JP2010143941A5

JP2010143941A5 -

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Publication number: JP2010143941A5
Application number: JP2010019796A
Authority: JP
Filing date: 2010-01-29
Publication date: 2011-05-19
Anticipated expiration: 2019-07-12

Description

より近年の戦略は、固形腫瘍の血管系を標的とすることである。腫瘍細胞それ自体よりはむしろ腫瘍の血管を標的とすることは、耐性腫瘍細胞の発生を導きそうにもないこと、および標的化された細胞が容易に利用可能であることにおいて、確かな利点を有する。さらに、多くの腫瘍細胞が、それらの酸素および栄養のための単一血管に依存するため、血管の破壊は、抗腫瘍効果の増幅を導く（Ｄｅｎｅｋａｍｐ、１９９０）。模範的な血管標的戦略は、米国特許第５，８５５，８６６号および同第５，９６５，１３２号に記載され、ここには、特に抗細胞剤および毒素の、腫瘍血管系のタンパク質マーカーへの標的化送達を記載する。

血管標的アプローチの別の有効なバージョンは、腫瘍血管系内で発現されるかまたは吸着されるタンパク質マーカーに対して凝固因子を標的とすることである（Ｈｕａｎｇら、１９９７；米国特許第５，８７７，２８９号、同第６，００４，５５５号および同第６，０９３，３９９号）。毒素よりもむしろ凝固剤の腫瘍血管系への送達は、免疫原性の減少および毒素の副作用のさらに低い危険性の利点をさらに有する。米国特許第５，８７７，２８９号に開示されるように、そのような腫瘍特異的トロンボゲンすなわち「コアグリガンド」における使用のための好ましい凝固因子は、ヒト凝固誘導性タンパク質、組織因子（ＴＦ）の短縮型バージョンである。ＴＦは、血液凝固の主な開始因子である（Ｒｕｆら、１９９１；Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎら、１９９１；ＲｕｆおよびＥｄｇｉｎｇｔｏｎ、１９９４）。そのようなコアグリガンドを用いた腫瘍保有マウスの処置は、多くの動物において有意な腫瘍壊死そしてさらに完全な腫瘍後退をもたらす（Ｈｕａｎｇら、１９９７；米国特許第５，８７７，２８９号、同第６，００４，５５５号および同第６，０９３，３９９号）。

腫瘍標的化およびイムノトキシンでの処置のために、以下の特許および特許出願が、抗細胞性薬剤および細胞傷害性薬剤に関する本発明の教示をよりさらに補完する目的のために、参考として本明細書中で特に援用される：米国特許第５，８５５，８６６号；同第５，７７６，４２７号；同第５，８６３，５３８号；同第６，００４，５５４号；同第５，９６５，１３２号；同第６，０５１，２３０号および同第５，６６０，８２７号；ならびに米国特許出願第０７／８４６，３４９号。

コアグリガンドを用いた腫瘍標的化および処置は、以下の特許および特許出願（それぞれは、コアグリガンドおよび凝固因子に関して本発明の教示をなおさらに補充する目的のための参考として本明細書において詳細に援用される）に記載される：米国特許第５，８５５，８６６号；同第５，９６５，１３２号；同第６，０３６，９５５号；同第５，８７７，２８９号；および同第６，０９３，３９９号；ならびに米国出願番号０７／８４６，３４９号。

イムノトキシンの調製は、一般に当該分野で周知である（例えば、米国特許第４，３４０，５３５号（本明細書において参考として援用される）を参照のこと）。以下の特許および特許出願のそれぞれは、イムノトキシンの生成、精製および使用に関して本発明の教示をなおさらに補充する目的のために本明細書において参考としてさらに援用される：米国特許第５，８５５，８６６号；同第５，７７６，４２７号；同第５，８６３，５３８号；同第６，００４，５５４号；同第５，９６５，１３２号；同第６，０５１，２３０号；および同第５，６６０，８２７号；ならびに米国特許出願番号０７／８４６，３４９号。

種々の化学療法剤および他の薬理学的因子はまた、アミノリン脂質抗体または標的化リガンドに首尾良く結合体化され得る。抗体に結合体化された例示的な抗腫瘍性の薬剤としては、ドキソルビシン、ダウノマイシン、メトトレキサートおよびビンブラスチンが挙げられる。さらに、ネオカルジノスタチン、マクロマイシン、トレニモン（ｔｒｅｎｉｍｏｎ）およびαアマニチンのような他の薬剤の付着は、記載されている（例えば、米国特許第５，８５５，８６６号；および同第５，９６５，１３２号、およびそこに援用されている参考文献を参照のこと）。

