JP2010042007A - T細胞共同刺激性ポリペプチド、モノクローナル抗体、ならびにその製法および使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】T細胞を共同刺激する生物学的活性を有するポリペプチド(8F4分子)、ならびにその8F4分子に対するモノクローナル抗体、およびそのモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞、特に免疫系が関与する疾患の予防または治療のための、開示された8F4ポリペプチドの生物学的活性を阻害する物質、特にモノクローナル抗体、天然もしくは合成リガンド、アゴニストもしくはアンタゴニストの医薬としての使用。
【選択図】なし
Description
1.Tリンパ球の増殖の顕著な増強
2.Tリンパ球によるある種のサイトカイン合成の顕著な増強
3.Tリンパ球上およびTリンパ球内での制御分子、例えば表面分子およびサイトカインの極めて高い発現
4.T細胞によって誘導されるB細胞による抗体形成(IgMおよびIgG)における顕著な向上。
a)配列番号1で示されるDNA配列(図16)、およびその相補鎖
b)(a)の配列とハイブリダイズするDNA配列
c)遺伝子コードの縮重により(a)および(b)の配列とハイブリダイズするDNA配列
からなる群から選択される。前記のDNA配列はストリンジェントな条件下でともにハイブリダイズすることが好ましい。
Balb/cマウスを、予めホルボールエステル、ホルボールミリステートアセテート(PMA)(Sigma,Deisenhofen)33ng/mlおよびCa2+イオノフォア、イオノマイシン(Sigma,Deisenhofen)20ng/mlで24時間活性化(いわゆる、「2−シグナル活性化」)させたヒトT細胞で免疫化した。3度追加抗原投与した後、マウスの脾臓細胞を骨髄腫P3X63Ag8.653(ATCC CRL−1580)と融合させ、標準法により抗体分泌ハイブリドーマを作製した;Peters and Baumgarten, Monoclonal Antibodies, Springer, Heidelberg, 1992を参照。得られた抗体をフローサイトメトリーにおいて休止中のT細胞に対して活性化されたものについてスクリーニングした。活性化され(「2シグナル活性化」)かつ休止中のT細胞をハイブリドーマ上清とともにインキュベートし、次いで蛍光標識二次抗体で標識した;Shapiro, Practical Flow Cytometry, Wiley-Liss, New York, 1995を参照。T細胞表面において1つの薬剤単独によってではなく、優先的にPMAおよびCa2+イオノフォア、イオノマイシンによってのみ誘導された分子(2シグナル分子)を認識する抗体だけをさらなる精製により選択した。得られた抗体をフローサイトメトリーにおいてT細胞の活性化分子に対する既知の抗体(表1参照)との類似点または相違点について調べた。これについての基準は前記の「2シグナル依存性」のほか、刺激されたT細胞における誘導の速度論および様々な細胞系における発現であった。
活性化されたヒトT細胞由来の分子の表面を125Iで標準法によりヨウ素化し、抗体8F4で標準法により免疫沈降させた;Goding, Monoclonal Antibodies: Principle and Practice, Academic Press, London, 1996を参照。免疫沈降反応用の抗体をSchneider et al., Journal of Biological Chemistry 257 (1982), 10766-10769の方法によりprotein G(Pharmacia, Freiburgへ結合させた(8F4マトリックス)。このマトリックスをSchneider et al.により記載されるように洗浄した、前記参照。免疫沈降した8F4分子をSDS−PAGE(非還元および還元)により常法で分子量について解析した;Goding 、前記参照。
8F4を有するT細胞をフローサイトメトリーにおいて標準法により解析した;Shapiro, Practical Flow Cytometry, Wiley-Liss, New York, 1995を参照。
末梢血由来のCD4+T細胞を様々な薬剤により常法で刺激し、8F4分子の発現をフローサイトメトリーにおいて常法で調べた。T細胞の活性化時間は種々の薬剤で24時間〜144時間の間とした。活性化モード:ホルボールミリステートアセテート(PMA;33ng/ml)、イオノマイシン(200ng/ml)、フィトヘマグルチニン(PHA 1.5mg/ml)、OKT3(CD3に対するモノクロナール抗体)、混合リンパ球反応(MLR,CD4+T細胞50,000とB細胞100,000間)、mAk9.3(CD28に対するモノクロナール抗体)、ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB,0.1ng/ml)。解析により、種々の刺激はT細胞の8F4分子の誘導に好適であるが、発現強度が異なっていることが示された。最も有効な刺激は、非常に有効な薬理学的薬剤であるPMAおよびイオノマイシンの他、例えばMLRの補助細胞または共同刺激性mAk9.3などの共同刺激状態を示すものである。
