JP2010042012A - Cadasilに関与する遺伝子、診断方法および治療への適用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトNotch3タンパク質をコードする塩基配列およびその対立遺伝子変異体、これらのタンパク質の断片をコードし、かつ、少なくとも10塩基を有する特定の塩基配列、ヒトNotch3ゲノム配列およびその対立遺伝子、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%の相同性を示す特定の塩基配列、少なくとも10塩基を有する特定の塩基配列またはの断片、特定の塩基配列とハイブリダイズする塩基配列から選択される単離核酸。
【選択図】なし
Description
本発明は、特にある神経障害、特にCADASILに対する素因の診断を可能にする、CANDASILにおけるNotch3タンパク質の関与の証明、ならびにこの種の病状に関して可能な治療法を試験することを可能にするモデルに関する。
CADASIL、すなわち「皮質下梗塞および白質脳障害を伴う大脳常染色体優性動脈症」は最近、拡散する大脳白質の異常性を客観化するMRI画像に関連して、その主要な特徴が、常習性皮質下梗塞、片頭痛および血管性痴呆を含む大脳発作の、あるいは痴呆の原因として確認された。
家族性片麻痺性片頭痛(FHM)に関与する少なくとも1つの遺伝子である、前兆を伴う優性常染色体型の片頭痛は、第19染色体のCADASHIL遺伝子と同じ領域に位置していた。大脳血管の偶発症候および血管性痴呆の繰り返し着手により特徴づけられる症状であるCADASHILを患う患者の30%以上は、前兆を伴う片頭痛に苦しんでいることに着目すべきである。しかしながら、後者は集団の約5%にしか見られず;この観察が、この症状のメカニズムにおけるCADASHIL遺伝子の関与の試験に至った。片頭痛の前兆を伴う、あるいは伴わない形態におけるこの遺伝子の関与は、一般集団における前兆を伴う片頭痛と前兆を伴わない片頭痛の頻度のために、診断および治療上非常に興味深かった。
この群は神経医学、精神医学および内科の非常に多くの患者に相当し、この遺伝子シグナリング経路におけるNotch3またはパートナーは、前記理由のためにこれらの症状に関与する可能性があると考えることは総て理に適っている。
この症状はFHMに関するものと同様である。この症状の原因である遺伝子も、第19染色体の同領域に位置しており、Notch3がこの症状に関与していると考えられる。
a)ヒトNotch3タンパク質をコードする配列およびその対立遺伝子変異体、
b)これらのタンパク質の断片をコードし、かつ、少なくとも10塩基を有する配列、c)ヒトNotch3ゲノム配列およびその対立遺伝子、
d)配列(a)および(c)と少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%の相同性を示す配列、e)少なくとも10塩基を有する配列(c)または(d)の断片、
f)(a)〜(e)の配列とハイブリダイズする配列
から選択されることを特徴とする、単離核酸配列に関する。
a)図1の配列のアミノ酸を含んでなるポリペプチドをコードする配列、
b)図1に相当する核酸配列、
c)少なくとも10塩基を含有する(a)または(b)の配列の断片、および
d)関連配列(a)、(b)または(c)と比較して最大20個の部分突然変異を含む配列
から選択されるヌクレオチド配列に関する。
「EGF」反復
「Notch/lin12」反復
「cdc10/SW16」反復
またはトランスメンブラン配列が記載されてもよい。
突然変異の直接配列決定の他、種々の方法を用いることができる。その技術を簡単に記載する:
1)「一本鎖構造多型現象」(Singl Strand Conformation Polymorphisms, SSCP) (以下の参考文献を参照)あるいは変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)に関する試験。2)誤対合領域の切断(S1ヌクレアーゼによる酵素的切断、ピペリジンまたは四酸化オスミウムなどの種々の化合物による化学的切断)に基づく方法。
3)電気泳動によるヘテロ二重らせんの検出。
4)対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド(ASO)プローブのハイブリケーション (hybrication)での使用に基づく方法。
ハイブリケーション(hybrication)技術に基づく、十分公知である他も使用できる。
ゲノムプローブ、cDNAプローブ、オリゴヌクレオチドプローブ、リボプローブ、いわゆる捕捉プローブまたはいわゆる検出プローブを用いるハイブリダイゼーション技術に基づく十分公知である他の方法を、この種の再配列に関する試験に使用することができる。
Notch3遺伝子の突然変異はこの遺伝子生成物の種々の修飾の原因である可能性があり、この修飾は診断上のアプローチのため用いることができる。便宜には、そのタンパク質は切断され、サイズが減じられ、またはなくなり;その特性、特にその抗原性が修飾され得る。正常タンパク質または変異体を認識するモノ-またはポリクロナール抗体の使用に基づく、いくつかの公知の方法を用い、かつ、タンパク質抽出物の、または細胞切片(例えば皮膚生検)の研究、あるいはin vivoでおこなわれる研究(PET-スキャン型イメージングなどにおいて検出できる分子と結合する抗体の助けを伴う結像)を用いる診断アプローチにおいて、これら総ての修飾を用いてよい。
Notch3遺伝子の単離および解析のスキーム
