JP2010096643A - 分注装置、及びそれを用いた検体処理装置，自動分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】血液，尿などの生体サンプルの定性・定量分析を行う自動分析装置において、吸引量に応じてノズルチップの下降速度を可変とし、液面追従を行うことによって、エア吸引の防止，吸引残量の低減を可能とし、吐出量に応じてノズルチップの上昇速度を変更し、検体液玉持ち帰り、ノズルチップの濡れを低減する。
【解決手段】ノズルチップ内の検体吸引量，吐出量を吸引・吐出圧と分注ヘッド部空間の体積変化量から逐次計算し、ノズルチップ形状と検体容器の形状と、圧力と体積変化量から計算した吸引量，吐出量から液面位置を計算する。計算から求められた液面位置の移動にノズルチップが追従するように、ノズルチップの下降・上昇速度を可変動作する。
【選択図】図７

Description

本発明は血液や尿などの検体や試薬などの液体を別の容器に所定量分注する分注装置、及びそれを用いた検体処理装置，自動分析装置に係り、特に分注のためのノズルを上昇，下降させるノズル駆動機構を備えた分注装置、及びそれを用いた検体処理装置，自動分析装置に関する。

血液，尿などの生体サンプルの定性・定量分析を行う自動分析装置，自動分析装置に供給する検体を遠心分離処理等する検体処理装置では、サンプル（検体），試薬などを必要量，サンプル容器または試薬容器から、反応容器に移し替える機構（分注機構）を備えることが一般的である。特に自動分析装置では、移し変える液体の量の精度が分析精度に直結するため、再現性がよく、かつ高精度な分注機構が要求されている。

分注精度を向上するための技術として特許文献１〜４に記載されているようなものが知られている。

特開２０００−２６６７６５号公報 特開２００５−２０７８９８号公報 特許第３４１００１８号 特許第３５１９２６６号

特許文献１〜４に記載の分注技術は、検体の液面検出や吸引，吐出の異常検出等は行っているが、分注途中では検体の吸引・吐出量を正確に把握していない。そのような構成では液面に対してノズルチップ先端をより多めに突っ込み、空気吸引しないように設計せざるを得ず、結果として検体残量が多くなり、検体を最後まで吸引することができない可能性があった。また、カメラ等を用いて、検体量や液面の追従性を求める装置なども知られているが、高価であり、検体容器にバーコードラベル等が貼付してあると検出できない可能性がある。吐出においても、ノズルチップを検体に突っ込みすぎると、ノズルチップが濡れ過ぎて検体が付着したままになり、吐出量からその分が少なくなる可能性があった。また、ノズルチップを液面より上で空中吐出した場合は、最後の１滴分がノズルチップに付いたままとなる（検体液持ち帰り）可能性があり、分注精度が変動する可能性があった。

本発明の目的は、ノズルチップの下降速度を検体液面の下降速度に追従させることで、上記の問題を解決し、良好な分注を実現する分注装置、及びそれを用いた自動分析装置，検体処理装置を提供することにある。

本発明は、ノズルチップ内の検体吸引量，吐出量を吸引・吐出圧と分注ヘッド部空間の体積変化量から逐次計算し、ノズルチップ形状と検体容器の形状と、圧力と体積変化量から計算した吸引量，吐出量から液面位置を計算する。計算から求められた液面位置の移動にノズルチップが追従するように、ノズルチップの下降・上昇速度を可変動作することを特徴とする。