以下の特許および特許出願は、それぞれ、コアグリガンド（二重特異性抗体コアグリガンドを含む）の調製、精製および使用に関する本発明の教示をなおさらに補足する目的のために参考として本明細書に援用される：米国特許第５，８５５，８６６号；同第５，９６５，１３２号；同第６，００４，５５５号；６，０３６，９５５号；５，８７７，２８９号および同第６，０９３，３９９号；ならびに米国出願番号０７／８４６，３４９号；同第０８／２７３，５６７号；同第０８／４８５，４８２号；同第０８／４７２，６３１号；ならびに同第０８／４８１，９０４号。

固形腫瘍を処置するための新しい戦略の開発において、腫瘍細胞よりもむしろ腫瘍の血管の標的化を含む方法が明白な利点を提供する。腫瘍血管の効果的な破壊またはブロックは、腫瘍を通じる血流を停止させ、そして腫瘍細胞死の殺到を生じる。抗体―トキシンおよび抗体−凝集素構築物は、特異的な標的化および腫瘍血管の破壊にすでに有効に用いられ、腫瘍壊死を生じる（Ｂｕｒｒｏｗｓら、１９９２；ＢｕｒｒｏｗｓおよびＴｈｏｒｐｅ、１９９３；ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９６／０１６５３；米国特許第５，８５５，８６６号；同第５，８７７，２８９号；５，９６５，１３２号；６，００４，５５５号；および６，０９３，３９９号；それぞれ、本明細書において参考として援用される）。

組換えの、短縮形態の組織因子（ｔＴＦ）（これは、サイトゾルドメインおよび膜貫通ドメインを欠失する）は、ネイティブなＴＦよりも約５倍低い凝固誘導能力を有する可溶性タンパク質である（Ｓｔｏｎｅら、１９９５：Ｈｕａｎｇら、１９９７）。これは、ＴＦは、ＩＸａまたはＸａを効果的に活性化するために、ＶＩＩａとの複合体についてリン脂質と会合することが必要であるためである。しかし、ｔＴＦが標的化抗体または薬剤の手段により、腫瘍血管内皮に送達される場合、それは脂質表面の近接部位に戻され、そして血液凝固活性を再獲得する（Ｈｕａｎｇら、１９９７；米国特許５，８７７，２８９号、同第６，００４，５５５および同第６，０９３，３９９号）。選択的に腫瘍血管を血栓形成させるコアグリガンドは、このように作製される。

短縮ＴＦは、血管標的化コアグリガンドにおけるその使用を推奨するいくつかの利点を有する：ヒトｔＴＦは、容易に利用可能であり、そしてヒトタンパク質は、ヒトにおいてわずかであるかまたは低い免疫原性しか有さない；ヒトｔＴＦは、実験動物（マウスを含む）において完全に機能的であり；そして標的されたｔＴＦは、非常に強力である。なぜなら、それは、大きく増幅された効果をもたらす凝固タンパク質のカスケードの活性化を誘発するからである（米国特許５，８７７，２８９号、同第６，００４，５５５および同第６，０９３，３９９号）。

腫瘍内皮で利用可能である（しかし、正常な内皮には大きく欠乏している）適切な標的分子の範囲は、記載されている。例えば、以下のような、発現された標的が、利用され得る：エンドグリン、Ｅセレクチン、Ｐセレクチン、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＰＳＭＡ、ＴＩＥ、ＬＡＭ−１と反応性のリガンド、ＶＥＧＦ／ＶＰＦレセプター、ＦＧＦレセプター、α_Vβ₃インテグリン、プレイトロピンまたはエンドシアリン（米国特許５，８５５，８６６号、同第５，８７７，２８９号；および同第６，００４，５５５号；Ｂｕｒｒｏｗｓら、１９９２；ＢｕｒｒｏｗｓおよびＴｈｏｒｐｅ，１９９３；Ｈｕａｎｇら，１９９７；Ｌｉｕら，１９９７；Ｏｈｉｚｕｍｉら，１９９７；それぞれは、本明細書において参考として援用される）。

