JP2010043074A

JP2010043074A - ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法

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Publication number: JP2010043074A
Application number: JP2009167853A
Authority: JP
Inventors: Katsumi Tokumoto; 勝美徳本; Kosei Suzuki; 孝生鈴木
Original assignee: Tosoh Corp
Current assignee: Tosoh Corp
Priority date: 2008-07-16
Filing date: 2009-07-16
Publication date: 2010-02-25
Anticipated expiration: 2029-07-16
Also published as: JP5640337B2

Abstract

【課題】多段階の反応が不要であり、発火の危険性が高い還元剤を用いることなく、簡便且つ安全にヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を製造する方法を提供する。
【解決手段】下記式（１）
【化１】

（式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基、ｎは０〜６の整数を表す。）
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させる。
【選択図】なし

Description

本発明はヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法に関する。ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンは、医農薬中間体、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤等に有用である。

下記式（２）

（式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは０〜６の整数を表す。）
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法としては、ピペラジンと２，３−ジブロモプロピオン酸エチルとを反応させて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルを調製し、次いで得られたエステルを還元して１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−メタノール（ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン）を得る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。

しかしながら、この製造方法は、多段階の反応工程を必要とする為、工業的に行うには不利である。

特表２００１−５０４８５５公報

本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、多段階の反応工程が不要であり、少工程数且つ簡便にヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンを製造する方法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下に示すとおりのヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法である。

［１］下記式（１）

（式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは０〜６の整数を表す。）
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させる下記式（２）

（式中、Ｒ、ｎは前記に同じ定義である。）
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法。

［２］酸触媒が、金属リン酸塩、無機リン化合物及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。

［３］上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、下記式（３）

で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンである上記［１］又は［２］に記載の製造方法。

［４］上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、ピペラジンと下記式（４）

（式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは０〜６の整数を表す。）
で示される化合物との反応により得られるジヒドロキシアルキルピペラジン類である上記［１］又は［２］に記載の製造方法。

［５］上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、ピペラジンと下記式（５）

（式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは０〜６の整数を表す。また、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物との反応により得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元反応することにより得られるジヒドロキシアルキルピペラジン類である上記［１］又は［２］に記載の製造方法。

［６］上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンが、ピペラジンとジヒドロキシアセトンの反応により得られるジヒドロキシプロピルピペラジンである上記［３］に記載の製造方法。

［７］上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンが、ピペラジンとブロモマロン酸ジエチルの反応により得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元反応することにより得られるジヒドロキシプロピルピペラジンである上記［３］に記載の製造方法。

本発明の製造方法によれば、一段階で目的物が得られるので、従来方法に比べて少工程数且つ簡便にヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を得ることができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の製造方法は、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させて、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンを得ることをその特徴とする。

上記式（１）及び式（２）中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が例示される。これらのうち、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。また、上記式（１）及び（２）中、ｎは０〜６の整数を表し、０〜２の整数がより好ましい。

上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、ジヒドロキシプロピルピペラジン類、ジヒドロキシブチルピペラジン類、ジヒドロキシペンチルピペラジン類、ジヒドロキシヘキシルピペラジン類等が挙げられる。

本発明の製造方法において、かかるジヒドロキシアルキルピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、市販品を用いてもよいし、ピペラジンを上記一般式（４）で示されるジヒドロキシケトン類とを反応させた後に、水素還元することによって得られたものや、ピペラジンと上記一般式（５）で示されるハロゲン化ジカルボン酸ジアルキルを反応させて、ピペラジンのジエチルエステル体を調製した後、水素化リチウムアルミニウムやジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等の還元剤を用いて、得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元することによって得られたもの等を用いてもよい。

具体的には、例えば、ピペラジンとジヒドロキシアセトンを水素化触媒の存在下で反応することにより、上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンが得られる。また、例えば、ピペラジンとブロモマロン酸ジエチルを反応させて、ピペラジンのジエチルエステル体を調製した後、水素化リチウムアルミニウムやジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等の還元剤を用いて、得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元する方法によっても、上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンを得ることができる。