吸引時の吸引残量を低減し、エア吸引を発生させない。吐出時には、検体液玉持ち帰り、ノズルチップの濡れ量を低減することができ、分注精度の向上を図ることができる。

従来の分注動作から説明する。

分注ヘッドの構造や機能は特許文献１〜４に詳述がある。

図１は、検体分注装置に使用される分注ヘッドの一例を説明する断面図である。この分注ヘッドは、図２のＸＹＺ移動機構（Ｘ：左右，Ｙ：前後，Ｚ：上下に移動）に取り付けられ、血清や尿等の検体の分注動作を行う。ここで分注ヘッド機構系は、主に、ノズルチップ１０１を装着するノズル基部１０２と検体を吸引吐出するための吸引吐出部及び、吸引・吐出時の圧力変化を電気信号に変換する圧力センサ１０６，液面検出時に内部空気を振動させるための加振源であるダイヤフラム１０７とそれを駆動するソレノイド１０３，空気の通路となる空洞１０９，１１０，１１１，信号処理回路１０８とから構成され、真空吸引部はベローズ圧縮・伸張用ステッピングモータ１０４によりベローズ１０５を圧縮・伸張してノズルチップ１０１の先端孔から検体をノズルチップ１０１内部の１１２に吸引・吐出する機構である。信号処理回路１０８は分注制御ＣＰＵ３に接続され、マイクロプロセッサ等により、信号検出，分注処理，異常処理等が行われる。

液面検出時には、ベローズ１０５を圧縮状態で停止させておき、ソレノイド１０３を駆動しダイヤフラム１０７を振動させて、内部空気を振動させる。内部空気室１０９の圧力変動は圧力センサ１０６により検出し、特開２００５−２０７８９８号公報に示す手法によりノズルチップ１０１の液面接触や詰まりを検出する。

図２は、従来の検体分注装置の検体吸引処理の概要を説明する図である。１はホストＣＰＵ（Central Processing Unit）、２は検体搬送路を制御する搬送路制御ＣＰＵ、３は検体分注を制御する分注制御ＣＰＵである。分注機構はＸＹＺ移動機構５と分注ヘッド２０１（図２では２個搭載）であり、分注ホストＣＰＵ１からの分注指示によりノズルチップ１０１を装着して、分注位置に搬送ラック２０４に搭載されて搬送された親検体容器２０３から検体を分注する。搬送制御ＣＰＵ２は、搬送路の図示していないモータを制御して、搬送ラック２０４を分注位置まで搬送し、分注終了した搬送ラック２０４を装置外の搬送路に搬出する。

図３に従来の吸引動作を示す。図３（Ａ）：ノズルチップ１０１を下降させて血清２１０の液面を検知する。図１（Ｂ）：検知した地点から血清２１０を吸引するとともにノズルチップ１０１先端が常に液中になるように下降させる。指示量の血清を吸引し終えたとき、または、図１（Ｃ）：ノズルチップ１０１の先端が粘度の高い分離剤２１１に接触し、詰まりが検出された時点でノズルチップ１０１の下降及び吸引を停止する（吸引量Ｑａ）。エア吸引しないようにノズルチップの下降速度を検体容器液面の下降速度より速めに設定するため、図３（Ｂ）（Ｃ）に示すように、ノズルチップ１０１の先端は、検体液中に深めに入り（Ｌ１）、検体残量（Ｑｚ１）が多くなる。また、ノズルチップ１０１の外壁の濡れ量も多くなる。

図４に従来の吐出動作を示す。図４（Ａ）：ノズルチップ１０１を吸引開始位置まで下降させる。図４（Ｂ）：血清２１０を吐出するとともにノズルチップ１０１を上昇させる。図４（Ｃ）：ノズルチップ１０１をＺ軸上限まで上昇させ、吐出動作を終了する。吐出終了時には液中吐出の状態にするように液面より下にノズルチップ１０１の先端があるため、ノズルチップ１０１の濡れ量が多くなり（Ｌ２）、吐出終了時にノズルチップ１０１の外壁に付着した検体が液玉２１４となり、吐出量にばらつきが発生する可能性がある。また、分注ヘッド２０１の移動中に検体の液玉２１４が落下する可能性もある。