吸着された標的は、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＴＧＦβ、ＨＧＦ、ＰＦ４、ＰＤＧＦ、ＴＩＭＰ、ＴＩＥに結合するリガンド、または腫瘍関連フィブロネクチンアイソフォームのような別の適切なグループである（米国特許５，８７７，２８９、同第５，９６５，１３２号および同第６，００４，５５５号；それぞれは、本明細書において参考として援用される）。フィブロネクチンのアイソフォームは、レセプターのインテグリンファミリーに結合するリガンドである。腫瘍関連フィブロネクチンアイソフォームは、腫瘍血管および腫瘍支質の両方の標的化可能な成分である。モノクローナル抗体ＢＣ−１（Ｃａｒｎｅｍｏｌｌａら、１９８９）は、腫瘍関連フィブロネクチンアイソフォームに特異的に結合する。

天然の腫瘍環境またはヒトによる以下の介入により誘導可能な他の標的はまた、標的可能な存在である。これは米国特許番号５，７７６，４２７、同第５，８６３，５３８号、および同第６，０３６，９５５号（それぞれは本明細書に参考として援用されている）に記載されている。正常組織における事前の抑制および腫瘍血管誘導と組み合わせて用いた場合、ＭＨＣクラスＩＩ抗原はまた、標的として使用され得る（米国特許番号５，７７６，４２７；同第５，８６３，５３８号；同第６，００４，５５４および同第６，０３６，９５５号；それぞれは、本明細書において参考として援用される）。

現在、臨床適用に好ましい標的の１つは、血管内皮接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）（米国特許５，８５５，８６６号、同第５，８７７，２８９号、同第６，００４，５５５号および同第６，０９３，３９９号；それぞれは、本明細書において参考として援用される）。ＶＣＡＭ−１は、炎症性サイトカインＩＬ−１α、ＩＬ−４（Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌら、１９９０）およびＴＮＦα（Ｍｕｎｒｏ，１９９３）により誘導される細胞接着分子であり、そしてインビボにおけるその役割は、急性の炎症の部位に対して白血球を補充することである（Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａ、１９９３）。

本明細書において提示される特定のデータは、なおさらに以下に提供されるデータを補足する：米国特許５，８５５，８５５号、および同第５，８７７，２８９号、ならびに同第６，００４，５５５号；それぞれは、本明細書において参考として援用される）。そして抗ＶＣＡＭ−１・ｔＴＦコアグリガンドの投与から生じる血栓および腫瘍梗塞の選択的誘導を示す。提示される結果は、Ｌ５４０ヒトホジキンリンパ腫を保有するマウスを用いて生成された。ＳＣＩＤマウスにおいて異種移植片として増殖した場合、この腫瘍は、炎症性サイトカインの発現（Ｄｉｅｈｌら、１９８５）ならびにその血管上のＶＣＡＭ−１および他の内皮細胞活性化分子の存在に関して、ヒト疾患と非常に類似性を示す。

共有結合した抗ＶＣＡＭ−１・ｔＴＦコアグリガンド（ここでｔＴＦは抗ＶＣＡＭ−１抗体に直接的に結合された）を用いて、コアグリガンドが、固体Ｌ５４０ホジキン腫瘍を保有するマウスにおいて、選択的に腫瘍血管に局在化し、それらの血管の血栓を誘導し、壊死を腫瘍全体に進行させ、そして腫瘍の増殖を遅延することが本明細書において示される。腫瘍は、一般的に、コアグリガンドに応答するには少なくとも約０．３ｃｍの直径であることが必要であった。なぜなら、ＶＣＡＭ−１は、より小さい腫瘍には存在しないからである。おそらく、小さい腫瘍においては、腫瘍に浸潤する腫瘍細胞または宿主細胞により分泌されたサイトカインのレベルは、ＶＣＡＭ−１を誘導するには低すぎる。これは、米国特許５，８５５，８６６号、同第５，８７７，２８９号、同第５，７７６，４２７号、同第６，００４，５５５号および同第６，０３６，９５５号（ここで本発明は、より大きい固形腫瘍において最も有用であることが見出された）の研究に一致する。

