JP2010005425A - 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 - Google Patents
生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010005425A JP2010005425A JP2009203124A JP2009203124A JP2010005425A JP 2010005425 A JP2010005425 A JP 2010005425A JP 2009203124 A JP2009203124 A JP 2009203124A JP 2009203124 A JP2009203124 A JP 2009203124A JP 2010005425 A JP2010005425 A JP 2010005425A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tissue
- skin
- stratum corneum
- energy
- site
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14507—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood
- A61B5/1451—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for interstitial fluid
- A61B5/14514—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for interstitial fluid using means for aiding extraction of interstitial fluid, e.g. microneedles or suction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0047—Sonopheresis, i.e. ultrasonically-enhanced transdermal delivery, electroporation of a pharmacologically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B2017/00017—Electrical control of surgical instruments
- A61B2017/00137—Details of operation mode
- A61B2017/00154—Details of operation mode pulsed
- A61B2017/00172—Pulse trains, bursts, intermittent continuous operation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M2037/0007—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin having means for enhancing the permeation of substances through the epidermis, e.g. using suction or depression, electric or magnetic fields, sound waves or chemical agents
Abstract
【解決手段】選択された深度の微細穿孔化、ならびに必要に応じて、1つ以上の音波、電磁性、機械、および熱エネルギー、および化学的エンハンサーを利用した動物の皮膚もしくは粘膜または植物の外層を含む生体膜の、浸透性物質に対す浸透率を増強する方法によって解決される。微細穿孔は、生体膜において選択された深度の微細穿孔を形成して達成され、そして穿孔部位は、浸透性物質と接触される。さらなる浸透増強測定は、微細穿孔を介する生物へのならびに生物内の標的組織への浸透性物質の両方の流動速度を増強するように部位に適用され得る。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般には、薬物または生物活性分子の生物への経膜送達の分野に関する。より詳細には、本発明は、皮膚、粘膜または植物の外層の微細穿孔によりこの生体膜の透過性を増加させる、最小限の侵襲から非侵襲である方法に関し、これは、生物内への、および一旦生物内へ入るとその内部の組織の選択された領域内への生物活性分子の流動速度を選択的に増強するために、音波エネルギー、電磁気的、および温度エネルギー、化学的浸透エンハンサー、圧力などと組合され得る。
本発明は、生物の選択された部位への浸透物の経膜流動速度を増強するための方法を提供する。この方法は、(a)生体膜に微細孔を形成する手段により、選択された部位で生体膜を穿孔し、これにより浸透物の流動性に対する生体膜の障害特性を減少させること、および(b)穿孔された選択部位と有効量の透過物を含む組成物とを接触させ、これにより生物内への浸透物の経膜流動速度が増強されることによりにより浸透物に対する生物の選択された部位の浸透性を増強する工程を包含する。
(b)分析物の選択された量を回収する工程;および
(c)回収された分析物を定量する工程。
(b)穿孔された選択領域を、有効量の浸透物を含む組成物と、浸透物の身体への流動性が増強されるように接触させる工程。
(a)下にある組織に重大な損傷を有意に起こさずに角質層に微細穿孔を形成し、そしてそれにより浸透物の流動性に対する角質層の障壁特性を減少させる手段により、選択された領域の角質層を穿孔する工程;および
(b)インクの身体への流動性が増強するように、穿孔された選択領域を、有効量の入れ墨用インクを含む組成物と接触させる工程、
を包含する。
1.生物の選択された部位への浸透性物質の経膜流動速度を増強するための方法であって、
(a)生体膜を、該選択された部位で、該生体膜において微細穿孔を形成する手段によって穿孔し、それにより、該生体膜の該浸透性物質の流動に対する障壁特性を減少させる工程;および
(b)該穿孔された選択された部位を、該浸透性物質の有効量を含む組成物と接触させ、これにより該生物への該浸透性物質の該経膜流動速度が増強される工程、
の手段により、該浸透性物質に対する該生物の該選択された部位の浸透率を増強する工程を包含する、方法。
2.前記生物の前記部位にエンハンサーを適用して、該生物への前記浸透性物質の前記流動を増加させる工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
3.前記エンハンサーが、音波エネルギーを含む、項目2に記載の方法。
4.前記音波エネルギーが、約10Hz〜1000MHzの範囲の周波数で、前記部位に適用され、ここで該音波エネルギーが、周波数調節、振幅調節、位相調節、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーの手段によって調節される、項目3に記載の方法。
5.前記エンハンサーが電磁場を含む、項目2に記載の方法。
6.前記電磁場がイオン導入を含む、項目5に記載の方法。
7.前記電磁場が磁場を含む、項目5に記載の方法。
8.前記エンハンサーが機械力を含む、項目2に記載の方法。
