JP2010075619A - エンドトキシンの不活化方法および不活化処理装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】エンドトキシンの不活化条件として高飽和水蒸気条件下で処理を行うことによる。従来の方法では不活化に強力な加熱処理が必要であったのに比べて、圧力や温度に関してマイルドな条件であるソフト水熱プロセスにおいて、十分にエンドトキシンを不活化しうることを見出した。
【選択図】図2
Description
「第十四改正 日本薬局方解説書」広川書店刊行 2001年、p.B−76〜B−79 中野昌康・小玉正智/編「エンドトキシン―新しい治療・診断・検査―」講談社発行、1997年8月1日、p.139〜145 「医療用具におけるエンドトキシンの測定と不活化(より安全に、より高度な品質を求めて)」平成14年9月 東京都立産業技術研究所
1.高飽和水蒸気条件下で処理することを特徴とする、エンドトキシンの不活化方法。
2.高飽和水蒸気条件下で、処理温度が130〜150℃である、前項1に記載の不活化方法。
3.高飽和水蒸気条件下で、処理時間が10〜120分間である、前項1または2に記載の不活化方法。
4.高飽和水蒸気条件において、蒸気飽和度が100%以上であり、かつ液相である、前項1〜3のいずれか1に記載の不活化方法。
5.前項1〜4のいずれか1に記載の方法を用いて、エンドトキシンフリー水を製造する方法。
6.前項1〜4のいずれか1に記載の不活化方法に使用し、以下を備えてなる、エンドトキシン不活化処理装置:
1)エンドトキシン含有可能性のある被処理物の処理部;
2)前記処理部に供給する水蒸気を発生するスチーム発生部;
3)前記処理部の内部温度を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるヒータ制御部。
7.さらに、以下を備えてなる、前項6に記載のエンドトキシン不活化処理装置。
A)前記処理部の内部圧力を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるコントロール弁;
B)高飽和水蒸気条件を導く過程および/または高飽和水蒸気条件下で発生しうる凝結水を排除するためのスチームトラップ部。
8.前項5に記載の製造方法に使用し、以下を備えてなる、エンドトキシンフリー水の製造装置。
1)エンドトキシン含有可能性のある被処理水の処理部;
2)前記処理部に供給する水蒸気を発生するスチーム発生部;
3)前記処理部の内部温度を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるヒータ制御部。
9.さらに、以下を備えてなる、前項8に記載のエンドトキシンフリー水の製造装置。
A)前記処理部の内部圧力を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるコントロール弁;
B)高飽和水蒸気条件を導く過程および/または高飽和水蒸気条件下で発生しうる凝結水を排除するためのスチームトラップ部。
本発明のエンドトキシンの不活化処理装置を用いれば、本発明のエンドトキシンの不活化方法により、効果的に不活化処理を行うことができる。さらに、本発明の不活化処理装置において、流通系を採用し、内部圧力を制御するためのコンロトール弁および凝結水を排除するためのスチームトラップ部を備えることで、被処理物、例えばチューブ、カテーテルのように液を流す医療用具、および輸血セットや注射筒、注射針、血液回路等を滅菌処理終了とともに乾燥した状態で取り扱うことができることや、処理工程中での処理内部で、非平衡系のため化学変化の平衡が更新されることにより、反応速度が減衰しないなど、より効果的に処理することができる。
さらに従来の滅菌法では、高い濃度でエンドトキシンを含有する被処理水については十分にエンドトキシンを不活化することができなかったが、本発明のエンドトキシンフリー水の製造方法によれば、高い濃度でエンドトキシンを含有する被処理水からエンドトキシンフリー水を製造することができる。
気体の状態方程式:PV=nRT(PV=G/M・RT)
(P:圧力(MPa)、V:体積(dm3)、n:モル数(mol)、M:H2Oの分子量(18.015)、R:ガス定数(8.31×10-3dm3・MPa/K・mol)、T:温度K[℃+273℃])
蒸気飽和度(%)={水蒸気密度(kg/m3)/当該温度(圧力)時の飽和水蒸気密度(kg/m3)}×100
