゴン下に室温で終夜攪拌した後、オレンジ色の沈殿が生成した。混合物を200gの氷中に注ぎ、得られる固体を濾過により取り出した。固体を200mLづつの水で2回及び続いて100mLのジエチルエーテルで洗浄した。44.6g(78.6%)の重量の明るいオレンジ色の固体が残った、TLC(90:1,EtOAc:ヘキサン):Rf:0.16。
2−アミノ−6−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルの製造
100mLのエタノール中の9.21gのシアノ酢酸エチル(0.081モル)、20.6gのN−トシル−4−ピペリドン(0.081モル)、2.74gの硫黄(0.0855モル)及び5.95gのジエチルアミン(0.081モル,8.42mL)の混合物をrtで終夜攪拌した。次いで混合物を濾過していくらかの沈殿した生成物及び不純物を除去し、濾液を真空中で濃縮してきれいな生成物(31.5g)を得、それをさらなる精製なしで続く段階に用いた。
3,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンの製造
40mLのホルムアミド中の11.37gの2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルの懸濁液を、加熱マントルを用いて190℃に4時間加熱し、次いで冷却し、400mLの水中に注いだ。次いで混合物を濾過して固体生成物を取り出した。固体を30mLのEtOAc及び200mLのジエチル
エーテルで連続して洗浄し、終夜空気乾燥し、次いで3時間真空炉乾燥した。材料をさらなる精製なしで続く反応に用いた。
エーテルで連続して洗浄し、終夜空気乾燥し、次いで3時間真空炉乾燥した。材料をさらなる精製なしで続く反応に用いた。
5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
68mLのホルムアミドに25.0gの(2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル)を加え、混合物をアルゴン下に180℃で20時間、次いで190℃で2.5時間加熱した。混合物をrtに冷却し、水中に注ぎ、次いで濾過して固体生成物を取り出した。固体を水及びEtOAcで連続して洗浄し、40.7gの生成物を得、それをさらなる精製なしで続く反応に用いた。
4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジンの製造
10.56gの5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.51モル)及び10mLのジメチルアニリンに、50mLのPOCl3を一度に加えた。混合物をアルゴン下で5時間加熱還流し、冷却し、過剰のPOCl3を真空中における濃縮により除去した。残留物を200gの氷中に注ぎ、satd Na2CO3を用いて中和した。得られる青−灰色のゴムを濾過し、水で洗浄し、エタノールから結晶化させて7.03g(0.031モル)の生成物を得た。
N−(sec−ブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
方法A. 12.5mLのt−ブタノール中の0.250gの4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン(1.11ミリモル)に数滴の10%HCl溶液及び0.203g(2.38ミリモル,0.28mL)のsec−ブチルアミンを加えた。反応物を16時間還流させた。次いでそれをsatd
NaHCO3で処理し、EtOAcで抽出し、それを乾燥し、真空中で濃縮して白色固体を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより20%EtOAc:ヘキサンを用いて溶離して精製すると、0.243gの純粋な材料が得られた、1H NMR:MS
262.1。
NaHCO3で処理し、EtOAcで抽出し、それを乾燥し、真空中で濃縮して白色固体を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより20%EtOAc:ヘキサンを用いて溶離して精製すると、0.243gの純粋な材料が得られた、1H NMR:MS
262.1。
方法B. 11.1gの4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン(0.0494モル)、15.0mLのsec−ブチルアミン(0.148モル)、22.0mLの1%HCl(水溶液)及び550mLの水の混合物をアルゴン下に還流において39時間攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、真空中でその最初の体積の1/10に濃縮した。濃縮物をEtOAc中に取り上げ、satd NaHCO3溶液で2回洗浄した。次いで有機溶液をMaSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して12.7gの黄色固体を得た。この材料をCH2Cl2中に溶解し、BiotageR調製的クロマトグラフィー装置を用い、ヘキサン中の5%EtOAcを用いて溶離して精製した。移動相の極性を、最初にヘキサン中の10%EtOAcに、次いでヘキサン中の15%EtOAcに、徐々に上げた。画分を集め、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して6.60gの純粋な材料を得た。
N,N−ジエチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
1mLの100:1 H2O/HCl中の0.044gの4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン(0.196ミリモル)のスラリに0.014g(0.02mL,0.106ミリモル)のジエチルアミンを加えた。混合物を加熱還流し、追加の0.2mLのジエチルアミン及び1mLのt−ブタノールを加え、さらに1時間加熱還流を続けた。TLC(20%EtOAc/80%pet ether)は完全な反応を示し、単離される材料の1H NMRは所望の生成物と一致した。
平行合成法
9.6mLの1%HCl(水溶液)及び38.4mLのt−ブタノール中の1.44gの(4−クロロチエノピリミジン)を含有するバイアルに大体1当量のアミンを加えた。複数のアミンに関してプロセスを繰り返し、バイアルを密封し、反応ブロック中に置き、終夜80℃に加熱した。24時間後、TLC(20%EtOAc/80%pet ether)を介して反応物を出発材料に関して調べた。大半の反応物は出発材料の存在を示した。各反応物に追加の1当量のアミンを加え、それらを再び終夜加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、0.5mLのsat NaHCO3を加えた。固相抽出カラム(SPEカラム)中のExtrelutR NTを介して混合物を濾過し、7mLのEtOAcで洗浄した。反応物を急速真空(speed vac)中で濃縮し、メタノール/DMSO中で希釈し、HPLCにより精製し、1H NMR(アセトン−d6)及び分析的HPLCにより特性化した。