本発明の実施例を図１，図２と図５から図１０に示す一実施例により説明する。本発明は、吸引，吐出時のノズルチップ１０１内の検体量を圧力センサ１０６の信号と分注用ポンプ（図１の例示ではベローズ１０５）体積変化量から計算し、液面位置の変化を計算し、ノズルチップ１０１（Ｚ軸）の動作速度を計算することにより、ノズルチップ１０１先端を液面に追従させ、液中のノズルチップ深さ（Ｌ１，Ｌ２）をできるだけ小さくするもので、従来と同じハードウェア構成の制御系が使用でき、計算プログラムのみを分注制御ＣＰＵ３に搭載すればよい。従って、図２が制御系，機構系の構成の一実施例を示す図である。分注ヘッド２０１は、複数個（図２では＃１，＃２）がＸＹＺ移動機構に取り付けられ、血清や尿等の検体の分注動作を行う。ここで分注ヘッド２０１は、図１に示す従来と同じものが使用でき、ノズルチップ１０１を装着するノズル基部と検体を吸引吐出するための吸引吐出部及び、吸引・吐出時の圧力変化を電気信号に変換する圧力センサ１０６，信号処理回路等から構成され、ノズルチップ１０１の先端孔から検体を吸引・吐出する。信号処理回路は図示していないマイクロプロセッサ等により、分注ヘッド２０１内に取り付けた圧力センサ１０６の出力信号を処理し、分注処理，異常検出，処理等が行われる。ホストＣＰＵ１と搬送路制御ＣＰＵ２，分注制御ＣＰＵ３はローカル・データ通信回線で結合されている。搬送路制御ＣＰＵ２は検体ラックの搬送制御を行う。分注制御ＣＰＵ３は、ラックＩＤ（Identity：識別符号）によるホストＣＰＵ１への分注指示情報問合せ及び分注結果情報の送信，分注機のＸＹＺ移動機構５や分注ヘッド２０１，分注機内の検体搬送機構を制御して、一連の分注動作を行う。親検体を入れた親検体容器２０３は検体容器搬送用ラック２０４に１本または複数本搭載されてラック単位で搬送される。

図５は、検体分注装置の検体吸引処理の概要を説明する一実施例の図である。図５（Ａ）：ノズルチップ１０１を下降させて血清２１０の液面を検知する。図５（Ｂ）：検知した地点から液面に追従する形で血清２１０を吸引するとともにノズルチップ１０１を下降させる。指示量の血清を吸引し終えたとき、または、図５（Ｃ）：ノズルチップ１０１の先端が分離剤２１１に接触し、詰まりが検出された時点でノズルチップ１０１の下降及び吸引を停止する（吸引量Ｑｂ）。

本発明により、ノズルチップ１０１の検体（血清）２１０への突っ込み量が少なくなり（Ｌ３）、残量（Ｑｚ２）が少なくなるとともに、ノズルチップ１０１の外壁への検体付着量が少なくなるため、血清２１０の採取量を従来方式に比べ、減少させることが可能となる。これは、患者の負担軽減になる。

なお、親検体容器２０３に保存用，再検査用などのために、ある量の検体を残したい場合、検体残量に相当する突っ込み量（Ｌ１，Ｌ３）を指定できるようにしてあり、その場合は、その指定値を確保しながら吸引による液面低下にノズルチップ１０１を追従させる。

図６は、検体分注装置の検体吐出処理の概要を説明する一実施例の図である。図６（Ａ）：ノズルチップ１０１を吐出開始位置まで下降させる。図６（Ｂ）：子検体２１３を吐出するとともにノズルチップ１０１を検体の液面に追従しながら上昇させる。図６（Ｃ）：ノズルチップ１０１をＺ軸上限まで上昇させ、吐出動作を終了する。ノズルチップ１０１の液中深さを浅くして（Ｌ４）液面に追従する形で吐出動作を行っているため、ノズルチップ１０１の濡れ量が少なくなり、子検体２１３の表面張力によって検体液玉の発生が減少することが可能である。

図７は、吸引処理での処理フローの一実施例の概要を説明する図である。吸引処理が開始されると分注ヘッド２０１を下降してノズルチップ１０１の先端が検体の液面に到達し、液面検知されたら検体の吸引をするとともにノズルチップ１０１内の圧力信号から吸引異常とともに体積吸引量を算出し、吸引量から検体の液面を追従しながら分注ヘッド２０１を下降させる。

図８は、吐出処理での処理フローの一実施例の概要を説明する図である。吐出処理が開始されると分注ヘッド２０１を吐出開始位置まで下降し、吐出動作を行いノズルチップ１０１内の圧力信号から吐出量を算出し、吐出量から検体の液面を追従しながら分注ヘッド２０１を上昇させる。