9.前記エンハンサーが化学的エンハンサーを含む、項目2に記載の方法。
10.項目3、4、5、6、7、8、または9に記載の方法のいずれかが、それらの任意の組合せに適用されて、前記微細穿孔へ、または該微細穿孔を介して前記浸透性物質の前記経膜流動速度を増加し得る、項目2に記載の方法。
11.前記部位での前記エンハンサーが、前記微細穿孔を囲む組織への前記浸透性物質の前記流動速度を増加するように適用される、項目2に記載の方法。
12.前記エンハンサーが音波エネルギーを含む、項目11に記載の方法。
13.前記音波エネルギーが、約10Hz〜1000MHzの範囲の周波数で、前記部位に適用され、ここで該音波エネルギーが、周波数調節、振幅調節、位相調節、およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーの手段によって調節される、項目12に記載の方法。14.前記エンハンサーがエレクトロポレーションを含む、項目11に記載の方法。
15.前記エンハンサーがイオン導入を含む、項目11に記載の方法。
16.前記エンハンサーが化学的エンハンサーを含む、項目11に記載の方法。
17.前記エンハンサーが機械力を含む、項目11に記載の方法。
18.前記エンハンサーが電磁場を含む、項目11に記載の方法。
19.前記エンハンサーが、項目12、13、14、15、16、17、および18に記載の方法のそれらのいずれかの組合せを含む、項目11に記載の方法。
20.項目19に記載の方法をさらに含む、項目10に記載の方法。
21.前記部位における前記生体膜の前記穿孔が、(a)該生体膜の該部位を熱源と接触させることによって、該生体膜を除去し、その結果微細穿孔が、該生体膜において該部位で形成される工程;(b)該生体膜を、校正された微小ランセットで穿孔し、微細穿孔を形成する工程;(c)該生体膜への音波エネルギービームによって、該生体膜を除去する工程;(d)該生体膜を、流動の高圧ジェットで水力学的に穿孔して、微細穿孔を形成する工程、および(e)前記生体膜を、電気の短いパルスで穿孔して、微細穿孔を形成する工程、からなる群より選択される手段によって達成される、項目1に記載の方法。
22.前記穿孔が、前記部位を、約1000μmにわたって、熱源と接触させて、有効量の熱エネルギーを、該部位に伝導的に移し、その結果該部位における水および他の気化物質のいくつかの温度が、前記生体膜において該部位で選択深度まで微細穿孔を作製するためにそれらの気化点を越えて上昇されることによって達成される、項目21に記載の方法。
23.前記穿孔が、前記部位を、約1000μmにわたって、熱源と接触させて、有効量の熱エネルギーを、該部位に伝導的に移し、その結果、該部位での組織のいくつかの温度が、熱分解が生じる点まで上昇され、前記生体膜において該部位で選択深度まで微細穿孔を作製することによって達成される、項目21に記載の方法。
24.少なくとも前記部位を、パルス光源の発光範囲を越える十分な吸収を示す有効量の物質で処理する工程、および該パルス光源から該物質への一連のパルスの出力に焦点をあわせ、その結果、該物質が、前記生体膜へ有効量の熱エネルギーを伝導的に移すのに十分加熱されて、温度を上昇し、それにより微細穿孔を作製する工程を包含する、項目21に記載の方法。25.前記パルス光源が、前記生体膜によって有意に吸収されない波長で発する、項目24に記載の方法。
26.前記パルス光源が、約630〜1550nmの範囲で発するレーザーダイオードである、項目25に記載の方法。
27.前記パルス光源が、約700〜3000nmの範囲で発するレーザーダイオードポンプ光学パラメトリック発振器である、項目25に記載の方法。
28.前記パルス光源が、アークランプ、白熱ランプ、および発光ダイオードからなる群より選択されるメンバーである、項目25に記載の方法。
29.前記生体膜における微細穿孔が、所望の寸法に達しているか否かを決定するための検出システムを提供する工程をさらに包含する、項目21に記載の方法。
30.前記検出システムが、前記部位から反射された光を受け、そして該光を受けるための検出器に該反射された光を焦点させ、そしてシグナルをコントローラーに送るための、光収集手段を含み、ここで、該シグナルは該光の性質を示し、コントローラーは、予め選択されたシグナルが受信された場合に、該シグナルの受信および該光源の遮断のために、該検出器および該光源に接続されている、項目29に記載の方法。
31.前記検出システムが、前記微細穿孔が形成されるような生物への異なる深度での生体膜のインピーダンスにおける変化を検出し得る、電気的インピーダンス測定システムを含む、項目29に記載の方法。
32.前記部位および隣接する組織を冷却し、その結果該部位および隣接する組織を冷却状態にする工程をさらに包含する、項目21に記載の方法。
33.前記冷却手段が、Peltierデバイスを含む、項目32に記載の方法。
34.前記部位を穿孔する前に、少なくとも該部位を光で照射し、その結果該部位が殺菌される工程をさらに包含する、項目21に記載の方法。
35.前記部位を固体エレメントと接触させ、ここで該固体エレメントが、前記生体膜へ有効量の熱エネルギーを伝導的に伝達するための熱源として機能して、温度を上昇させ、それにより微細穿孔を作製する工程を包含する、項目21に記載の方法。
36.前記熱源が構築されて、前記部位の温度を、約10ナノ秒〜50ミリ秒内で100℃を越えるように調節し、次いで該部位の温度を、約1ミリ秒〜50ミリ秒内でほぼ周囲温度に戻し、そしてここで温度を上昇しそして周囲温度に戻すサイクルが、前記所望の深度にまで前記生体膜を穿孔するのに有効に1回以上反復される、項目35に記載の方法。
37.前記部位のほぼ周囲温度に戻す前記工程が、前記熱源を該部位との接触から取り除くことによって行われる、項目36に記載の方法。
38.前記調節パラメーターが、動物被験体に対する感覚を減少させるように選択される、項目36に記載の方法。
39.項目35の前記固体エレメントと前記生物との間の電気的インピーダンスを、前記部位および隣接する組織を通してモニターするための手段、および該固体エレメントの部分を進行させ、その結果、前記穿孔がインピーダンスに付随する変化を生じ、前記進行手段が該固体エレメントを進行させ、その結果該固体エレメントが、該固体エレメントの加熱の間、該選択されたインピーダンスが得られるまで該部位と接触されるための手段を提供する工程をさらに含む、項目31に記載の方法。
40.前記固体エレメントを前記部位との接触から取り除くための手段であって、ここでモニタリング手段が、該部位の表面の基底にある選択された層を接触することに関連するインピーダンスにおける変化を検出し得、そして該取り除く手段にシグナルを送信して、該固体エレメントを該部位との接触から除き得る手段をさらに包含する、項目38に記載の方法。
41.前記固体エレメントが、オーム加熱エレメントを介して電流を送達することによって加熱される、項目35に記載の方法。
42.前記固体エレメントが形成され、その結果、それが電気的伝導成分を含み、そして該固体エレメントの温度が、調節された電流を伝導エレメントを介して通過させることによって調節される、項目35に記載の方法。
43.前記固体エレメントが、調節可能な磁場に配置され、ここで磁場の励磁が、該固体エレメントを加熱するのに十分な渦電流を産生する、項目35に記載の方法。
44.前記穿孔が、微細穿孔を形成するように校正された微小ランセットで前記部位を穿孔することによって達成される、項目21に記載の方法。