上記で例示した方法及び適した出発材料の組み合わせを用い、表1〜3に示す化合物を製造した。本発明の好ましい化合物は、実施例番号109、141、53、195、262、309、273、163、87、145及び147を含む。
スクリーニングアッセイ
化合物がPDE7B活性を調節できるか否かを決定するために、以下の方法を用いた。材料:
SPA96ウェルイソプレート(Isoplates)(Wallac 1450−515)
ホスホジエステラーゼシンチレーションプロキシミティ(scintillation proximity)(SPA)ビーズ(Amersham RPNQ 0150)
3HcAMPトレーサー(Amersham TRK 559−250μCi)
PDE7b酵素(方法を参照されたい)
アッセイ緩衝液(50mM Tris/HCl pH7.5,8.3mM MgCl2,1.7mM EGTA)
方法:
SPAビーズを製造者の指示に従って調製した。500mgのバイアルにH2O(28ml)を加えた。放射性標識campトレーサーをアッセイ緩衝液中で1:400に調製した(3HcAMPトレーサー保存バイアルは1μCi/μlである)。PDE7b酵素の希釈液(1:800希釈)を調製し、冷アッセイ緩衝液中で氷上に置いた。マイクロタイタープレートのすべてのウェルにアッセイ緩衝液を加えた。背景緩衝液のみ及び酵素のみのウェルを標準として準備した。アッセイされるべき化合物をウェルに加え、続いて酵素を加えた。各ウェルに3HcAMPトレーサーを加えることにより、酵素反応を開始させた。ウェルを室温で45分間インキュベーションした。各ウェルにSPAビーズを加えて反応を停止させた。プレートを密封し且つ少なくとも1時間が経過した後にシンチレーション測定を行なった。実施例番号7〜322として報告されている化合物のすべてが酵素活性を調節する能力を示した。
化合物がPDE7B活性を調節できるか否かを決定するために、以下の方法を用いた。材料:
SPA96ウェルイソプレート(Isoplates)(Wallac 1450−515)
ホスホジエステラーゼシンチレーションプロキシミティ(scintillation proximity)(SPA)ビーズ(Amersham RPNQ 0150)
3HcAMPトレーサー(Amersham TRK 559−250μCi)
PDE7b酵素(方法を参照されたい)
アッセイ緩衝液(50mM Tris/HCl pH7.5,8.3mM MgCl2,1.7mM EGTA)
方法:
SPAビーズを製造者の指示に従って調製した。500mgのバイアルにH2O(28ml)を加えた。放射性標識campトレーサーをアッセイ緩衝液中で1:400に調製した(3HcAMPトレーサー保存バイアルは1μCi/μlである)。PDE7b酵素の希釈液(1:800希釈)を調製し、冷アッセイ緩衝液中で氷上に置いた。マイクロタイタープレートのすべてのウェルにアッセイ緩衝液を加えた。背景緩衝液のみ及び酵素のみのウェルを標準として準備した。アッセイされるべき化合物をウェルに加え、続いて酵素を加えた。各ウェルに3HcAMPトレーサーを加えることにより、酵素反応を開始させた。ウェルを室温で45分間インキュベーションした。各ウェルにSPAビーズを加えて反応を停止させた。プレートを密封し且つ少なくとも1時間が経過した後にシンチレーション測定を行なった。実施例番号7〜322として報告されている化合物のすべてが酵素活性を調節する能力を示した。
組織アッセイ
組織培養細胞におけるPDE7Bの阻害を、Amersham Corp.により供給されるキット、cAMP EIA,#RPN225を用いて測定した。実施例に報告されている化合物はPDE7BによるcAMP分解を阻害する能力を示した。
組織培養細胞におけるPDE7Bの阻害を、Amersham Corp.により供給されるキット、cAMP EIA,#RPN225を用いて測定した。実施例に報告されている化合物はPDE7BによるcAMP分解を阻害する能力を示した。
本発明は、その精神又は本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化
され得る。前記の実施例は例示としてのみ含まれる。従って本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のよってのみ制限される。
され得る。前記の実施例は例示としてのみ含まれる。従って本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のよってのみ制限される。
Claims (4)
- 式I:
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって8〜10員二環式飽和環を形成し;
R3はNH、S、S(=O)2及びOより成る群から選ばれ;
但しR1及びR2の両方がメチルである場合、R3はNHではなく;
さらに但しR2が水素であり、R3がS又はOである場合、R1はブチル、フェニル又はベンジルではなく;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、さらに但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R11−R12、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;そして
R12は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロ
アルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれる]
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。 - 式III:
R1及びR2は独立して
水素、但しR1及びR2の一方のみが水素であることができ、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、CH3又はCF3で1〜5回置換されていることができるフェニル、及び
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいは
R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって6〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は水素であり;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、チオキシ、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、さらに但しR4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく、さらに但しR4がメチルである場合、R5は環の1員として酸素を含む5員環であることはできず、そしてR4がエチルである場合、R5は置換もしくは未置換のフエニルであることはできず、
