JP2010111632A - 光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】光学活性α−アシルオキシホスホン酸エステル誘導体の新規な製造方法を提供する。
【解決手段】光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、下記式（ＩＩ）
（但し、Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基などの基である。Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基などの基である。）で示されるα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体とカルボン酸ハライド化合物を反応させ、反応液から光学活性α−アシルオキシホスホン酸エステル誘導体を分離する方法。
【選択図】なし
【解決手段】光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、下記式（ＩＩ）
（但し、Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基などの基である。Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基などの基である。）で示されるα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体とカルボン酸ハライド化合物を反応させ、反応液から光学活性α−アシルオキシホスホン酸エステル誘導体を分離する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体の新規な製造方法である。詳しくは、ラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体において、一方の異性体のみの水酸基をカルボン酸ハライド化合物によって選択的に保護することにより、異性体を分割し、光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を製造する方法に関する。
光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体は、生理化学物質の前駆体として極めて重要な化合物である。
光学活性化合物を取得する手段としては、合成法、酵素法等多くの手段が知られている。従来、ラセミ体であるα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を光学分割して光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を得る方法としては、酵素触媒存在下、酢酸４−クロロフェニルエステルを用いて、ラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体の一方の異性体の水酸基をアセチル化することによって分割する方法が知られている（非特許文献１参照）。
ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）２００３年、６８巻、１２号、４８１５−４８１８頁
しかし、かかる方法においては、分割された光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体の光学純度は９９％以上と非常に高いものであるが、エステル化剤として用いる酢酸４−クロロフェニルエステルを基質に対して３当量使用している。本来、ラセミ体の一方の異性体のみを分割する方法では、エステル化剤は基質に対して０．５当量が理論量であるため、３当量という量は理論量の６倍に相当する。また、生成物である光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体はすべてＲ体であるため、Ｓ体のα−アシルオキシリン酸エステル誘導体を得るためには、新たにＳ体を生成する酵素触媒を見つけ出さなければならなかった。
一方、化学的な手法を用いてラセミ体の一方の異性体のみを分割する方法も、光学活性化合物を取得する有力な手段の一つである。化学的手法を用いて光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を取得する場合には、例えば、Ｒ体のα−アシルオキシリン酸エステル誘導体を取得できる光学分割触媒を一旦見出すことができれば、その絶対配置が反対の光学分割触媒を用いることにより、Ｓ体のα−アシルオキシリン酸エステル誘導体を得られるという簡便性がある。しかしながら、従来、このような化学的手法によって、α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を分割して光学活性なα−アシルオキシリン酸エステル誘導体を製造する方法は知られていなかった。
したがって、本発明の目的は、ラセミ体であるα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体の一方の異性体に対して、ほぼ理論量のエステル化剤を使用し、かつ、化学的な手法を用いて光学活性なα−アシルオキシリン酸エステル誘導体を製造する方法を提供することにある。
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、光学分割触媒として光学活性オキサゾリン−銅錯体を用い、塩基の存在下、ラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体とカルボン酸ハライド化合物を反応させることによって光学分割できる方法を見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、下記式（ＩＩ）
（式中、Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のハロゲノアルキル基、ヘテロ原子を含む基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数８〜１０のフェニルアルケニル基、炭素数３〜４のアルキニル基、炭素数９〜１０のフェニルアルキニル基、炭素数６〜８のアリール基、炭素数６〜８のニトロアリール基、炭素数６〜８のハロゲノアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、アリル基、又は芳香族複素環基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。）
で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体と、下記式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基、６炭素数〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のハロゲノアリール基、炭素数６〜１０のニトロアリール基、又は炭素数７〜１０のアルコキシアリール基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるカルボン酸ハライド化合物を反応させ、得られた反応物から下記式（ＩＶ）
（式中、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（ＩＩ）のものと同義であり、Ｒ４は、前記式（ＩＩＩ）のものと同義である。）
で示される光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を分離することを特徴とする、光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体の製造方法である。
本発明によれば、より重要度の高い光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体をほぼ理論量のエステル化剤を用い、化学的手法で容易に分割することができる。そのため、本発明の方法は、工業的利用価値が非常に高い。
本発明は、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体とカルボン酸ハライド化合物を反応させ、前記式（ＩＩＩ）で示されるα−アシルオキシリン酸エステル誘導体を製造するものである。
（光学活性オキサゾリン誘導体）
本発明で使用する光学活性オキサゾリン誘導体は、下記式（Ｉ）