ＶＣＡＭ−１染色は、最初に腫瘍の末梢において、より多く観察されたが、コアグリガンドは、明らかに血液輸送血管に結合し、そして閉塞させた（そこで、それは、すべての腫瘍領域において、血流を減少し得た）。さらに、本発明者らの１人は、コアグリガンドの最初の投与により生じたトロンビン生成がおそらく、中枢血管にさらなるＶＣＡＭ−１導入を導き、これが、腫瘍内領域の増幅されたシグナルおよび明白な破壊を生じることを予期する（Ｓｌｕｉｔｅｒら、１９９３）。さらなる標的可能マーカーのこの型の凝集素誘導発現、およびこれによるシグナル増幅は、また、米国特許６，０３６，９５５号に開示される。

本発明者らは、抗ＶＣＡＭ−１コアグリガンドが、心臓および肺における血管上に構成的に発現したＶＣＡＭ−１に対する結合能力、ならびになおこれらの血管において血栓を生じない能力の背後の機構を理解ことを追究した。この経験的な観察についての多数の科学的可能性（一般に腫瘍環境のプロトロンビン的性質と心臓および肺における任意のフィブリン溶解性の素因に関係する）が存在する。

以下の特許および特許出願は、特に、抗アミノホスホリピド抗体のｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）₂フラグメントを含む抗体の機能的な抗原結合領域の調製および使用に関する本発明の教示をなおさらに補充する目的のために、本明細書中に参考として援用される：米国特許第５，８５５，８６６号および同第５，８７７，２８９号；同第５，９６５，１３２号；同第６，００４，５５５号；ならびに同第６，０９３，３９９号。

以下の特許および特許出願は、腫瘍脈管構造の発現された、吸着された、誘導された、または局在されたマーカーに対して指向されるイムノトキシンの調製および使用に関する本発明の教示をなおさらに補完する目的のために、参考として本明細書中に特に援用される：米国特許第５，８５５，８６６号；同第５，７７６，４２７号；同第５，８６３，５３８号；同第５，６６０，８２７号；同第５，８７７，２８９号；同第６，００４，５５４号；同第５，９６５，１３２号；同第６，０５１，２３０号；および同第６，０９３，３９９号、ならびに米国特許出願第０７／８４６，３４９号。

以下の特許および特許出願は、腫瘍支質を標的化する薬剤の調製および使用に関する本発明の教示をなおさらに補完する目的のために、参考として本明細書中に特に援用される：米国特許第５，８７７，２８９号；同第６，０９３，３９９号；同第６，００４，５５５号；および６，０３６，９５５号。