本発明の製造方法において、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンとしては、特に限定するものではないが、例えば、ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類としては、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン、ヒドロキシエチルトリエチレンジアミン、ヒドロキシプロピルトリエチレンジアミン、ヒドロキシブチルトリエチレンジアミン等が挙げられる。

本発明の製造方法において、反応は、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒に接触させることで実施される。酸触媒としては、例えば、金属リン酸塩、無機リン化合物、有機リン化合物等のリン含有物質、窒素含有物質、硫黄含有物質、ニオブ含有物質、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、ゼオライト、ヘテロポリ酸、第４Ｂ族金属酸化物縮合触媒、第６Ｂ族金属含有縮合触媒、ブレンステッド酸、ルイス酸、リンアミド等が挙げられる。本発明においては、これらのうち金属リン酸塩、無機リン化合物、有機リン化合物等のリン含有物質が特に好ましい。

金属リン酸塩としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸などの金属塩が挙げられる。リン酸と塩を形成する金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、パラジウム、銀、スズ、鉛等が挙げられる。

無機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸や、ピロリン酸、トリポリリン酸等の縮合リン酸、メタリン酸等を挙げることができる。

有機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸メチル等のリン酸エステル、リン酸ジメチル等のリン酸ジエステル、リン酸トリフェニル等のリン酸トリエステル、亜リン酸メチル、亜リン酸フェニル等の亜リン酸エステル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸ジエステル、亜リン酸トリフェニル等の亜リン酸トリエステル、フェニルホスホン酸等のアリールホスホン酸、メチルホスホン酸等のアルキルホスホン酸、メチル亜ホスホン酸等のアルキル亜ホスホン酸、フェニル亜ホスホン酸等のアリール亜ホスホン酸、ジメチルホスフィン酸等のアルキルホスフィン酸、ジフェニルホスフィン酸等のアリールホスフィン酸、フェニルメチルホスフィン酸等のアルキルアリールホスフィン酸、ジメチル亜ホスフィン酸等のアルキル亜ホスフィン酸、ジフェニル亜ホスフィン酸等のアリール亜ホスフィン酸、フェニルメチル亜ホスフィン酸等のアルキルアリール亜ホスフィン酸、ラウリルアシッドホスフェイト、トリデシルアシッドホスフェイト、ステアリルアシッドホスフェイト等の酸性リン酸エステル、酸性リン酸エステルの塩類等を挙げることができる。

本発明の製造方法において、反応は気相で行っても液相で行っても良い。また、反応は懸濁床による回分、半回分、連続式でも、また固定床流通式でも実施できるが、工業的には、固定床流通式が操作、装置、経済性の面から有利である。

本発明の製造方法においては、希釈剤として、窒素ガス、水素ガス、アンモニアガス、水蒸気、炭化水素等の不活性ガスや、水、不活性な炭化水素等の不活性溶媒を用いて、原料である、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を希釈し、反応を進行させることができる。これらの希釈剤は任意の量で使用でき、特に限定するものではないが、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類／希釈剤のモル比は０．０１〜１の範囲とすることが好ましい。モル比０．０１以上とすると、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の生産性が向上する。また、モル比１以下とすると、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の選択性が向上する。

本発明の製造方法において、希釈剤は、上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類と同時に反応器内に導入してもよいし、予め上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよい。

本発明の製造方法において、反応が気相で行われる場合、通常は、窒素ガス、アルゴンガス等の反応に不活性なガスの共存下で行われる。かかるガスの使用量は上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルの範囲である。

本発明の製造方法において、反応温度は、通常１５０〜５００℃、好ましくは２００〜４００℃の範囲である。５００℃以下とすることで、原料及び生成物の分解が抑制されるため、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の選択率が向上し、１５０℃以上とすることで十分な反応速度が得られる。

本発明の製造方法においては、反応終了後、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を含有する反応混合ガスを、水又は酸性水溶液に通じて溶解させ、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を含有する反応混合液を得る。そして、得られた反応混合液から、抽出、濃縮等の所望の分離精製操作により、上記式（２）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を得ることができる。また、ハロゲン化水素酸を用いて、ハロゲン化水素酸塩として得ることもできる。