図９は、検体分注装置の検体吸引処理時の動作波形を示す。吸引量は気体の状態方程式とボイルシャルルの法則とベローズの体積増加量から求めることができる。ベローズの動作に伴う分注ヘッド内部空間（ノズルチップ１０１から空洞１１０，１０９，１１１、ベローズ１０５に至る部分）の空気の圧力変化量は、圧力センサ１０６の信号により計算でき、この変化量と吸引前の内部空間の空気量からボイルシャルルの法則より内部空間の空気の膨張量が求まる。また、ベローズの体積増加量はベローズ１０５の伸張量×断面積から求めることができる。さらに、ベローズの体積増加量は空気の膨張量と検体吸引量の和に一致する。したがって、検体吸引量はベローズの体積増加量から空気の体積膨張量を差し引くことにより求められる。同様に吐出量も求めることができる。

図９（Ａ）：ベローズ１０５をｔ１からｔ２まで一定速度で伸長し検体を吸引する。図９（Ｂ）：検体吸引時のノズルチップ１０１内の圧力変化を示す。この圧力波形が圧力センサ１０６により検出される。図９（Ｃ）：圧力変化からノズルチップ１０１内の液量を計算した結果を示す。ノズルチップ１０１内の液量は図９（Ｂ）の吸引圧力のサンプリングごとの変化からあらかじめ測定または計算された吸引量の変化分を求め、それを積分（プログラムでは加算）することで計算できる。

図９（Ｄ）：試験管（親検体容器）２０３内の液面低下を示す。図９（Ｅ）：Ｚ軸下降によるノズルチップ１０１の下降速度の動きを示す。下降速度は図９（Ｄ）の検体液面低下の微分（プログラムでは差分）であり、サンプリングごとの変化分（ノズルチップ１０１の液量変化を容器断面積で割ったもの）から計算できる。

この様に、ノズルチップ１０１内の検体量を計算しながらノズルチップ１０１を降下させると、液面追従性が向上し、エア吸引，ノズルチップ１０１の突っ込みすぎが軽減される。ノズルチップ１０１を最適に液面の低下に追従させることで、分離分注等の検体吸い切り時の残量を少なくでき、検体の有効利用，検体採取量の低減が可能になる。

図１０は、検体分注装置の検体吐出処理時の動作波形を示す。図１０（Ａ）：ベローズ１０５をｔ３からｔ４まで一定速度で圧縮し、検体を吐出する。図１０（Ｂ）：ベローズ１０５を圧縮させた時のノズルチップ１０１内の圧力変化を示す。図１０（Ｃ）：圧力からノズルチップ１０１内の液量を計算した結果を示す。図１０（Ｄ）：試験管内の液面上昇を示す。図１０（Ｅ）：Ｚ軸上昇によるノズルチップ１０１の上昇速度の動きを示す。上昇速度は、吸引時と同様に、図１０（Ｄ）の検体液面上昇の微分であり、サンプリングごとの変化分から計算できる。吐出開始位置は、容器底面から数mm上に設定されるので、検体液面がノズルチップ１０１先端位置に到達するｔ５までＺ軸は停止したままで待機し、ｔ５以降に上昇を開始する。ｔ５以降、液面の上昇に追従してＺ軸（ノズルチップ１０１）を上昇させる。

図１１は、親検体容器２０３をパラメータ化する場合の計算方法の一例を示す。図１１は親検体容器２０３を横に図示している。親検体容器２０３において、深さＸ１の内径Ｄ１，深さＸ２の内径Ｄ２を親検体容器２０３の図面または、実測値より求める。これらの値から親検体容器２０３の上部内壁面の形状を求める式は、Ｙ＝ａ１Ｘ＋ｂ１となる。