本発明で使用する光学活性オキサゾリン誘導体は、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。）
で示される化合物である。
本発明において、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体は、得られる光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体の構造を決定する上で非常に重要な物質である。下記に詳述するが、Ｒ体の光学活性オキサゾリン誘導体を使用することにより、（Ｒ）−α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を製造することができる。一方、Ｓ体の光学活性オキサゾリン誘導体を使用することにより、（Ｓ）−α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を製造することができる。
前記式（Ｉ）中のＲ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。
ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を挙げることができ、また、このアルキル基はシクロアルキル基であってよく、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
炭素数６〜８のアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基等が挙げられる。
ベンジル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
これら基を有する前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体は、試薬として入手できる光学活性オキサゾリン誘導体が何ら制限なく使用できる。この光学活性オキサゾリン誘導体を具体的に例示すると、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］等を挙げることができる。
これらの中でも特に、銅錯体とした際に高い選択性を発現する２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］等が特に好適である。
本発明で使用される前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体の使用量としては、触媒として使用するため、下記に詳述する前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体１モルに対して０．００１〜０．５モル、好ましくは０．００５〜０．１モルの範囲から選択すればよい。
（銅塩）
本発明で使用する銅塩としては、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体と錯体を形成するものであり、二価の銅塩であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、臭化銅、塩化銅、フッ化銅、水酸化銅、燐酸銅、酢酸銅、ジメチルジチオカルバミン酸銅、銅メトキサイド、銅エトキシド、銅イソプロポキサイド、エチルアセト酢酸銅、２−エチルヘキサン酸銅、グルコン酸銅、ヘキサフルオロアセチルアセトナート銅、イソ酪酸銅、フタル酸銅、トリフオロアセチルアセトナート銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅等を挙げることができる。これらの銅塩の中でも特に、上記一般式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリンと、容易に錯体を形成し、高い光学分割を著す、臭化銅、塩化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅等が好適に使用される。
本発明で使用する銅塩としては、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体と錯体を形成するものであり、二価の銅塩であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用できる。それらを具体的に例示すると、臭化銅、塩化銅、フッ化銅、水酸化銅、燐酸銅、酢酸銅、ジメチルジチオカルバミン酸銅、銅メトキサイド、銅エトキシド、銅イソプロポキサイド、エチルアセト酢酸銅、２−エチルヘキサン酸銅、グルコン酸銅、ヘキサフルオロアセチルアセトナート銅、イソ酪酸銅、フタル酸銅、トリフオロアセチルアセトナート銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅等を挙げることができる。これらの銅塩の中でも特に、上記一般式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリンと、容易に錯体を形成し、高い光学分割を著す、臭化銅、塩化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅等が好適に使用される。
銅塩の使用量としては特に制限はないが、銅塩は前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリンと反応して錯体を形成するため、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリンの使用量に対して等モル量使用することが好ましい。
（塩基）
本発明に使用する塩基は、α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体とカルボン酸ハライド化合物との反応で発生する塩化水素の捕捉剤として作用するばかりでなく、触媒としての作用も期待される。該塩基としては、通常試薬として入手可能な塩基類が何ら制限なく使用できる。これら塩基類を具体的に例示すると、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン等の脂肪族３級アミン化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等の芳香族三級アミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化物を挙げることができる。これらの中でも、高い選択性と収率を与えるという理由から、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩を使用するのが特に好適である。
本発明に使用する塩基は、α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体とカルボン酸ハライド化合物との反応で発生する塩化水素の捕捉剤として作用するばかりでなく、触媒としての作用も期待される。該塩基としては、通常試薬として入手可能な塩基類が何ら制限なく使用できる。これら塩基類を具体的に例示すると、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン等の脂肪族３級アミン化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等の芳香族三級アミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化物を挙げることができる。これらの中でも、高い選択性と収率を与えるという理由から、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩を使用するのが特に好適である。
本発明で使用する塩基の量は、特に制限されるものではないが、あまり量が多いと後処理工程が煩雑となる上に、生成物の分解反応に寄与する可能性が高くなり、あまり量が少ないと反応の転化率が低くなるため、通常、前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα―ヒドロキシリン酸エステル誘導体１モルに対して０．５〜５モル、特に０．５〜４モルの範囲から選択するのが好適である。
（ラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体）
本発明においては、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、下記式（ＩＩ）
本発明においては、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、下記式（ＩＩ）