エンドトキシンフリー水の製造方法において、エンドトキシンの不活化処理に供される被処理物は、被処理水である。被処理水は、エンドトキシンを含むことが望ましくない精製水、もしくは水溶液である。例えば、精製水もしくは水溶液は、水道水等の原水にフィルタ、軟化装置、活性炭装置等による前処理を施した後に逆浸透膜処理した精製水もしくは水溶液を意味する。精製水は、原水中の汚濁物質や微生物などをフィルタで除去し、イオン交換により軟水化や純水化を行い、活性炭処理により塩素等の酸化剤を除去し、逆浸透膜処理により得られる。しかし、かかる精製水もしくは水溶液には、エンドトキシンが基準値以下に除去されないまま含まれている。
減少値=不活化処理前のエンドトキシン濃度/不活化処理後のエンドトキシン濃度
1.ソフト水熱プロセスにより、誘電率は常温常圧時80から30以下に低下する。水は、常温常圧時では疎水性物質とは文字通りなじまないが、誘電率が低下することにより、親油性となる。したがって水分子と疎水性リピドAがなじみやすくなり、リピドAの乖離分散が進行する。エンドトキシンは分子サイズ50,000〜100,000の高分子ミセルで強い発熱活性を示し、高分子化することにより毒素活性が亢進するといわれている。本発明は、界面活性剤等を用いることなく、水だけでエンドトキシンの不活化を可能とする。
2. ソフト水熱プロセスにより、イオン積は常温常圧時14から13以下に低下する。水の反応媒体としての特性は、イオン反応の好適場となり加水分解のような化学反応が進む。 したがって、 LPS糖鎖、およびエンドトキシンの示す生物活性中心であるリピドAの加水分解により、完全にエンドトキシンが不活化すると考えられる。エンドトキシンは、アルカリまたは酸に対して感受性であることがわかっている。アルカリ条件化では、リピドAの結合脂肪酸が遊離することによる。一方、酸性条件化では、コア多糖が容易に切断され、水に難溶性のリピドAに変換し、リピドA分子内においても容易にグルコシド結合のリン酸の脱離が起こる。本発明は、酸、塩基および有機溶媒を用いることなく、水だけでエンドトキシンの不活化を可能とする。
1)エンドトキシン含有可能性のある被処理物もしくはエンドトキシン含有可能性のある被処理水の処理部。
2)前記処理部に供給する水蒸気を発生するスチーム発生部。
3)前記処理部の内部温度を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるヒータ制御部。
上記3)において、ヒータ制御部は、上記説明の如く被処理物の処理部の内部温度を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうる部位であり、例えば図2の26「ヒータ」および27「温度調節器」に該当する。
A)前記処理部の内部圧力を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるコントロール弁;
B)高飽和水蒸気条件を導く過程および/または高飽和水蒸気条件下で発生しうる凝結水を排除するためのスチームトラップ部。
上記A)のコントロール弁は、例えば図2の32に該当し、B)のスチームトラップ部は例えば図2の41に該当する。
下記(1)〜(4)の各条件で処理した後の試料についてのエンドトキシンの不活化効果を調べた。各々、乾燥水蒸気(DS)、飽和水蒸気(SV)、加圧熱水(SW)。流通型の各条件である。
(1)乾燥水蒸気(蒸気飽和度50%):120℃・0.20MPa・30分間
130℃・0.27MPa・30分間
140℃・0.36MPa・30分間
130℃・0.27MPa・60分間
130℃・0.27MPa・90分間
(2)飽和水蒸気(蒸気飽和度100%):120℃・0.20MPa・30分間
130℃・0.27MPa・30分間
140℃・0.36MPa・30分間
130℃・0.27MPa・60分間
130℃・0.27MPa・90分間
(3)加圧熱水(蒸気飽和度1000%):120℃・0.20MPa・30分間
130℃・0.27MPa・30分間
140℃・0.36MPa・30分間
130℃・0.27MPa・60分間
130℃・0.27MPa・90分間
(4)流通型(蒸気飽和度100%):120℃・0.20MPa・30分間
130℃・0.27MPa・30分間
140℃・0.36MPa・30分間
130℃・0.27MPa・60分間
130℃・0.27MPa・90分間
エンドトキシン標準品:USP RSE E.coli(生化学バイオビジネス株式会社製)2000EU/mL
*EUは力価 1EU=125pg (E.coli UKT-B株)