45.前記穿孔が、前記部位に指向される音波エネルギーのビームによって達成される、項目21に記載の方法。
46.前記穿孔が、前記生体膜を、液体の高圧ジェットで水力学的に穿孔して、微細穿孔を形成することによって達成される、項目21に記載の方法。
47.前記穿孔が、前記生体膜を、電気的に短いパルスで穿孔し、微細穿孔を形成することによって達成される、項目21に記載の方法。
48.前記浸透性物質が核酸を含む、項目1に記載の方法。
49.前記核酸がDNAを含む、項目48に記載の方法。
50.前記核酸がRNAを含む、項目48に記載の方法。
51.前記生体膜における前記微細穿孔が、1〜30ミクロンの深度の範囲の該生体膜の外側の層の部分へ伸張する、項目1に記載の方法。
52.前記生体膜における微細穿孔が、10〜200ミクロンの深度の範囲の該生体膜の外側の層の部分へ伸張する、項目1に記載の方法。
53.前記生体膜における微細穿孔が、100〜5000ミクロンの深度の範囲の該生体膜の接続組織層の部分へ伸張する、項目1に記載の方法。
54.前記生体膜における微細穿孔が、1000〜10000ミクロンの深度の範囲の該生体膜の接続組織層の部分を介して伸張する、項目1に記載の方法。
55.前記微細穿孔が、決定された深度へ前記生体膜を透過して、前記選択された浸透性物質の所望の活性を促進する、項目1に記載の方法。
56.前記浸透性物質がポリペプチドを含む、項目1に記載の方法。
57.前記ポリペプチドがタンパク質である、項目56に記載の方法。
58.前記ポリペプチドがペプチドを含む、項目56に記載の方法。
59.前記ペプチドがインシュリンを含む、項目58に記載の方法。
60.前記ペプチドが放出因子を含む、項目58に記載の方法。
61.前記浸透性物質が炭水化物を含む、項目1に記載の方法。
62.前記炭水化物がヘパリンを含む、項目61に記載の方法。
63.前記浸透性物質が鎮痛剤を含む、項目1に記載の方法。
64.前記鎮痛剤がオピエートを含む、項目63に記載の方法。
65.前記浸透性物質がワクチンを含む、項目1に記載の方法。
66.前記浸透性物質がステロイドを含む、項目1に記載の方法。
67.前記浸透性物質がキャリアと結合する、項目1に記載の方法。
68.前記キャリアがリポソームを含む、項目67に記載の方法。
69.前記キャリアが脂質複合体を含む、項目67に記載の方法。
70.前記キャリアが微粒子を含む、項目67に記載の方法。
71.前記キャリアがポリエチレングリコール化合物を含む、項目67に記載の方法。
72.項目66に記載の方法と組み合わせた、項目65に記載の方法。
73.前記浸透性物質が、前記生物内に存在する分析物に近接する刺激物へのその検出可能な応答を変化させる能力を有する物質を含む、項目1に記載の方法。
本発明は、本明細書中で開示される特定の構成、プロセス工程、および材料に限定されないことを理解すべきである。なぜなら、このような構成、プロセス工程、および材料は、多少変更し得るからである。また、本明細書中で使用される用語は、特定の実施態様のみを記載する目的のために使用され、そして限定することを意図せず、なぜなら、本発明の範囲は、添付の請求の範囲およびその等価物よりのみ制限されることも理解すべきである。
生体膜における微細孔の形成は、種々の状態の当該技術の手段およびその改良である本明細書中に開示される特定の手段により達成され得る。以下の技術および実施例は生体膜の穿孔に関してなされたものであるが、本明細書中で述べた改善もまた、粘膜もしくは頬膜または植物の外層の穿孔に適用されることを理解するべきである。
この実施例において、皮膚サンプルを以下のように調製した。表皮膜を、ヒト屍体全皮膚からKlingmanおよびChristopher,88 Arch. Dermatol. 702 (1963)の熱分離法により分離した。この方法は、全厚皮膚の温度60℃への60秒間の曝露を含み、この時間の後、角質層および表皮(表皮膜)の一部を真皮から静かに引き剥がした。
実施例1の手順により調製された、熱分離角質層サンプルを、1cm2の切片に切り分けた。次いで、これらの小さいサンプルをスライドの上に載せそして中央に6mmの穴を有する感圧性接着剤塗布ディスクを皮膚サンプルの上に適用することにより、これらをガラスのカバースライドに付着させた。次いで、サンプルを実験的試験のために準備した。いくつかの場合には、中性の緩衝化リン酸溶液または純水中に数時間浸すことにより、皮膚サンプルを水和させた。
実施例2の条件下で光エネルギーで照射された場合の生存被験体への潜在的な感覚を評価するために、6人のボランティアを用いて、各レーザー源の出力を彼らの指先、前腕および手の甲に適用した。810、905、および1550nmレーザーの場合には、被験体はレーザーが点けられた時または消された時に感じることができなかった。1480nmレーザーの場合には、70mWCWで操作する1480nmレーザーによる照射の間にいくらかの感覚があり、そして短時間後には、水吸収バンドの1つによる1480nm放射の吸収に起因して、小さな水泡が皮膚の下に形成された。明らかに、吸収されたエネルギーの量は、水泡の形成を誘導するのに十分であったが、角質層の切除を生ずるのには十分ではなかった。また、1480nmの光の吸収は、より深く、十分に水和された(85%から90%の水含有率)表皮および真皮の組織において主に起こり、比較的乾燥した(10%から15%の水含有率)角質層の組織においては起こらなかった。
天然の状態にある皮膚に対して影響がないことを実証した(実施例3)上で、一連の化学的化合物を、光エネルギーの吸収、次いでこの吸収されたエネルギーの伝導を介しての角質層の標的組織へまたは標的組織を通しての移動における有効性について評価した。試験された化合物には、Indiaインク;「SHARPIE」ブランドの消えない黒、青、および赤のマーキングペン;メチレンブルー;フクシン(fuschian)レッド;epolite#67(保護レーザーゴーグルのためのポリカーボネートレンズに成型するために開発された吸収化合物);ヨードチンキ;ヨードポリビニルピロリドン複合体(「BETADINE」);銅フタロシアニン;およびプリンターのインクが含まれる。
銅フタロシアニンは、移植可能な縫合における使用に関してすでにFDAにより認可されており、そしてMerckインデックスにヒト生体適合性に関してやや温和なそして安定な分子として列挙されているので、採られた次の段階は、健常なヒトのボランティアの皮膚へのCPCおよび集束光源の局所適用を組合せることであった。微細に砕粉されたCPCのイソプロピルアルコール中の懸濁液を調製した。用いられた適用方法は、溶液を振盪し、次いで標的部位に小滴を適用することであった。アルコールが気化するにつれ、次いで、固相のCPCの微細で均一なコーティングが皮膚の表面上に残った。
CPCを透明な粘着性テープに適用し、次いでこれを個体の皮膚上の選択された部位に接着させることを除いては、実施例5の手順に従った。結果は実質的に実施例5の結果と類似していた。