（式中、Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のハロゲノアルキル基、ヘテロ原子を含む基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数８〜１０のフェニルアルケニル基、炭素数３〜４のアルキニル基、炭素数９〜１０のフェニルアルキニル基、炭素数６〜８のアリール基、炭素数６〜８のニトロアリール基、炭素数６〜８のハロゲノアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、アリル基、又は芳香族複素環基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。）
で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体とカルボン酸ハライド化合物とを反応させる。次に、前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体について説明する。
前記式（ＩＩ）中のＲ２は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のハロゲノアルキル基、ヘテロ原子を含む基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数８〜１０のフェニルアルケニル基、炭素数３〜４のアルキニル基、炭素数９〜１０のフェニルアルキニル基、炭素数６〜８のアリール基、炭素数６〜８のニトロアリール基、炭素数６〜８のハロゲノアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、アリル基、又は芳香族複素環基である。
ここで炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等を挙げることができ、また、このアルキル基はシクロアルキル基であってもよく、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
炭素数１〜１０のハロゲノアルキル基とは、炭素数１〜１０のアルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換された基を指す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。炭素数１〜１０のハロゲノアルキル基を具体的に例示すると、クロロメチル基、２−クロロエチル基等が挙げられる。
ヘテロ原子を含む基で置換された１〜炭素数１０のアルキル基とは、アルキル基の１つ以上の水素原子が、酸素原子、または窒素原子のヘテロ原子を含む基で置換され、該ヘテロ原子とアルキル基の炭素原子が結合している基であり、炭素数（総炭素数）が１〜１０の基を指す。ヘテロ原子を含む基は、酸素原子、または窒素原子を１種類以上含む基であればよく、カルバモイル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基等が挙げられる。ヘテロ原子を含む基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基を具体的に例示すれば、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル基、フェニルオキシエチル基、ベンジルオキシエチル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル基、フェニルオキシプロピル基またはベンジルオキシプロピル基が挙げられる。
炭素数２〜４のアルケニル基としては、エテニル基、１−Ｅ−プロペニル基、１−Ｚ−プロペニル基、２−Ｅ−プロペニル基、２−Ｚ−プロペニル基、２−Ｅ−ブテニル基、２−Ｚ−ブテニル基を挙げることができる。また、アルケニル基の水素原子がフェニル基で置換された炭素数８〜１０のフェニルアルケニル基であってもよく、具体的には、３−フェニル−２−Ｅ−プロペニル基、３−フェニル−２−Ｚ−プロペニル基等を挙げることができる。
炭素数３〜４のアルキニル基としては、２−プロピニル基、２−ブテニル基を挙げることができる。また、アルキニル基の水素原子がフェニル基で置換された炭素数９〜１０のフェニルアルキニル基であってもよく、具体的には、３−フェニル−２−プロピニル基等を挙げることができる。
炭素数６〜８のアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、または４−エチルフェニル基を挙げることができる。また、アリール基の１つ以上の水素原子がニトロ基で置換された炭素数６〜８のニトロアリール基であってもよく、また、アリール基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換された炭素数６〜８のハロゲノアリール基であってもよい。具体的には、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
炭素数７〜１０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等を挙げることができる。
芳香族複素環基としては、フリル基、チオフェリル基、ピリジル基等を挙げることができる。
また、前記式（ＩＩ）中のＲ３は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。ここで炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等を挙げることができる。炭素数６〜８のアリール基としては、フェニル基、または４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基を挙げることができる。ベンジル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
本発明で使用する前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を具体的に例示すると、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシヘキシルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシヘキシルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシヘキシルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシヘキシルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシヘキシルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシオクチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシオクチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシオクチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシオクチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシオクチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシノニルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシノニルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシノニルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシノニルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシノニルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシデシルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシデシルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシデシルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシデシルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシデシルリン酸ジベンジル、1−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−１−シクロペンチルメチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル）メチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル）メチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル）メチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル）メチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル）メチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）メチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）メチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）メチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）メチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）メチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸時ジフェニル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジフェニル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジベンジル、等を挙げることができる。
これらのα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体の中でも、特に好適に使用されるα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を具体的に例示すると、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシエチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシブチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシペンチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−２−Ｅ−エテニルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−２−クロロエチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸時ジエチル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−Ｅ−プロペニルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピニルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピルリン酸ジベンジル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジメチル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジエチル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジイソプロピル、１−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチルリン酸ジベンジル等のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体が、高選択に分割できるため有効である。
これらα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体の幾つかは試薬あるいは工業原料として入手可能である。また、入手できない場合には、α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体の前駆体である下記一般式（V）
（式中、Ｒ２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるアルデヒド化合物と下記式（VＩ）
（式中、Ｒ３は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるリン酸エステル化合物をカップリングさせることで容易に製造することが可能である。
アルデヒド化合物とリン酸エステル化合物のカップリング方法としては、種々の方法が知られているため、特に限定されるものではない。カップリング方法の一例を例示すると、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、ジアザビシクロウンデセンのような有機強塩基存在下、アルデヒド化合物とリン酸エステル化合物を反応させる方法、アルデヒド化合物とリン酸エステル化合物の混合物中に酸化マグネシウムを添加して縮合する方法、水中イオン交換樹脂存在下、アルデヒド化合物とリン酸エステル化合物を反応させる方法等を挙げることができる。これら方法によって、ラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を製造することができる。
本発明においては、前記ラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体がカルボン酸ハライド化合物との反応に供される。
（カルボン酸ハライド化合物）
本発明において、前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体と反応させるカルボン酸ハライド化合物は、該α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体の一方の異性体のみの水酸基を選択的に保護し、光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を生成させるものである。
本発明において、前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体と反応させるカルボン酸ハライド化合物は、該α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体の一方の異性体のみの水酸基を選択的に保護し、光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を生成させるものである。
前記カルボン酸ハライド化合物は、下記式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のハロゲノアリール基、炭素数６〜１０のニトロアリール基、又は炭素数７〜１０のアルコキシアリール基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示される化合物である。
ここで炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、イソブチルフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基を挙げることができる。また、アリール基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換された炭素数６〜１０のハロゲノアリール基であってもよく、また、アリール基の１つ以上の水素原子がニトロ基で置換された炭素数６〜１０のニトロアリール基であってもよい。具体的には、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−ニトロ−２−ナフチル基等が挙げられる。さらに、アリール基の１つ以上の水素原子がアルコキシ基で置換された炭素数７〜１０のアルコキシアリール基であってもよく、具体的は、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ｎ−プロポキシフェニル基、４−ｎ−ブトキシフェニル基等が挙げられる。