末梢血由来のCD4+T細胞をPMA(33ng/ml)およびイオノマイシン(200ng/ml)により常法で刺激し、0,4,8,12,24および48時間後、8F4分子の発現をフローサイトメトリーにおいて常法で調べた。この分子は4時間後でのみ表面上で検出可能であり、比較的初期のクラスの活性化抗原に属する。48時間後の抗原でもさらに強い発現がある。
末梢血由来のCD4+T細胞50,000を同種扁桃B細胞100,000と6日間同時培養し(37℃、5.2%CO2、96ウェル丸底プレートに10%FCSの入ったPRMI 200μl)、次いで8F4分子の発現をフローサイトメトリーで調べた。培養の開始時に種々の抗体(抗CD80、抗CD86、抗MHCII;総て10mg/ml)を培地に添加し、8F4誘導のこれら分子への依存性を試験した。8F4の発現はCD86/CD28の相互作用のブロックによってのみ阻害でき、CD80のブロックによっては阻害できない。この場合のブロック作用はMHCIIのブロックよりいっそう強いものである(正の調節)。
種々の起源からの扁桃組織のTおよびB細胞を常法で精製し、8F4分子の発現をフローサイトメトリーにより調べた。B細胞ではシグナルが明らかに有意でなかったのに対し、扁桃T細胞の密度が約50〜80%の場合には8F4分子の発現がみられた。この場合、蛍光のレベルが異なり(それぞれ8F4が高いものと低いもの)、かつ種々の扁桃における発現が異なる2集団の同定が可能である。従って、例えばある扁桃は明らかに8F4の低い集団を示し、他の扁桃は明らかに8F4の高い集団を示す。
ヒト扁桃から精製したT細胞を、8F4分子の他の活性化マーカーとの同時発現について2色系フローサイトメトリーで解析した。扁桃において8F4はCD69と、ならびにCD45分子の変異体とともに同時発現する。この場合、8F4の高い細胞は明らかにCD45RO発現と相互関係があるが、一方8F4が陰性の細胞は表現型CD45RAを有する。CD45RAは主として、いわゆる「天然」T細胞により発現されるが、CD45ROはエフェクター細胞の機能に関与している。よって8F4+細胞は主として「成熟」T細胞である。CD45ROおよびCD45RAはCD45のイソ型である。
扁桃組織の凍結切片をAPAAP手法(アルカリ性ホスファターゼ−抗アルカリ性ホスファターゼ)において標準法により8F4抗体で染色した。8F4+細胞は扁桃の胚中心で優先的に見られるが、扁桃のT細胞ゾーンの一部分でも見られた。
96ウェルプレートにヤギ抗マウスIg抗体(20μg/ml)を塗布し、洗浄して、抗CD3モノクロナール抗体OKT3(種々の希釈の腹水)および本発明の8F4抗体(2μg/ml)を添加した。OKMl抗体または2A11抗体(双方2μg/ml)をイソタイプの対照として用いた。
末梢血由来の精製CD4+T細胞を種々の濃度のモノクロナール抗体OKT3、同時に8F4抗体または同じイソタイプの非特異的抗体により活性化した。比較として、既知の最も強い共同刺激性抗体の1つである抗CD28抗体−9.3により共同刺激を行った。CD3によっては最適に共同刺激されるものの、mAk8F4およびmAk9.3双方によってもなお共同刺激作用が認められる。最適下限のOKT3領域、すなわち共同刺激無しではT細胞の完全な活性化がなされ得ない領域では、両抗体は4〜100の因子によって他の活性化抗原の発現を高めることができ、抗CD28抗体の作用はOKT3の希釈度が非常に高いときでもなお認識できる。このことは極めて弱いOKT3による刺激では、8F4抗原はもはや細胞表面にもたらされず、そのためmAk 8F4のいずれかでは架橋できないということに帰すことができる。
精製CD8+T細胞を最適下限濃度のモノクロナール抗体OKT3で51時間刺激した。使用した共同刺激物質は抗体8F4、抗体9.3(抗体CD28)およびイソタイプの対照(各2μg/ml)であった。刺激時間が完了した後、T細胞増殖速度を3H−チミジンの組み込みにより求めた。同時に行った培養では上清を除去し、サイトカイン ATAC/リンフォタクチンおよびIL−2の濃度を決定した。8F4およびCD28はIL−2合成に関して、互いに顕著に異なっている。CD28共同刺激により、先行技術にも記載されるように(Chambers and Allison, Current Opinion in Immunology 9 (1997), 396-404)IL−2の分泌が極めて多くなる。これに対し、8F4によるIL−2産生は検出限界以下である。しかしながら、増殖については2つの混合物で比較できる、よってT細胞の自己分泌増殖は8F4の共同刺激における他の因子に帰すべきであろう。この2つの抗体はリンフォカインATACの分泌に関する共同刺激作用においてほとんど全く差がない。