所定の色素混合物および付随する損傷の情報について切除の閾値パラメーターを決定するために、当該分野で周知の方法に従って、屍体の皮膚上で組織学的実験を行った。皮膚サンプルの一番上の表面を、アルコール中の銅フタロシアニン(CPC)溶液で処理した。アルコールが気化した後、固相CPCの局所層は、皮膚表面上にわたって平均の厚さ10〜20μmで分布した。図8Aは、レーザー適用前の全厚皮膚の断面図を示す。ここで、CPC層270、角質層274、および下にある表皮層278を示す。図8Bは、810nm光の単一パルスが直径80μmの円にエネルギー密度4000J/cm2で20msのパルス時間適用された後のサンプルを示す。有意の量のCPCが角質層の表面上に、切除されたクレーター282の中心においてさえも、まだ存在することは注目に値する。実験室測定は、CPC上に入射する光エネルギーのたった約10%のみが実際に吸収され、他の90%は反射されるかまたは後方散乱されることを示すことはまた注目すべきである。従って、所望の加熱を生じ得る色素層に送達される有効エネルギーフ束(flux)は、約400J/cm2だけである。8Cは、810nm光の5つのパルスが適用された後のサンプルを示し、ここで角質層障壁は下にある組織に損傷を与えずに除去された。これらの結果は、「理想の」光学的に調節された熱切除性能を良く表している。図8Dは、50パルスが適用された後のサンプルを示す。損傷を受けた組織286は、切除されなかった組織の炭化および下にある組織の熱変性に起因して表皮層中に存在した。図8A〜8Cは、脱水、凍結、および画像化のための調製物のアーチファクトに起因した角質層と下にある表皮層との間の分離を示す。
熱の切除機構の詳細を試験するために、熱切除法の種々の異なる実施態様を試行し得る皮膚組織の数学モデルを構築した。このモデルは、表面に局所的に投入された特定の熱フラックス、およびいくらか距離が離れている表面からの熱の除去を用いて、層状の半無限(semi-infinite)媒体における温度分布を計算する。すなわち、対流は、この2者の間で適用される。線対称の時間依存的拡散の方程式は、ADI法(alternating-direction-implicitmethod)を使用して、円柱状の座標において解かれる。(注意:一定温度B.C.を低い方の境界に適用し、z>infとして扱う;そしてゼロ半径の熱フラックスを、最大半径の境界に適用し、r>infとして扱う)。層は表面に対して平行であり、そして以下のように定義される:(1)色素;(2)角質層;(3)下層の表皮;および(5)真皮。半無限媒体中の深さおよび熱の特性、密度(rho)、比熱(c)、および伝導性(k)は、各層について明記されなければならない。
1.角質層のある部分が、その温度が含有水分の熱蒸発についての切除閾値温度を既に超えていることが示され得るが、この事象はモデル化されておらず、そしてこの蒸発によって生じる組織の続く熱エネルギーの損失は、このシミュレーションに計算に入れていない。これにより、シミュレーションを開始した時点から、下層の組織において示されるわずかな温度上昇がもたらされる。
本発明の1つの目的は、隣接する生存組織にいかなる顕著な損傷も与えることなく、無痛で角質層に微細穿孔を達成することである。実施例8および図9〜10に概略したシミュレーションに記載するように、微細穿孔がこのような無痛かつ非外傷性の様式で達成され得る、切除の標的スポット内の所定の熱エネルギー束密度のいずれもについても、境界が存在するようである。インビボおよびインビトロの研究の両方が、事実その通りであることを示し、そしてこれにより、経験的方法による、非常によく働くようであるいくつかの操作パラメーターの開発が可能になった。以下のシミュレーションのセットは、この方法が、これらの特定のパラメータを使用した場合にどのように働くかを示す。
インビボの経験的研究とこれらのシミュレーションとの両方を行うにあたり、皮膚を予冷することによって、疼痛または隣接する組織への損傷が起こる確率を減少させるための微細穿孔のプロセスの最適化が補助されるようである。実際に、単純な冷却したプレートを穿孔プロセスの前に皮膚に配置することによって、これは容易に達成され得る。例えば、穿孔標的部位を囲む直径1cm円に冷却したペルティエプレートを適用して、このプレートを数秒間約5℃で維持すると、組織の温度は顕著に低下する。実験室でこの目的のために使用する実験デバイスの概略図を図3A〜Bに示す。図11と図14、図12と図15、および図13と図16の比較により、実施例9で概略した実行において用いられるものと正確に同じ10サイクルのパルス列を適用することによって、皮膚組織への温度の浸透または皮膚組織を通しての温度の浸透の制御がどれだけ改善されたかを理解し得る。さらに、角質層は表皮および真皮に比較して比較的低い温度拡散率および比熱を有することが有利である。一旦冷却されると、表皮および真皮の高度に水和した組織は、その温度を上昇させるためにより大きな熱エネルギー投入を要求し、一方、角質層は、比較的乾燥した構造により、切除の閾値まで迅速に加熱され得る。
一旦、角質層の効果的な無痛の切除および微細穿孔の基礎になるエネルギーを皮膚組織にまたは皮膚組織を通じて送達する基本的な熱伝導機構が理解されると、図4〜7に示すホットワイヤ実施態様のような、必要とされる迅速な接触点の温度変調を達成するためのいくつかの異なる特定の方法が考えられ得る。
この実施例では、実施例10の手順に従って皮膚を予冷した以外は、実施例11の手順に従った。同様に、標的部位を予冷することによって、「ホットワイヤ」実施態様と同様の明確な結果が得られる。「ホットワイヤ」アプローチの予冷したシミュレーションの結果を、図20〜22に示す。
本開示の背景の導入で議論したように、Tankovichの'803特許は、一見したところ本発明の請求の範囲に類似しているようである。本実施例では、シミュレーションモデルを、Tankovich'803において明記された操作パラメーター(すなわち、1sのパルス幅および40,000,000W/cm2の出力レベル)で設定した。図23および24は、これらの条件下では、角質層のどの部分も、水分が瞬時に蒸発する閾値である123Cに達せず、従って角質層の切除/微細穿孔が生じないことを示す。実際、このタイプの高いピーク出力を適用すれば、局所色素層への短時間のパルスは、皮膚に影響を及ぼさずに単に皮膚の表面の色素を蒸発させるのみである。従って、この実施例から、Tankovichの'803に明記される条件は、本発明の請求の範囲では有効でないことが示される。
この実施例では、実施例6の手順に従って皮膚を穿孔した後に得た間質液を採取して分析し、そのグルコース濃度を決定した。データを4人の糖尿病でない被験体およびグルコース負荷試験を受けている6人のI型糖尿病の被験体について得た。被験体の年齢は、27から43歳の範囲であった。研究の目的は、被験体から十分な間質液(ISF)を無痛的に採取するための方法の有用性を試験して、ISFサンプルのグルコース含量についてのアッセイを可能にし、次いでこれらの濃度を被験体の全血中に存在するグルコースレベルと比較することであった。
i.対照被験体については、グルコース負荷を体重1ポンドあたり0.75グラムのグルコースに基づいて算出した。
(a)被験体は、研究の前夜の午後9:00から絶食し、水のみを摂取した。カフェイン、たばこ、果汁はこの期間中許可されなかった。
ISF偏差=[(ISF実測値)2+(ISF実測値)2]1/2
この式を上記の値に適用して、ISF誤差項の評価した「真の」値を求め得る:
ISF実測値=[(ISF偏差)2−(血液実測値)2]1/2
すなわち、式を解くと、
ISF実測値=[(13.4)2−(8.3)2]1/2=10.5mg/dl
血中グルコースレベルに対するISFの相対偏差のヒストグラムを図27に示す。