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで
置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11はベンジルであり、それは
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜
11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルである]
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。 - 式IV:
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
R4−R5
より成る群から選ばれるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR8、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOより成る群から選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はOH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン
原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びR9−R10より成る群から選ばれる
1〜2個の置換基で置換されていることができ;
R3は:
水素、及び
1〜8個の炭素原子のアルキル
より成る群から選ばれ;
R4は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
C(=O)、
S(=O)2、及び
C(=O)O−
から選ばれ;
R5は
水素、
OH、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
1〜8個の炭素原子のアルコキシ、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール及び4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
N−R6−R7
から選ばれ、
但しR4がC(=O)O−である場合、R5はOH、アルコキシ又はN−R6−R7ではなく、R4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、R5はアルキルではなく且つR4がCH2である場合、R5はヘテロ原子としてN及びOを有する6−員ヘテロシクロアルキルではなく;
R6及びR7は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員不飽和環を形成し、それはN、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は5〜7員飽和環を形成し、それはNH、NR11、S及びOから選ばれる1〜2個の追加のヘテロ原子を含有することができ;
R8は
4〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
R12−R13、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R9は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ;
R10は
OH、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R11は
1〜6個の炭素原子のアルキル、
2〜6個の炭素原子のアルケニル、
2〜6個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
R14−R15
で置換されていることができるベンジルから選ばれ;
R12は
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、及び
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ;
R13は
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
2〜6個の炭素原子とNH、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる6〜12個の炭素原子のアリール、及び
1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール又は4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる4〜11個の炭素原子とN、S及びOから選ばれる1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ;
R14は1〜3個の炭素原子のアルキルであり;
R15は3〜7個の炭素原子のシクロアルキルであり;
但しR3が水素である場合、
R1及びR2は独立して
水素、さらに但しR1及びR2の1個のみが水素であることができ、
CH2−CH2−N(CH2CH3)2、
CH2−CH2−SCH3、
ボルニル、及び
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の硫黄原子を含有することができる6員飽和環を形成し、
ここで該環は2〜8個の炭素原子のアルキル、OH、CH2OHより成る群から選ばれる1〜2個の置換基で置換されていることができるか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜2個の硫黄原子も含有する5員飽和環を形成するか、
あるいはR1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって8〜10員二環式飽和環を形成し;
さらに但しR3がメチルの場合、
R1及びR2は独立して
水素、
1〜8個の炭素原子のアルキル、
2〜8個の炭素原子のアルケニル、
2〜8個の炭素原子のアルキニル、
3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、
ボルニル
より成る群から選ばれ;
さらに但しR3が水素又はC2−C4アルキルの場合、R1及びR2は一緒になってモルホリノ、ピペリジノ又はピペラジニル基を形成することはできない]
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
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