96ウェルプレートをヤギ抗マウスIg抗体(20μg/ml)で被覆し、抗CD3モノクローナル抗体OKT3(1:500〜1:80,000腹水)および本発明の8F4抗体(2μg/ml)を入れた。OKM1抗体または2A11抗体をイソタイプ対照として使用した。ある実験では、比較のためにCD28特異的抗体(「9.3」)を用いて共同刺激を行った;Hara et al., Journal of Experimental Medicine 161 (1985), 1513-1524を参照。末梢血由来の50,000個の精製した(Magnetbeads, Dynal, Hamburg)CD4+T細胞(純度>95%)および25,000個の同種扁桃B細胞(ヒツジ赤血球とロゼットを形成するT細胞による負の選抜、純度96%)をこのように予め処理した培養プレートの各ウェルにピペットで入れ、8日間共存培養した。この後、上清を採取してIgMおよびIgG型の分泌免疫グロブリンの濃度を常法にてELISA法で分析した;Nishioka and Lipsky, Journal of Immunology 153 (1994), 1027-1036を参照。
末梢血由来の精製したCD4+T細胞を扁桃由来の同種B細胞とともに常法で8日間共存培養した。OKT3抗体によるT細胞の最適下限刺激では、8F4によるT細胞の共同刺激はIgMおよびIgG型免疫グロブリンの分泌を40だけ増強する。
末梢T細胞(常法においてナイロンウール付着によって精製した)をPHA(1.5mg/ml)で20時間刺激し、IL−2とともに6日間培養した。次いで、細胞をmAK 8F4(2μg/ml)による共同刺激を伴い、または伴わずにOKT3で再刺激した。フローサイトメトリー(FACS)においてヨー化プロピジウムでDNAを染色することによってアポトーシスを測定した。T細胞受容体複合体を介した最適下限の刺激を伴う8F4による共同刺激は、アポトーシス細胞の割合を4だけ減少できる。
フローサイトメトリーにおいて蛍光色素を結合させた8F4抗体で染色することによって、8F4抗原を構成的に発現する細胞系統(MOLT−4V)を同定した(図11)。MOLT−4V系統はヒトT細胞系統MOLT−4の変異体である(American Type Culture Collection(ATCC) CRL−1582)。
細胞を回転培養瓶中で大量培養し(150l)、遠心分離により回収して溶解緩衝液(50mM トリス、pH8.0、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM PMSF(Sigma、Deisenhofen)、1% NP−40(Boehringer, Mannheim))を用いて細胞性タンパク質を抽出した。細胞核および他の不溶性成分を超遠心分離によって除去した。このようにして得た細胞溶解物をセファロースCL4−B(Pharmacia, Freiburg)とともに2時間プレインキュベートしてセファロースに非特異的に結合するタンパク質を除去した。次いで前記実施例2に記載の8F4免疫親和性マトリックスとともにインキュベーションを行った(4℃で4時間)。マトリックスをカラムに詰め、次いで非特異的に結合しているタンパク質の完全な除去を行う条件(1.50mM トリス、pH8.0、300mM NaCl、1mM EDTA、1mM PMSF、0.5% NP−40;2.50mM トリス、pH8.0、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM PMSF、0.5% NP−40、0.1% SDS;3.0.2M グリシン pH4.0、0.5% CHAPS(Merck, Darmstadt))下で数回洗浄した。0.2M グリシン、pH2.5、0.5% CHAPSを用いてマトリックスから8F4抗原を溶出させた。溶出液を限外濾過(Amicon Centricon 10, Millipore, Eschborn)によって濃縮した。
グアニジニウム/CsCl法(Chirgwin, J.M. et al. (1979), Biochemistry 18: 5294-5299)によって完全RNAを単離し、オリゴ−dT−セルロースカラム(Gibco BRL, Eggenstein)でmRNAを濃縮した。オリゴ−dT−プライマーを用いる市販のcDNA合成系(Gibco BRL, Eggenstein)を用いて、製造業者の使用説明書に従って第1および第2cDNA鎖の合成を行った。cDNAをEcoRIアダプターを介してLambda ZAPIIベクター(Stratagene, Heidelberg)に連結した。
位置909−910:欠失
位置1631:T→C
位置2074:G→T
位置2440:G→C
位置2633:選択可能なポリアデニル化部位。
Claims (27)
- a)T細胞の共同刺激の生物学的活性を有し、
b)活性化されたCD4+およびCD8+Tリンパ球で生じるが、休止中の、もしくは活性化されたB細胞、顆粒球、単球、NK細胞または樹状細胞では生じず、かつ
c)2つのポリペプチド鎖を有し、非還元SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動で測定した場合に約55〜60kDaの分子量を有し、その分子の2つのポリペプチド鎖が還元SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動で測定した場合に約27kDaおよび約29kDaの分子量を有する、共同刺激性分子。 - 図15(配列番号2)の199個のアミノ酸を含んでなる配列と少なくとも40%の相同性を示すアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片もしくは類似体を含んでなり、T細胞の共同刺激の生物学的活性を有する共同刺激性分子。