Ｘは、ハロゲン原子であり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。
本発明で使用されるカルボン酸ハライド化合物としては、通常、試薬として入手可能なカルボン酸ハライド化合物が何等制限なく使用できる。これらカルボン酸ハライド化合物を具体的に例示すると、アセチルクロライド、プロパノイルクロライド、ブタノイルクロライド、ペンタノイルクロライド等の炭素数１〜５の脂肪族カルボン酸ハライド化合物、ベンゾイルクロライド、２−メチルベンゾイルクロライド、３−メチルベンゾイルクロライド、４−メチルベンゾイルクロライド、２−クロロベンゾイルクロライド、３−クロロベンゾイルクロライド、４−クロロベンゾイルクロライド、３−ニトロベンゾイルクロライド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド、４−メトキシベンゾイルクロライド等の芳香族カルボン酸ハライド化合物が挙げられる。これらのカルボン酸ハライド化合物の中でも、ベンゾイルクロライド、４−メチルベンゾイルクロライド、４−クロロベンゾイルクロライド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド、４−メトキシベンゾイルクロライド等の芳香族カルボン酸ハライド化合物が高選択的分割への寄与が大きいため特に有効である。
上記カルボン酸ハライド化合物は、前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体の一方の異性体のみの水酸基を選択的に保護するために使用する。そのため、上記カルボン酸ハライド化合物の使用量は、該α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体１モルに対して０．４モル〜０．６モルであることが好ましい。上記の通り、カルボン酸ハライド化合物の使用量は、該α―ヒドロキシリン酸エステル誘導体１モルに対して０．５モルが理論当量となるため、未反応物、反応効率、及びカルボン酸ハライド化合物の過剰使用を避けるという観点から、特に、この量（０．５モル）であることが好ましい。
（カルボニル化の反応、分離、精製）
本発明は、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体と前記式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸ハライド化合物を反応させるが、この反応（以下、この反応を単に、アシル化反応とする場合もある）は、有機溶媒中で行うことが好ましい。
本発明は、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、前記式（ＩＩ）で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体と前記式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸ハライド化合物を反応させるが、この反応（以下、この反応を単に、アシル化反応とする場合もある）は、有機溶媒中で行うことが好ましい。
本発明において、アシル化反応に使用する有機溶媒は、前記式（ＩＩ）で示されるα―ヒドロキシリン酸エステル誘導体、及びカルボン酸ハライド化合物等に対して不活性な溶媒であれば何等制限なく使用できる。これらの有機溶媒を具体的に例示すれば、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を挙げることができる。
これらの有機溶媒の中でも特に、高い収率と反応速度が期待できるという理由から、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等を使用するのが特に好適である。
本発明で使用する有機溶媒の量は、特に制限されるものではないが、あまり量が多いとバッチあたりの収量が減少するため経済的ではなく、あまり量が少ないと攪拌等に支障をきたす。そのため、通常、反応溶媒中の前記式（ＩＩ）で示されるα―ヒドロキシリン酸エステル誘導体の濃度が０．１〜７０重量％、さらには１〜６０重量％となるような量を使用するのが好ましい。
本発明において、光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、塩基、α−ヒドロキシリン酸エステル、及びカルボン酸ハライド化合物の添加順序は、特に制限されるものではないが、銅錯体を形成させた後に、α−ヒドロキシリン酸エステルおよびカルボン酸ハライド化合物を添加するのが一般的である。例えば、反応器にα―ヒドロキシリン酸エステル誘導体、光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、塩基及び有機溶媒を仕込み、攪拌しながらカルボン酸ハライド化合物を添加する方法を採用することができる。また、反応器に光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び有機溶媒を仕込み、撹拌しながら、塩基、α―ヒドロキシリン酸エステル誘導体、及びカルボン酸ハライド化合物を同時に添加する方法も採用することができる。
このとき、反応温度としては、使用するα―ヒドロキシリン酸エステル誘導体、塩基及びカルボン酸ハライド化合物等の種類によって異なるため、一義的に限定できないが、あまり温度が低いと反応速度が著しく遅くなり、あまり温度が高いと副反応を助長するため、通常、−５０〜２０℃、好ましくは、−３０〜１０℃の範囲であることが好ましい。また、反応時間としては特に制限はないが、０．１〜４０時間もあれば十分である。
本発明において、カルボニル化反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、該反応は、空気中で実施してもよいし、或は窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施してもよい。
上記カルボニル化反応によって、下記式（ＩＶ）
（式中、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（ＩＩ）のものと同義であり、Ｒ４は、前記式（ＩＩＩ）のものと同義である。）
で示される光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を製造することができる。本発明において、前記式（ＩＶ）で示される光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体の構造は、使用する光学活性オキサゾリン誘導体の構造によって決定される。即ち、光学活性オキサゾリン誘導体としてＲ体の化合物を用いた場合は、本発明で使用するα―ヒドロキシリン酸エステル誘導体においてＲ体が選択的にアシル化され、（Ｒ）−α−アシルオキシリン酸エステル誘導体と（Ｓ）−α―ヒドロキシリン酸エステル誘導体を含む反応物が生成する。他方、光学活性オキサゾリン誘導体としてＳ体を用いた場合には、α―ヒドロキシリン酸エステル誘導体においてＳ体が選択的にアシル化され、（Ｓ）−α−アシルオキシリン酸エステル誘導体と（Ｒ）−α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を含む反応物が生成する。
次に、本発明においては、このようにして得られた反応物から目的とする光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を分離する。つまり、上記の光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体とα―ヒドロキシリン酸エステル誘導体の反応物（混合物）から、公知の単離精製方法によって、目的とする光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を分離する。具体的な単離精製方法を例示すれば以下の方法を挙げることができる。先ず、反応終了後の反応液を水に投入する。次いで、塩化メチレンで抽出し、得られた有機溶媒を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離し、目的とする光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を分離精製することができる。