ここに、
ａ１＝（（Ｄ１−Ｄ２）／２）／（Ｘ１−Ｘ２）
ｂ１＝（（Ｄ２Ｘ１−Ｄ１Ｘ２）／２）／（Ｘ１−Ｘ２）
となる。

係数ａ１，ｂ１を上部の形状パラメータとする。同様に下部形状パラメータは、深さＸ３の内径Ｄ３，深さＸ４の内径Ｄ４を求め、Ｙ＝ａ２Ｘ＋ｂ２から下部形状パラメータをａ２，ｂ２とする。下部形状パラメータは、球状で近似できる場合、球の半径ｒを用いることもできる。サンプリングごとの前回サンプリング時の吸引終了位置を今回の吸引開始位置Ｘｐ１とし、吸引量Ｑｘから吸引終了位置Ｘｐ２を形状パラメータから計算する。円錐台の体積を指定して高さを求めるため、３次方程式の解を計算することになるが、解析的に計算でき、プログラム化が可能である。サンプリングごとに吸引量Ｑｘを計算し、Ｘｐ２の位置を求め、それにノズルチップ１０１が追従するように下降速度を計算し、検体液面に追従させる。吐出時は、図１１のＸｐ２が吐出開始位置で、Ｘｐ１が吐出終了位置になる。

この様に、ノズルチップ１０１内の検体量を計算しながらノズルチップ１０１を上昇させることで、液面追従性が向上し、ノズルチップ１０１が検体液面から出て吐出する空中吐出や、ノズルチップ１０１の突っ込みすぎが軽減される。これにより、検体持ち帰りの発生が減少し、分注精度の向上を図ることができる。また、ノズルチップ１０１の突っ込みすぎによるノズルチップ１０１の外壁濡れによる液玉の発生をなくすことで、分注精度の変動や液玉落下によるコンタミネーションを防止することができる。

分注ヘッドの断面の一例を示す図である。 制御系の構成の一例を示す図である。 従来の検体分注処理装置の検体吸引処理の概要を説明する一実施例の図である。 従来の検体分注処理装置の検体吐出処理の概要を説明する一実施例の図である。 本発明における検体分注装置の検体吸引処理の概要を説明する一実施例の図である。 本発明における検体分注装置の検体吐出処理の概要を説明する一実施例の図である。 本発明における吸引処理フローを示す図である。 本発明における吐出処理フローを示す図である。 本発明における吸引処理時の動作波形等を示す図である。 本発明における吐出処理時の動作波形等を示す図である。 本発明における検体容器形状パラメータとその計算方法を示す図である。

符号の説明

１ ホストＣＰＵ
２ 搬送路制御ＣＰＵ
３ 分注制御ＣＰＵ
４ 機構ドライバ
５ ＸＹＺ移動機構
１０１ ノズルチップ
１０２ ノズル基部
１０３ ソレノイド
１０６ 圧力センサ
１０７ ダイヤフラム
１１０ ノズル基部空洞
１１２ ノズルチップ空洞
２０１ 分注ヘッド
２０３ 親検体容器
２０４ 検体容器搬送用ラック
２１０ 血清
２１１ 分離剤
２１２ 血餅
２１３ 子検体
２１４ 検体液玉

Claims (5)

1. 被吸引液体に浸漬し、所定量の被吸引液体を吸引するノズルと、
   該ノズル内に被吸引液体を吸引するための圧力変動を発生させるために流体が収容された流体容器の容積を変化させる圧力変動発生機構と、
   前記ノズルを上下動させるノズル上下動機構と、
   を備えた分注装置において、
   前記ノズル内の圧力を検知する圧力検知機構を備え、該圧力検知機構が検知した圧力値と前記圧力変動発生機構の流体容器の容積の変化量に基づき、前記ノズル内に吸引した被吸引液体の量を算出する吸引液体量算出手段と、
   該吸引液体量算出手段により算出された被吸引液体の量に基づき被吸引液体が収容された容器の液面位置を算出する液面位置算出手段と、
   を備えたことを特徴とする分注装置。
2. 請求項１記載の分注装置において、
   前記液面位置算出手段により算出された液面位置の情報に基づいて、前記ノズル上下動機構のノズル位置を制御する制御機構を備えたことを特徴とする分注装置。
3. 請求項１記載の分注装置において、
   前記液面位置算出手段は、ノズルの形状と被吸引液体が収容された容器形状に基づいて液面位置を算出することを特徴とする分注装置。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の分注装置を備えたことを特徴とする自動分析装置。
5. 請求項１〜３のいずれかに記載の分注装置を備えたことを特徴とする検体処理装置。

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