エンドトキシン測定用試薬:Endospecy ES-24S kit(生化学バイオビジネス株式会社製)Standard Endotoxin CSE- kit(生化学バイオビジネス株式会社製)
蒸留水:Endotoxin Free Water(大塚蒸留水)(株式会社大塚製薬工場)
水熱プロセスによる処理後のエンドトキシンは、分析範囲になるように蒸留水(Endotoxin Free Water)で希釈しvortex mixerでよく攪拌した後に、200μlをエンドトキシン緩衝液200μlで溶解したES-24Sに添加し、2秒間攪拌してから、EG Reader SV-12(生化学バイオビジネス株式会社製)で定量した。
結果を表2と、図3〜6に示す。なお、コントロール(+)は、ソフト水熱プロセスなどの処理を経ていないものである。
本発明に使用する流通型のエンドトキシン不活化装置を図2に示し、詳細に説明する。
開閉蓋22aを開けると、被処理物設置部23をスライドレール24に沿って処理器22から引き出すことが可能となっている。また、処理器22の内部22bにはその中心を軸線方向にスチーム吹き出し管25が延びており、このスチーム吹き出し管25の端が水蒸気供給管7に接続されている。
次に、スチーム発生装置5からの飽和水蒸気の供給を止めた後、窒素を処理器22に供給してその内部の処理済被処理物を冷却しながら、処理器22の内部圧力を大気圧にする。内部圧力が大気圧になったことが確認された後は、安全のためにストップ弁42(ドレインバルブ)を開き、しかる後に処理器22を開けて、処理済みの被処理物を取り出す。
1 処理システム
2 処理装置
5 スチーム発生装置
7 水蒸気供給管
8 窒素ガス供給管
9、10 ラインヒータ
12、13 ストップ弁
22 処理器
22a 開閉蓋
22b 内部
23 被処理物設置部
25 スチーム吹き出し管
26 ヒータ
27 温度調節器
28 温度センサ
29 排気管
32 コントロール弁
33 気液分離装置(凝縮器)
34 脱臭装置
36 圧力調節器
38 ドレインパイプ
40、42 スチームトラップ部
51 水タンク
52 水ポンプ
53 スチーム発生器
53a 電気炉
53b 温度調節器
54 冷却器
55 保圧弁
57a、57b、57d、57e 循環パイプ
57c コイル状通路
68 窒素ガスタンク
Claims (9)
- 高飽和水蒸気条件下で処理することを特徴とする、エンドトキシンの不活化方法。
- 高飽和水蒸気条件下で、処理温度が130〜150℃である、請求項1に記載の不活化方法。
- 高飽和水蒸気条件下で、処理時間が10〜120分間である、請求項1または2に記載の不活化方法。
- 高飽和水蒸気条件において、蒸気飽和度が100%以上であり、かつ液相である、請求項1〜3のいずれか1に記載の不活化方法。
- 請求項1〜4のいずれか1に記載の方法を用いて、エンドトキシンフリー水を製造する方法。
- 請求項1〜4のいずれか1に記載の不活化方法に使用し、以下を備えてなる、エンドトキシン不活化処理装置:
1)エンドトキシン含有可能性のある被処理物の処理部;
2)前記処理部に供給する水蒸気を発生するスチーム発生部;
3)前記処理部の内部温度を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるヒータ制御部。 - さらに、以下を備えてなる、請求項6に記載のエンドトキシン不活化処理装置。
A)前記処理部の内部圧力を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるコントロール弁;
B)高飽和水蒸気条件を導く過程および/または高飽和水蒸気条件下で発生しうる凝結水を排除するためのスチームトラップ部。 - 請求項5に記載の製造方法に使用し、以下を備えてなる、エンドトキシンフリー水の製造装置。
1)エンドトキシン含有可能性のある被処理水の処理部;
2)前記処理部に供給する水蒸気を発生するスチーム発生部;
3)前記処理部の内部温度を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるヒータ制御部。 - さらに、以下を備えてなる、請求項8に記載のエンドトキシンフリー水の製造装置。
A)前記処理部の内部圧力を制御して、所定の高飽和水蒸気条件を制御しうるコントロール弁;
B)高飽和水蒸気条件を導く過程および/または高飽和水蒸気条件下で発生しうる凝結水を排除するためのスチームトラップ部。
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