最初に要約した転写物の、遺伝子の位置に関しての目印および解析の続き、ネズミcDNAプローブを用いて、ヒトNotch3遺伝子に対するcDNA、次いで配列がそれおよびネズミcDNA配列を用いて配置され得るゲノムクローンを単離した。
突然変異の研究
CADASILのNotch3遺伝子における突然変異の範囲を研究するため、まず、実質的なゲノムDNA再配列の存在の可能性を、酵素とNotch3プローブの種々の組み合わせを用いて研究した。
SSCP法による患者の突然変異の検出
プライマーとして用いたオリゴヌクレオチドは、イントロン−エキソン結合配列(表B)から合成して、約200bpのゲノム断片を増幅させた。PCRプライマーの配列は以下に与えられている(表A)。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)
Saiki et al., Science 239, p.487, 1988 + reference manual
Orita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, P.2766-2770, 1989
化学切断
酵素切断(S1ヌクレアーゼ)
ヘテロ二重らせん
対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ(ASO)
Cotton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4397, 1988
Sherk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 989, 1975
Cariello, Hum. Gnet., 42, 726, 1988
−Green Publishing Associates and Wiley Interscience, 1st edition 1987, John Wiley and sonsにより刊行のCurrent protocols in molecular biology, Eds F.M. Ausubel, R. Brent, R.E. Kingston, D.D. Moore, S.G. Seldman, J.A. Smith and K. Struhl
−Molecular cloning, A laboratory manual, J. Sambrook, EF Fritsch and T. Mariatia, 2nd edition, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press
Claims (53)
- a)ヒトNotch3タンパク質をコードする配列およびその対立遺伝子変異体、
b)このタンパク質の断片をコードし、かつ、少なくとも10塩基を有する配列、
c)ヒトNotch3ゲノム配列およびその対立遺伝子、
d)配列(a)および(c)と少なくとも90%の相同性を示す配列、
e)少なくとも10塩基を有する配列(c)または(d)の断片、
f)(a)〜(e)の配列とハイブリダイズする配列
から選択されることを特徴とする単離核酸配列。 - a)図1の配列のアミノ酸を含んでなるポリペプチドをコードする配列、
b)図1に相当する核酸配列、
c)少なくとも10塩基を含有する(a)または(b)の配列の断片、および
d)関連配列(a)、(b)または(c)に対して最大20個の点突然変異を含む配列
から選択されることを特徴とするヌクレオチド配列。 - 表Cの突然変異からなる群より選択される少なくとも1種の突然変異を含んでなる、請求項1および2のいずれか1項に記載のヌクレオチド配列。
- 少なくとも10塩基を含む、請求項3記載のヌクレオチド配列。
- 配列が請求項4の配列から選択されることを特徴とする、特に対立遺伝子変異体に特異的なプライマーとして使用することができるヌクレオチド配列。
- 特に、表Bに記載の配列およびそれらの相補的配列からなる核酸プライマーとして使用することができるヌクレオチド配列。
- 配列が請求項4の配列から選択されることを特徴とする、特に対立遺伝子変異体に特異的なプローブとして使用することができるヌクレオチド配列。
- 配列がNotch3ドメインの1つをコードする、請求項1記載のヌクレオチド配列。
- 請求項1〜3および8のいずれか1項に記載の配列を含んでなることを特徴とする、ヌクレオチド配列の適切な宿主中でのクローンニングまたは発現用ベクター。
- 該宿主中で該配列を発現させることが可能なエレメントを含んでなる、請求項9記載のベクター。
- 自律的に複製するベクターである、請求項9および10のいずれか1項に記載のベクター。
- 染色体組み込みベクターである、請求項9および10のいずれか1項に記載のベクター。
- ウイルスベクターである、請求項9および10のいずれか1項に記載のベクター。
- ベクターがアデノウイルス、レトロウイルス、ポックスウイルスまたはヘルペスウイルスに基づき作製される、請求項13記載のベクター。
- 請求項9〜14のいずれか1項に記載のベクターで形質転換した細胞。
- 原核細胞である、請求項15記載の細胞。
- 真核細胞である、請求項15記載の細胞。
- 請求項15〜17のいずれか1項に記載の細胞を培養し、次いで産生されたタンパク質を回収する、請求項1および7の配列(a)〜(f)の1つに相当するタンパク質を生産する方法。
- 請求項18記載の方法を用いて得ることができるタンパク質またはポリペプチド。
- 可溶性タンパク質またはポリペプチドである、請求項19記載のタンパク質またはポリペプチド。