本発明はまた、薬物(現在は経膜的に送達されている薬物を包含する)を、角質層もしくは他の生体膜における微細孔を通して送達するための方法を包含する。1つの例示的な実施態様では、送達は、穿孔部位の上のリザーバーに溶液を入れることにより達成される。別の例示的な実施態様では、圧力勾配を、送達をさらに増強するために使用する。なお別の例示的な実施態様では、音波エネルギーを、送達をさらに増強するための圧力勾配と共にまたは用いずに、使用する。音波エネルギーは、伝統的な経皮的パラメーターに従って操作され得るか、または瞬間的に記載される音響流動効果の利用によって操作され得る。これにより、送達溶液を穿孔された生体膜に押し込む。
本実施例は、局所鎮痛剤であるリドカインの送達のための角質層穿孔の使用を示す。リドカイン溶液はまた、角質層を横切るその受動的拡散を増強するために設計された化学的浸透増強処方物を含んでいた。例示的な送達装置300の図面を図28に示し、ここでは、装置は、薬物含有溶液312を保持するためのリザーバー308を囲むハウジング304を備える。ハウジングの上部は、音波エネルギーを提供し、角質層324中の微細孔320を通して薬物含有溶液の輸送を補助するための超音波トランスデューサー316を備える。超音波トランスデューサー中のポート328は、角質層中の微細孔を通して薬物含有溶液の輸送をさらに補助するために、それに対する圧力の付与を可能にする。送達装置は、個体の皮膚の選択された領域に対して、それが、少なくとも1つの、そして好ましくは複数の微細孔の上に置かれるように適用される。ハウジングの下部に付着された接着層332は、この装置を、リザーバー中の薬物含有溶液が微細孔と液体連絡するように、皮膚に接着させる。微細孔を通しての薬物の送達は、下にある表皮336および真皮340中への輸送をもたらす。
音波トランスデューサーにより生成した音波エネルギー領域(field)の物理学が、音波周波数が他の方法により変調され得、達成される流動速度を改善し得る方法において利用され得る。本明細書で参考として援用される米国特許第5,445,611号の図1に示されるように、音波トランスデューサーのエネルギー分布は、近領域(nearfield)および遠領域(farfield)に分けられ得る。長さNにより特徴付けられる近領域は、最初のエネルギー最小から最後のエネルギー最大までのゾーンである。最後の最大の遠位にあるゾーンが遠領域である。近(N)領域パターンは、多数の密接な間隔で配置された局所圧力ピークおよび空白(null)が優勢である。近領域ゾーンの長さNは、周波数、サイズ、およびトランスデューサー面の形状、および超音波が通って伝わる媒体中の音の速度の関数である。単一トランスデューサーについては、その通常操作範囲内の強度変動は、線形様式である以外は、音波エネルギー分布の性質に影響しない。しかし、複数トランスデューサーを備えたシステムについては、すべてが周波数および振幅の両方において変調され、個々のトランスデューサーの相対強度は、それが皮膚であるか別の媒体であるか否かに拘わらず、音波媒体中のエネルギー分布に影響する。
変調された音波エネルギーおよび化学的エンハンサーを、ヒト死体皮膚試料での経皮流動を制御する能力について試験した。これらの試験では、表皮膜は、実施例1の熱分離法によりヒト死体全体皮膚から分離した。表皮膜を切断し、そして角質層を上部(ドナー)区画または下部(レシーバー)区画のいずれかに面して浸透セルの二等分の間に配置した。改変されたFranzセルを用いて、米国特許第5,445,611号の図2に示されるように表皮を保持した。各Franzセルは、1つ以上のクランプを用いて一緒に保持された上部チャンバーと下部チャンバーからなる。下部チャンバーは、そこを通じて物質が添加または取り出され得るサンプリングポートを有する。角質層試料は、上部チャンバーと下部チャンバーとの間に、それらが一緒にクランプで固定されるときに保持される。各Franzセルの上部チャンバーは改変されて、超音波トランスデューサーを、角質層膜の1cm以内に配置させるようにする。メチレンブルー溶液を指標分子として用い、角質層の浸透を評価した。各実験のプロセスおよび結果の視覚による記録を、ビデオカメラおよびビデオカセットレコーダー(示さず)を用いて日時を記録した磁気テープ形式で得た。さらに、試料を、吸収分光光度計を用いる測定のために回収し、実験の間に角質層膜を浸透した色素の量を定量した。使用に適した化学的エンハンサーは、上記のような広範な範囲の溶媒および/または細胞エンベロープ混乱性化合物にわたって変動し得る。利用された特定のエンハンサーは、50/30/15/2.5/2.5容量比のエタノール/グリセロール/水/グルセロールモノオレート/メチルラウレートであった。音波エネルギーを生成かつ制御するためのシステムは、プログラム可能な0〜30MHzの任意の波形発生器(StanfordResearch Systems Model DS345)、20ワット0〜30MHz増幅器、および15および25MHzにそれぞれピーク共鳴を有する2つの非焦点超音波浸漬トランスデューサーを備えていた。同じドナーからの角質層試料の試験のために6つのセルを同時に調製した。一旦角質層試料を取り付け、それらを、任意の試験がなされる前に少なくとも6時間の間、蒸留水を用いて水和させた。
化学的エンハンサーなしの音波エネルギーの効果
実施例16で上記したように、熱分離した表皮を、特に他に注記されなければ、表皮側を上に向け、そして角質層側を下に向けてFranzセル中に置いた。下部チャンバーを蒸留水で満たす一方、上部チャンバーを蒸留水中の濃縮メチレンブルー溶液で満たした。
化学的エンハンサーなしの音波エネルギーの効果
穿孔された角質層:6つのセルを、実施例16で上記したように調製した。Franzセルの上部チャンバーおよび下部チャンバーを保持するクランプを、上部区画を下部区画から通常シールするために必要な程度よりきつく、そして熱分離された表皮試料中に穿孔および「ピンホール」を人工的に導入する程度まで締めた。色素溶液を各セルの上部チャンバーに添加したとき、角質層中に形成された穿孔を通じる下部チャンバー中への色素漏失の即座の可視的な兆候があった。角質層が小さな「ピンホール」を有してこのように穿孔された細胞に音波エネルギーを付与したとき、角質層中のピンホールを通じる流体の輸送における急速な増加が観察された。指標色素分子の輸送速度は、音波エネルギーが付与されるか否かに直接関係した。即ち、音波エネルギーの付与は、角質層中のピンホールを通じる指標分子の即座の(ほぼ0.1秒未満の遅延時間)パルスを引き起こした。指標分子のこのパルスは、音波エネルギーの遮断に際し即座に止まった(ほぼ0.1秒未満の遮断遅延)。パルスは上記のように繰り返し得た。
音波エネルギーおよび化学的エンハンサーの効果
2つの異なる化学的エンハンサー製剤を用いた。Chemical Enhancer 1またはCE1は、50/30/15/2.5/2.5容量比のエタノール/グリセロール/水/グリセロールモノオレエート/メチルラウレートの混合物であった。これらは、一般に、薬学的賦形剤としての使用についてFDAにより安全、即ちGRASと見なされる成分である。化学的エンハンサー2またはCE2は、経皮薬物送達の増強に非常に効果的であることが示された実験製剤であるが、一般に、長期間の経皮送達適用には刺激的過ぎると考えられている。CE2は、エタノール/グリセロール/水/ラウラドン(lauradone)/メチルラウレートを50/30/15/2.5/2.5の容量比で含んでいた。ラウラドンは、2-ピロリドン-5-カルボン酸(「PCA」)のラウリル(ドデシル)エステルであり、そしてまたラウリルPCAとも呼ばれる。