なお、酢酸エチル等で抽出する方法により単離精製を行った場合、未反応のもう一方の異性体である光学活性α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体も有機相に抽出されている。そのため、シリカゲルクロマトグラフィーによる分離操作をさらに続けることによって、光学活性α−ヒドロキシリン酸エステル誘導体も分離精製することができる。
以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。
実施例１
１０ｍｌの茄子型フラスコに、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］８．４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅９．１ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン３ｍｌを加え、大気雰囲気下で１０分攪拌した。その後、この反応液に、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチル１２９．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド０．０２９ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸バリウム９８．７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１２時間反応させた後、反応液を１０ｍｌの水に投入し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍｌ×３）を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離精製したところ、１−ベンゾイルオキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチルの白色固体を７０．０ｍｇ（収率３９％）を得た。
１０ｍｌの茄子型フラスコに、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］８．４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅９．１ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン３ｍｌを加え、大気雰囲気下で１０分攪拌した。その後、この反応液に、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチル１２９．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド０．０２９ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸バリウム９８．７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１２時間反応させた後、反応液を１０ｍｌの水に投入し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍｌ×３）を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離精製したところ、１−ベンゾイルオキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチルの白色固体を７０．０ｍｇ（収率３９％）を得た。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム ダイセル化学工業製キラルセルＯＤ−Ｈ、展開液 ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝３０：１ 測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は８３％ｅｅであり、絶対配置はＲであった。
実施例２〜３
実施例１で用いた、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチルの代わりに、表１のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表１に示す。
実施例１で用いた、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチルの代わりに、表１のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表１に示す。
実施例１で用いた溶媒および塩基の組み合わせの代わりに、表２の溶媒と塩基を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示す。
実施例１で用いた、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチルの代わりに、表３のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表３に示す。
実施例１８〜２２
実施例１で用いた、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］の代わりに、２，２’−イソプロピリデンビス［（４S）−４−フェニル−２−オキサゾリン］を用い、表４に用いたα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表４に示す。
実施例１で用いた、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］の代わりに、２，２’−イソプロピリデンビス［（４S）−４−フェニル−２−オキサゾリン］を用い、表４に用いたα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表４に示す。
実施例２３〜２４
実施例１で用いたベンゾイルクロライドの代わりに、表５に用いたカルボン酸ハライドを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果を表５に示す。
実施例１で用いたベンゾイルクロライドの代わりに、表５に用いたカルボン酸ハライドを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果を表５に示す。
トリフルオロメタンスルホン酸銅を用いず実施例１と同様の操作を行った。その結果、生成物である１−ベンゾイルオキシ−２−フェニルエチルリン酸ジエチルの収率は、わずかに１０％にすぎず、生成物もラセミ体であった。
Claims (1)
- 下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、銅塩、及び塩基の存在下、下記式（ＩＩ）
（式中、Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のハロゲノアルキル基、ヘテロ原子を含む基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数８〜１０のフェニルアルケニル基、炭素数３〜４のアルキニル基、炭素数９〜１０のフェニルアルキニル基、炭素数６〜８のアリール基、炭素数６〜８のニトロアリール基、炭素数６〜８のハロゲノアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、アリル基、又は芳香族複素環基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。）
で示されるラセミ体のα−ヒドロキシリン酸エステル誘導体と、下記式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のハロゲノアリール基、炭素数６〜１０のニトロアリール基、又は炭素数７〜１０のアルコキシアリール基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるカルボン酸ハライド化合物を反応させ、得られた反応物から下記式（ＩＶ）
（式中、Ｒ２、およびＲ３は、前記式（ＩＩ）のものと同義であり、Ｒ４は、前記式（ＩＩＩ）のものと同義である。）
で示される光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体を分離することを特徴とする、光学活性α−アシルオキシリン酸エステル誘導体の製造方法。
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