- 配列が、表Cに相当する突然変異から選択される少なくとも1つの突然変異を含んでなるポリペプチド配列から選択される、請求項19記載のNotchタンパク質変異型に特異的なポリペプチド。
- プロ-Notch3活性を有する化合物を有効成分として含むことを特徴とする治療用組成物。
- プロ-Notch3活性を有する化合物が請求項19のタンパク質またはポリペプチドである、請求項22記載の組成物。
- プロ-Notch3活性を有する化合物が請求項9〜14のいずれか1項に記載の発現ベクターである、請求項22記載の組成物。
- プロ-Notch3活性を有する化合物がNotch3の産生を誘導するセンス配列である、請求項22記載の組成物。
- プロ-Notch3活性を有する化合物がNotch3受容体のエピトープに対して向けられるモノクローナル抗体である、請求項22記載の組成物。
- 抗Notch3活性を有する化合物を有効成分として含んでなることを特徴とする治療用組成物。
- 有効成分が抗Notch3抗体である、請求項27記載の組成物。
- 有効成分がNotch3の発現をブロックするアンチセンス配列である、請求項27記載の組成物。
- 有効成分がNotch3に対応する可溶性配列である、請求項27記載の組成物。
- 抗Notch3活性を有する化合物がNotch3受容体のエピトープに対して向けられるモノクローナル抗体である、請求項27記載の組成物。
- 患者において、特にCADASHIL型の、またはNotch3受容体に関連した疾病の神経障害に対する素因を診断する方法であって、該患者由来の生物学的サンプルを用いて、該遺伝子に対応する核酸配列の総てまたは一部を解析することにより、Notch3遺伝子における突然変異の存在を測定し、少なくとも1種のかかる突然変異の存在が、該患者の神経障害またはNotch3受容体に関連した疾病に対する素因に指標となることを特徴とする方法。
- 同定が求められる突然変異が表Cに記載の突然変異からなる群より選択される、請求項32記載の診断方法。
- 解析される核酸配列がゲノムDNA、cDNAまたはmRNAである、請求項32および33のいずれか1項に記載の方法。
- 解析がハイブリダイゼーションにより行われる、請求項32〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 突然変異の存在がそれに対応する変異していない天然の配列との比較により検出される、請求項32〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 対立遺伝子変異体に特異的な少なくとも1種のオリゴヌクレオチドプローブの助けによりハイブリダイゼーションを行う、請求項35記載の方法。
- 配列決定により解析を行う、請求項32〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 電気泳動分離により、さらに特にはSSCPまたはDGGEにより解析を行う、請求項32〜37のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク質の切断を検出することを意図した方法により解析を行う、請求項32〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 突然変異の検出に先立ち、Notch3遺伝子の核酸配列の総てまたは一部を増幅する、請求項32〜40のいずれか1項に記載の方法。
- PCRまたはPCR類似法により増幅を行う、請求項41記載の方法。
- 増幅を行うために選択されたプライマーが請求項6に定義されたプライマーから選択される、請求項41および42のいずれか1項に記載の方法。
- いわゆる捕捉プローブおよび/またはいわゆる検出プローブ(これらプローブの少なくとも1つは請求項7記載のプローブである)を含んでなることを特徴とする、生物学的サンプルにおけるNotch3遺伝子の突然変異の検出および/または同定用試薬。
- 変異したNotch3受容体の存在を患者由来の生物学的サンプルを用いて同定することを特徴とする、患者におけるCADASHILの神経症状またはNotch3受容体に関連した疾病に対する素因の診断方法。
- ELISAまたはRIA法により検出を行う、請求項45記載の方法。
- この受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして天然または変異Notch3受容体と相互作用する生成物の選択のための、請求項15〜17のいずれか1項に記載の細胞の適用。
- 請求項47を用いて得られる生成物。
- 請求項19〜21のいずれか1項に記載のタンパク質に対する抗体。
- ヒトまたは動物器官の、請求項19〜21のいずれか1項に記載のタンパク質またはポリペプチドからなる免疫剤との免疫反応によって得られることを特徴とする、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体。
- ヒトまたは動物器官の、請求項20に記載のポリペプチドからなる免疫剤との免疫反応によって得られることを特徴とする、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体。
- 結像のために標識した抗体である、請求項49〜51のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項49〜52のいずれか1項に記載の少なくとも1種の抗体を反応物質として含んでなる、請求項45記載の診断方法を行うための試薬。
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