音波エネルギーおよび化学的エンハンサーの効果
2つの化学的エンハンサーCE1およびCE2の製剤を、グリセリンを除いて調製し、そしてこれらのCE1MGおよびCE2MGと呼ぶ新たな製剤を、先のように試験した。水をグリセリンの代わりに置き換え、その他の成分の比率は変えなかった。3つのセルを、改変されたFranzセル中に、熱分離された表皮試料の表皮側を、チャンバーの上側に向けて調製した。次いで、これらの試料を8時間蒸留水中で水和させた。水和工程の後、下部チャンバー中の蒸留水を、CE1MGまたはCE2MGのいずれかで置き換え、そして上部チャンバーを色素溶液で満たした。音波エネルギーを、3つのセルの各々に連続的に付与した。
音波エネルギーおよび化学的エンハンサーの効果
穿孔された角質層:実施例16と同じドナーからの熱分離された表皮試料を用い、表皮側をチャンバーの上側に向けて3つのセルを調製した。試料を8時間水和させ、次いで下部チャンバー中の蒸留水をCE1MGまたはCE2MGのいずれかで置き換えた。次いで上部チャンバーを色素溶液で満たした。角質層試料中のピンホール穿孔は、色素を、角質層試料を通って下にあるエンハンサー含有チャンバー中に漏失させた。音波エネルギーを付与した。音波エネルギーを付与するとすぐに、色素分子が急速に孔を通じて押された。上記で示したように、孔を通る色素の急速な流動は、音波エネルギーの付与と直接にかつ即座に相関していた。
音波エネルギーおよび化学的エンハンサーの効果
低コスト音波エネルギートランスデューサーTDK#NB-58S-01(TDKCorp.)を、経皮流動速度を増強するその能力について試験した。このトランスデューサーのピーク応答は、約5.4MHzであると測定され、他の局所ピークが、約7MHz、9MHz、12.4 MHz、および16 MHzで生じた。
ヒト皮膚を横切る分子移動の証明:上記のTDKトランスデューサーおよびCE1MGを用いる試験を、このトランスデューサーの最高の局所共鳴ピークの1つである約12.4 MHzで、12.5から12.8MHzまでの2Hz速度での周波数掃引および0.1 W/cm2未満の音波エネルギー密度を用いて繰り返した。熱分離した表皮の表皮側を下に向け、色素溶液を下部チャンバーに置き、そしてエンハンサー溶液および音波エネルギーを上部チャンバー中に置いた。5分以内に顕著な量の色素が、角質層を横切って回収ウェル中に移動した。トランスデューサーにおけるオーム加熱は、5.4MHzで駆動される同じトランスデューサーを用いたときより顕著に少なく、化学的エンハンサーの温度増加はほんの約33℃であった。
上記のような穿孔された皮膚表面を通じる試料採集の後、グルコースのような分析物を検出するための代替法は、酵素手段の使用により達成され得る。いくつかの酵素的な方法が、生物学的試料中のグルコースの測定のために存在する。1つの方法は、グルコースオキシダーゼを用いて試料中のグルコースを酸化し、グルコノラクトンおよび過酸化水素を発生させることを包含する。無色の色原体の存在下で、次いで過酸化水素を、ペルオキシダーゼによって水および発色産物に転換する。
グルコース グルコノラクトン+H2O2
2H2O2+ 色原体 H2O2+発色産物
発色産物の強度は、流体中のグルコースの量に比例する。この色は、従来の吸光度法または反射率法の使用により測定され得る。既知濃度のグルコースを用いる校正により、発色の量を用いて、採集した分析物中のグルコースの濃度を決定し得る。関係を決定するために試験することにより、被験体の血液中のグルコース濃度を計算し得る。次いで、この情報をフィンガー穿孔からの血中グルコース試験から得た情報を用いたのと同じ方法で用い得る。結果は5〜10分以内に得られ得る。
グルコース濃度の可視表示または読み出しを用いる任意のシステムは、診断医または患者にインスリンの投与または他の適切な投薬の必要性を示す。一定のモニタリングが所望され、そして矯正動作がほとんど同時にとられる必要がある重要な看護またはその他の状況では、表示は、適切な様式でのインスリンの投与またはその他の投薬の引き金となる適切な信号手段と連結され得る。例えば、外部または内部刺激に応答して活性化され得る、腹膜またはその他の体腔中に移植されるインスリンポンプがある。あるいは、角質層の微細穿孔による可能な増加した経皮流動速度および本発明で記載されたその他の技術を利用して、グルコース感知システムからの信号により調整された流動速度の制御を備えたインスリン送達システムを経皮的に実施し得る。このように、医療要求をモニタリングおよび/または診断するのみならず、矯正動作を同時に提供する、完全な生物医学的制御システムが利用可能であり得る。
聞こえる音と同様に、音波は、異なる特性を有する別の媒体に遭遇する場合、反射、屈折、および吸収を行い得る[D.Bommannanら、9 Pharm.Res. 559(1992)]。反射器またはレンズを用いて、目的の組織中の音波エネルギーの分布を集め得るかまたはそうでなければ制御し得る。ヒト身体上の多くの位置に対して、肌のひだ(fold offlesh)がこのシステムを支持することを見出し得る。例えば、耳たぶは、音波の周波数および強度を変えることにより実現されることと同様の、方向制御を奏すること(例えば、分析物または浸透物を穿孔された角質層を通して「押すこと」)を補助するために反射器またはレンズの使用を可能にする便利な位置にある。
複数の音波エネルギートランスデューサーを用いて、穿孔された角質層を通る経皮流動の方向を、身体内にまたは身体からのいずれかに、選択的に向け得る。耳たぶのような皮膚のひだは、トランスデューサーをひだのいずれかの側上に位置させ得る。トランスデューサーは、選択的にまたは段階的な様式でエネルギーを与えられ、所望の方向に経皮流動を増強し得る。トランスデューサーまたは音響回路のアレイ(array)を構築し、レーダーおよびマイクロ波通信システムについて開発されたものと類似の段階的アレイ概念を用いて、目的の領域内に音波エネルギーを向けかつ集め得る。
この実施例では、熱分離された表皮試料が、最初、エキシマーレーザー(例えば、Lambda PhysikのモデルEMG/200;193nm波長、14nsパルス幅)で処理され、本明細書に参考として援用される米国特許第4,775,361号に記載される手順に従って角質層を切除することを除いて、実施例19の手順に従った。
この実施例では、熱分離された表皮試料が、最初、1,1'-ジエチル-4,4'-カルボシアニンヨウ化物(Aldrich、 max=703nm)で処理され、次いで、合計70mJ/cm2/50msを送達して色素処理した試料にモデルTOLD915Oダイオードレーザー(ToshibaAmericaElectronic、690nmで30mW)を用いて角質層を切除することを除いて、実施例19の手順に従った。
この実施例では、色素がインドシアニングリーン(Sigmaカタログ番号I-2633; max=775nm)であり、そしてレーザーがモデルDiolite800-50(LiCONiX、780nmで50mW)であることを除いて、実施例29の手順に従った。
この実施例では、色素がメチレンブルーであり、そしてレーザーがモデルSDL-8630(SDLInc.;670nmで500mW)であることを除いて、実施例29の手順に従った。
この実施例では、色素が浸透エンハンサー、例えば、CE1を含む溶液中に含まれていることを除いて、実施例29の手順に従った。