- 請求項2記載のT細胞の共同刺激の生物学的活性を有する共同刺激性分子であって、図15(配列番号2)で示されるアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片もしくは類似体を含んでなる分子。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子またはその断片をコードするDNA配列。
- T細胞の共同刺激の生物学的活性を有する共同刺激性分子をコードするDNA配列であって、
a)配列番号1(図16)で示されるDNA配列およびその相補鎖、
b)(a)の配列とハイブリダイズするDNA配列、および
c)遺伝子コードの縮重のために(a)および(b)の配列とハイブリダイズするDNA配列
からなる群から選択される配列。 - 請求項4または5のDNA配列を含んでなるプラスミドまたはウイルスDNAベクター。
- 請求項6記載のプラスミドまたはDNAベクターで安定して形質転換またはトランスフェクトされた原核生物または真核生物宿主細胞。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子を製造する方法であって、宿主細胞におけるその分子の発現のために請求項7記載の宿主細胞を培養することを含んでなる方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子と結合する抗体。
- モノクロナール抗体である、請求項9記載の抗体。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子を特異的に認識するモノクローナル抗体であり、ヒトTリンパ球により活性化されるPMAおよびCa2+イオノホアイオノマイシンで免疫化されたマウスのB細胞をミエローマ細胞系統と融合して抗体分泌ハイブリドーマとし、かつ、休止中のT細胞に対して2種のシグナル分子で活性化されるものに関してフローサイトメトリーで精製されるモノクローナル抗体。
- 請求項10または11記載のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子の生物学的活性を阻害する物質の医薬としての使用。
- 物質がモノクローナル抗体、天然または合成リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストを含んでなる、請求項13記載の使用。
- 自己免疫疾患の治療、臓器移植における拒絶反応の予防、および免疫系の調節異常の治療用医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子の生物学的活性を阻害する物質の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子の医薬としての使用。
- 癌、エイズ、喘息性疾患、またはHCVもしくはHBV感染などの慢性的ウイルス病の治療用医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子を含んでなる細胞の医薬としての使用。
- 癌、エイズ、喘息性疾患、またはHCVもしくはHBV感染などの慢性的ウイルス病の治療用医薬の製造のための、請求項18記載の細胞の使用。
- 免疫系が関与する疾患の診断のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子を特異的に認識する物質の使用。
- 物質が核酸(RNA、DNA)分子を含んでなる、請求項20記載の使用。
- 診断のためにハイブリダイゼーションまたは核酸適用技術(例えば、PCR)が用いられる、請求項21記載の使用。
- 物質がモノクローナル抗体、天然または合成リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストを含んでなる、請求項20記載の使用。
- 診断のためにELISA検出法、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、放射性免疫検定法、比濁分析法、または組織化学的染色が用いられる、請求項20または21記載の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子のT細胞へのシグナル変換経路に対して正または負の作用を有する(調整する)物質の医薬としての使用。
- T細胞表面で請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子のアップレギュレーションを妨げる物質の医薬としての使用。
- 抗体を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の共同刺激性分子の使用。
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