Claims

血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する標的化剤に作動可能に付着された治療剤を含む結合リガンドであって、ここで該結合リガンドは、腫瘍血管内皮細胞を殺傷するか、腫瘍の血管系における凝固を誘導するか、または、血管化腫瘍の血管系を破壊することによって腫瘍壊死および／または腫瘍後退を誘導する、結合リガンド。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する抗アミノリン脂質抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む、請求項１に記載の結合リガンド。
前記抗体が、モノクローナル抗アミノリン脂質抗体、二重特異的抗アミノリン脂質抗体、キメラ抗アミノリン脂質抗体、組換え抗アミノリン脂質抗体、操作された抗アミノリン脂質抗体、ヒト抗アミノリン脂質抗体、ヒト化抗アミノリン脂質抗体または部分ヒトキメラ抗アミノリン脂質抗体、あるいはそれらのｓｃＦｖ抗原結合フラグメント、Ｆｖ抗原結合フラグメント、Ｆａｂ’抗原結合フラグメント、Ｆａｂ抗原結合フラグメント、またはＦ（ａｂ’） _２抗原結合フラグメントである、請求項２に記載の結合リガンド。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合するアミノリン脂質結合タンパク質またはそれらのアミノリン脂質結合フラグメントを含む、請求項１に記載の結合リガンド。
前記アミノリン脂質結合タンパク質は、アネキシンまたはキニノーゲン、またはそのアミノリン脂質結合フラグメントである、請求項４に記載の結合リガンド。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルエタノールアミンに結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結合リガンド。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンに結合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結合リガンド。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質−タンパク質複合体に結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結合リガンド。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンおよびβ _２ −糖タンパク質Ｉの複合体に結合する、請求項８に記載の結合リガンド。
前記付着された治療剤が抗細胞性薬剤または細胞傷害性薬剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結合リガンド。
前記付着された治療剤が、ステロイド、サイトカイン、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化薬剤、エピポドフィロトキシン、ＤＮＡ合成インヒビター、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、または植物由来毒素、真菌由来毒素または細菌由来毒素である、請求項１０に記載の結合リガンド。
前記付着された治療剤が凝固因子である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結合リガンド。
前記付着された治療剤が組織因子、二量体組織因子、三量体組織因子、多量体組織因子、変異体組織因子、短縮型組織因子、または組織因子誘導体である、請求項１２に記載の結合リガンド。
リポソーム処方物または薬学的に受容可能な処方物として処方される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の結合リガンド。
血管化腫瘍を有する動物への投与の際の癌の処置において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の結合リガンド。
腫瘍血管内皮細胞を殺傷するか、腫瘍の血管系における凝固を誘導するか、または、血管化腫瘍の血管系を破壊することによって腫瘍壊死および／または腫瘍後退を誘導するための医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結合リガンドの治療的に有効な量の使用。
血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する標的化剤に作動可能に付着された治療剤を含む結合リガンドの有効量の、該血管化腫瘍の腫瘍血管内皮細胞におけるアミノリン脂質へ結合するこちによって該血管化腫瘍の血管系を造影するための医薬の製造における使用。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結合リガンドの治療的に有効な量を含有する、腫瘍血管内皮細胞を殺傷するか、腫瘍の血管系における凝固を誘導するか、または、血管化腫瘍の血管系を破壊することによって腫瘍壊死および／または腫瘍後退を誘導するための組成物。
血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する標的化剤に作動可能に付着された治療剤を含む結合リガンドの有効量の、該血管化腫瘍の腫瘍血管内皮細胞におけるアミノリン脂質へ結合するこちによって該血管化腫瘍の血管系を造影するための組成物。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合する抗アミノリン脂質抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む、請求項１９に記載の組成物。
前記抗体が、モノクローナル抗アミノリン脂質抗体、二重特異的抗アミノリン脂質抗体、キメラ抗アミノリン脂質抗体、組換え抗アミノリン脂質抗体、操作された抗アミノリン脂質抗体、ヒト抗アミノリン脂質抗体、ヒト化抗アミノリン脂質抗体または部分ヒトキメラ抗アミノリン脂質抗体、あるいはそれらのｓｃＦｖ抗原結合フラグメント、Ｆｖ抗原結合フラグメント、Ｆａｂ’抗原結合フラグメント、Ｆａｂ抗原結合フラグメント、またはＦ（ａｂ’） _２抗原結合フラグメントである、請求項２０に記載の組成物。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質に結合するアミノリン脂質結合タンパク質またはそれらのアミノリン脂質結合フラグメントを含む、請求項１９に記載の組成物。
前記アミノリン脂質結合タンパク質は、アネキシンまたはキニノーゲン、またはそのアミノリン脂質結合フラグメントである、請求項２２に記載の組成物。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルエタノールアミンに結合する、請求項１９〜２３に記載の組成物。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンに結合する、請求項１９〜２４に記載の組成物。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のアミノリン脂質−タンパク質複合体に結合する、請求項１９〜２５に記載の組成物。
前記標的化剤が、血管化腫瘍の血管の管腔表面上のホスファチジルセリンおよびβ _２ −糖タンパク質Ｉの複合体に結合する、請求項２６に記載の組成物。
請求項１９〜２７に記載の組成物であって、前記付着された治療剤が
Ｘ線検出可能化合物であるビスマス（ＩＩＩ）、金（ＩＩＩ）、ランタン（ＩＩＩ）または鉛（ＩＩ）；
検出可能な放射活性イオンである銅 ^６７、ガリウム ^６７、ガリウム ^６８、インジウム ^１１１、インジウム ^１１３、ヨウ素 ^１２３、ヨウ素 ^１２５、ヨウ素 ^１３１、水銀 ^１９７、水銀 ^２０３、レニウム ^１８６、レニウム ^１８８、ルビジウム ^９７、ルビジウム ^１０３、テクネチウム ^９９ｍ、またはイットリウム ^９０；
検出可能な核磁気スピン共鳴アイソトープであるコバルト（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）またはイッテルビウム（ＩＩＩ）
である、組成物。
リポソーム処方物または薬学的に受容可能な処方物として処方される、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の組成物。