この実施例では、色素およびエンハンサーを含む溶液が、超音波に曝すことにより補助されて角質層に送達されることを除いて、実施例29の手順に従った。
この実施例では、パルス光源が400〜1100nmの広範囲にわたり発光するが、システム中に配置されたバンドパスフィルターを有して約650〜700nmの波長領域に出力を制限する短アークランプであることを除いて、実施例31の手順に従った。
この実施例では、熱分離された表皮試料が、最初、下にある組織に到達することなく、角質層中に微細穿孔を生成するように校正されたマイクロランセット(Becton Dickinson)を用いて穿孔されたことを除いて、実施例19の手順に従った。
この実施例では、熱分離された表皮試料が、最初、70-480mJ/cm2/50msの範囲に集められた音波エネルギーで処理され、角質層を切除することを除いて、実施例19の手順に従った。
この実施例では、角質層が、最初、流体の高圧ジェットを用いて水力学的に穿孔され、約100μmの直径までの微細穿孔を形成することを除いて、実施例19の手順に従った。
この実施例では、角質層が、最初、電気の短パルスを用いて穿孔され、約100μm直径までの微細穿孔を形成することを除いて、実施例19の手順に従った。
音響学的ストリーミング
治療物質の身体中への送達および/または身体内から外部リザーバー中への生体膜中に形成された微細穿孔を通る流体の回収における音波エネルギーの新たな機構および適用がここで記載される。本発明のさらなる局面は、生物の外層下の生組織のインタクトな細胞(例えば、ヒト皮膚の表皮および真皮)のまわりおよびその間を流れる流体に対する音響学的ストリーミング(streaming)効果を引き起こす音波エネルギーの利用である。音響学的ストリーミングは、これによって音波エネルギーが流体媒体と相互作用し得る十分に実証されたモードである。Nyborg,Physical Acoustics Principles and Methods、265-331頁、VolII-Part B、Academic Press、1965。音響学的ストリーミング現象の最初の理論的分析は、Rayleigh(1884、1945)により与えられた。この対象の広範な処理において、Longuet-Higgins(1953-1960)は、任意の振動する円筒形表面の近傍に近づく結果となる二次元の流れに適用可能な結果を生じた。任意の表面に対する三次元近似は、Nyborg(1958)により開発された。Fairbanksら、1975Ultrasonics Symposium Proceedings, IEEEカタログ番号 75,CHO 994-4SUにより記載されたように、音波エネルギー、および音響学的ストリーミング現象は、多孔性媒体を通る流体の流動性の促進において非常に有用であり得、潜在的受動的にまたは圧力勾配のみを付与した場合の50倍までの流動速度の測定可能な増加を示す。
1.音波エネルギーの機能は、もはや、Langer、Kost、Bommannanおよびその他により教示されたようなSC障壁膜を透過化することに焦点をあわせる必要はない。
微細穿孔法の進歩および改善は、送達適用について特に適切なように実行されてきたが、それに限定されるものではない。一つの進歩は、上述の微細穿孔技術のいずれか一つを使用して、特に身体内への薬物または生物活性物質の送達のために、皮膚、粘膜、または植物外層を含む生体膜内へ、または生体膜を通過して選択された深さまで穿孔することである。別の進歩は、生体膜内に形成された微細穿孔を通しての生物への生物活性物質送達である。さらに別の他の進歩は、微細穿孔法の前、その間、または後に、薬物または生物活性物質のような物質を皮膚または粘膜内部層内に、またはそれを通過して送達する場合に、微細穿孔した皮膚または粘膜内部の層の透過性を増加するために、浸透増強手段を適用することである。
本発明による別の進歩は、以下のような生物活性物質の送達目的の生体膜の穿孔法の使用を含む:例えば、タンパク質およびペプチド(例えば、インスリン)を含むポリペプチド;LHRHを含む放出因子;炭水化物(例えば、ヘパリン);核酸;ワクチン;および次のような薬理学的に活性な物質、例えば、抗生物質や抗ウイルス剤のような抗感染剤;鎮痛剤および鎮痛剤の組み合わせ;食欲抑制剤;抗駆虫剤;抗関節炎剤;抗喘息剤;抗痙攣剤;抗うつ剤;抗糖尿病剤;止痢剤;抗ヒスタミン剤;抗炎症剤;抗偏頭痛調剤;制吐剤;抗腫瘍剤;抗パーキンソン氏病薬;止痒剤;抗精神病剤;解熱剤;鎮痙剤;抗コリン剤;交感神経刺激剤;キサンチン誘導体;カリウムおよびカルシウムチャネルブロッカー、ベータブロッカー、アルファブロッカーおよび抗不整脈治療剤を含む、心臓血管系調製物;降圧剤;利尿剤と抗利尿剤;一般冠状動脈、末梢および脳を含む血管拡張剤;中枢神経系刺激剤;血管収縮剤;鬱血除去剤を含む、咳および感冒用調剤;エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンのようなホルモン、およびコルチコステロイドを含むその他のステロイドとその誘導体およびアナログ;睡眠薬;免疫抑制薬;筋肉弛緩薬;副交感神経遮断薬;精神刺激薬;鎮静薬;および神経安定薬。本発明による方法により、イオン化および非イオン化薬物両方の送達が可能であり、高分子量、中分子量、または低分子量薬物もまた送達し得る。
この例示的な実施例は、mRNAの調製および送達を示す。
この実施例は、HIVのgp120タンパク質をコードするmRNAでの個体の免疫化を示す。mRNAは、gp120の遺伝子(AIDS Researchand Reagent Program, National Institute of Allergy and Infectious Disease,Rockville, MDからのpIIIenv3-1)を実施例40のプラスミドpXBGに挿入することを除いて、実施例40の手順に従って調製する。gp120遺伝子を含むmRNAを、実施例40の手順に従って送達する。
この実施例においては、HIVのgp120タンパク質をコードするDNAでの個体の免疫化を示す。gp120遺伝子を、P.Muzzinら(Correction ofObesity and Diabetes in Genetically Obese Mice by LeptinGene Therapy, 93 Proc.Nat’l Acad. Sci. USA 14804-14808(1996);G. Chenら、Disappearance of Body Fat inNormal Rats Induced by Adenovirus-mediated Leptin Gene Therapy,93 Proc. Nat’lAcad. Sci. USA 14795-99(1996)、これらは本明細書中で参考として援用される)の手順に従って組換えアデノウイルスに挿入する。生じるDNAは、実施例41の手順に従って送達される。
本実施例において、HSV-2の糖タンパク質DをコードするDNAでgp120タンパク質をコードするDNAを置換したこと、およびさらに有効量の糖タンパク質Dと組合せたこと除いて、実施例42の手順に従う。