本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。

参考例１（ジヒドロキシプロピルピペラジンの合成）．
ピペラジン８６．１ｇ（１．０モル）、ジヒドロキシアセトン９０．１ｇ（１．０モル）、触媒としてラネーニッケル１０ｇ（乾燥重量５．０ｇ）、溶媒としてエタノール１００ｍｌを１０００ｍｌオートクレーブに充填し、水素雰囲気下で９０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は１１．０ＭＰａであった。反応時間は３時間であった。反応終了後、単蒸留により反応液中の溶媒であるエタノール、未反応のピペラジン等を留去した後、褐色透明液体１０５．７ｇが得られた。この物質は、上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジン（以下、表現を簡潔にするため、ＤＨＰＰと略す。）であることが、ガスクロマトグラフィー質量分析及び核磁気共鳴分析によって確認された。

参考例２（ジヒドロキシプロピルピペラジンの合成）．
２０００ｍｌの三口ナスフラスコに、ピペラジン８６．１ｇ（１．０モル）、ブロモマロン酸ジエチル１１９．５ｇ（０．５モル）、溶媒としてアセトニトリル８００ｍｌを仕込み、８０℃に加熱して反応させた。反応容器圧力は大気圧、反応時間は２４時間であった。反応液をろ過、エバポレータを用いて溶媒を留去した後に、シリカゲルカラムを用いて精製することで、淡黄色透明の中間体生成物８５．５ｇを得た。この物質は、ピペラジンのモノアルキルエステル体（２−（ピペラジン−１−イル）マロン酸ジエチル）であることが、核磁気共鳴分析によって確認された。この中間体生成物８５．５ｇ（０．３５モル）を、脱水したテトラヒドロフラン溶媒中で、水素化リチウムアルミニウム（０．７０モル）を用いて還元した後、反応液をろ過、エバポレータを用いて溶媒を留去した後、残渣を真空乾燥することで、褐色透明液体３９．５ｇが得られた。この物質は、上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジン（以下、表現を簡潔にするため、ＤＨＰＰと略す。）であることが、ガスクロマトグラフィー質量分析及び核磁気共鳴分析によって確認された。

実施例１．
参考例１で得られたＤＨＰＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業株式会社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。

生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は８４％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが９０％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが５％であった。

実施例２．
参考例２で得られたＤＨＰＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業株式会社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。

生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は８５％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが９１％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが４％であった。

実施例３．
参考例１で得られたＤＨＰＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてフェニルホスホン酸（和光純薬工業株式会社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。

生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は７５％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが７３％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが２１％であった。

実施例４．
参考例１で得られたＤＨＰＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒として亜リン酸（和光純薬工業株式会社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は３．５ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。

生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は５１％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが６１％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが２０％であった。

比較例１．
参考例１で得られたＤＨＰＰｇ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒を添加せずに、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は０％であった。

比較例２．
参考例１で得られたＤＨＰＰｇ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、ラネーニッケル触媒１０．０ｇ（乾燥重量５．０ｇ）を２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、水素加圧した状態で１５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は１０．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。

生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＰ転化率は０％であった。

Claims

下記式（１）

（式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは０〜６の整数を表す。）
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（２）

（式中、Ｒ、ｎは前記に同じ定義である。）
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又はヒドロキシトリエチレンジアミンの製造方法。
酸触媒が、金属リン酸塩、無機リン化合物、及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。
上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、下記式（３）

で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、ピペラジンと下記式（４）

（式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは０〜６の整数を表す。）
で示される化合物との反応により得られるジヒドロキシアルキルピペラジン類であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
上記式（１）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類が、ピペラジンと下記式（５）

（式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは０〜６の整数を表す。また、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物との反応により得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元反応することにより得られるジヒドロキシアルキルピペラジン類であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンが、ピペラジンとジヒドロキシアセトンの反応により得られるジヒドロキシプロピルピペラジンであることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
上記式（３）で示されるジヒドロキシプロピルピペラジンが、ピペラジンとブロモマロン酸ジエチルの反応により得られたピペラジンのジエチルエステル体を還元反応することにより得られるジヒドロキシプロピルピペラジンであることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。