本実施例では、肥満タンパク質レプチンをコードする核酸(例えば、ヒトレプチンまたはラットレプチンcDNA(C. Guoxunら、Disappearance of Body Fat in Normal Rats Induced by Adenovirus-mediatedLeptin, 93 Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 14795-99(1996))、またはマウスレプチンcDNA(P.Muzzinら、Correctionof Obesity and Diabetes in Genetically Obese Mice by Leptin Gene Therapy, 93Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 14804-14808(1996)、これらの両方は、本明細書中で参考として援用される)を、適切なプラスミドベクター中で送達する。哺乳動物発現ベクターpEUK-C1(Clonetech,Palo Alto, Calif.)を、クローニングした遺伝子の一時的な発現のために設計する。このベクターは、pBR322複製起点および細菌中での増殖のためのアンピシリン耐性マーカーを含み、そしてSV40複製起点、SV40後期プロモーター、ならびに哺乳動物細胞中で選択された遺伝子の複製および発現のためのSV40後期ポリアデニル化シグナルもまた含む、4.9kbのプラスミドである。独特のXhoI、XbaI、SmaI、SacI、およびBamHI制限部位のマルチクローニング部位(MCS)を、SV40後期プロモーターとSV40後期ポリアデニル化シグナルとの間に配置する。MCS中にクローニングしたDNAフラグメントをSV40後期プロモーターからRNAへ転写させ、そしてクローニングしたフラグメント中の最初のATGコドンから翻訳させる。SV40VPIプロセシングシグナルを使用して、クローニングしたDNAの転写物をスプライシングし、そしてポリアデニル化する。レプチン遺伝子を、当該分野で周知の技術(例えば、J.Sambrookら、MolecularCloning:A Laboratory Manual(第2版、1989)、これは、本明細書中で参考として援用される)を使用してpEUK-C1のMCSにクローニングする。生じるプラスミドを、上記の実施例に記載の手順に従って、皮膚または粘膜の穿孔後にヒトまたは動物の個体に送達する。
ヘパリンの送達。ヘパリンは、1時間あたりおよそ1000から5000IUの静脈注入に等価である基底レベルの維持、5000〜1000IUのヘパリンまたは1500〜6000IUの低分子量のヘパリンの1日に2回の皮下注射が代表的な臨床的投与量である、有用な治療用物質である。通常は、ヘパリンは、経皮送達系の良好な候補とは考えられない。なぜなら、この物質の5000〜30000Daの分子量に主に起因する皮膚の通過に対するその比較的高い抵抗性のためである。本明細書中に開示される微細穿孔技術を使用して、例えば、微細穿孔が配置されている皮膚表面に付着させた送達リザーバーから十分な量のヘパリンを投与した場合に、ヘパリンの有意な流速を容易に達成した。ヘパリン溶液を、約100μmの深さまで穿孔した皮膚に適用し、これによって、受動的な拡散またはイオントフォレイシス法(約1mA/cm2)との併用のいずれかを可能にする。これを、下部組織への微細穿孔を通じるヘパリンの輸送に十分な時間適用する。ヘパリンの送達の証拠を、受動的なおよびイオントフォレイシス法による増強された送達の両方のインビボ部位について顕微鏡試験によって示されるような、拡大した毛細血管の膨張および透過性によって観察した。主な駆動力として受動的な拡散を使用して有意なヘパリンの流れを示すことに加えて、高度に荷電した化合物であるヘパリンは、活性な制御可能な流速を可能にするために微細穿孔と電場との組み合わせのための天然の候補であり、そして同じ数の微細穿孔を通じる可能であるよりも早い流速が、受動的拡散法を用いて可能である。健常な男性のボランティアの手掌の前腕上の部位が1平方cmの面積中に36個の微細穿孔のマトリックスを作製することによって調製した、1つの実験を行った。イオントフォレイシスシステムのためのヘパリンナトリウム溶液および陰性電極を含有する小さいリザーバーを、この部位に取り付けた。陽性電極を、イオントフォレイシスシステムの販売元であるIomedから入手したヒドロゲル電極を使用して、いくらかの距離をあけて被験体の皮膚に取り付けた。このシステムを1平方cmあたり0.2ミリアンペアで10分間実施した。この期間の後、この部位の顕微鏡試験によって、毛細血管の血管拡張によってヘパリンの送達の直接の証拠を示した。そして、吸引力を微細穿孔からの間質液のサンプルを抽出するために適用した場合、十分な赤血球がこの力のもとで毛細血管を出て、回収したISFをピンク色に色づける。このことは、この領域における増大した血管浸透性を示す。さらに、赤血球が凝固するかどうかを見るためにわきに配置する場合、凝固が起こらないことは、作業中の組織中に存在するヘパリンの抗凝固効果を示す。
インシュリンの送達:インシュリン(健常な個体中に通常存在する多くの化合物のような)は、例えば、外因性のインシュリンを必要とする糖尿病の個体中で、規定レベルおよび食事に応答する拍動性のボーラス様式で、ならびに被験体の活性レベルの両方で維持されなければならないポリペプチドである。現在、このことは、作用の早い皮下注射および作用の遅い処方物によって達成される。インシュリンの分子量(代表的には、約6000)のために、伝統的な経皮法または経粘膜法では、臨床的に有用なレベルでは送達され得ない。しかし、皮膚または粘膜のバリヤー層を通じて微細穿孔を開くことによって、生存組織中へのインシュリンの送達を可能にする明らかな通路が提供される。ここで、これらの組織中に存在する間質性の液体は、リンパ系および毛細血管のベッドへおよびその中へのインシュリンの拡散(浸透圧的に駆動することを含む)を可能にし、これによって臨床的に有用な量を送達する。Boehringer-MannheimCo.から購入した3500IU/mlの組換えヒトインシュリンを含有する濃縮したインシュリン溶液を、4平方cmを覆う手掌の前腕の被験体の皮膚の孔をあけた領域に対してレザーバー中で適用した。健常な44歳の男性の、糖尿病ではない被験体を、実験の開始の14時間前に絶食させた。静脈内および指の血液サンプルを、送達期を開始する前および後に定期的に採取し、そしてグルコース、インシュリン、およびC-ペプチドについてアッセイした。指の血液のグルコースデータは、約4時間後に有意なおよび迅速な被験体のグルコースレベルの抑制を示し、10分間のサイクルにわたって開始時の100mg/dlから67mg/dlに低下し、次いで続く10分間で100まで回復し、このことから、送達されたインシュリンにかかわり、そしてそれを補う被験体のカウンター調節システムに起因すると仮説を立てた。44khzおよび0.2ワット/平方cmでの超音波作動の付加を含むこの手順の繰り返しは、送達の開始後30分未満に109mg/dlから78mg/dlに低下する被験体のグルコースレベルによって示されるような、インシュリンのより迅速な送達を示した。実施例45の場合のように、ヘパリンの送達について、低電流イオントフォレイシスシステムをより大きい流動速度を容易にし、そして電流を変化させることによってこの流動速度を調節する能力を提供するために、微細穿孔と組合せ得、これによって組み立てられるべきシステムの要求される型についての送達を可能にする。インシュリンを用いた以前の研究は、代表的には、比較的高いイオントフォレイシス電流が完全な角質層の強力なバリア特性を克服するために必要とされることを示す。角質層または粘膜の穿孔により、および必要に応じて標的化される生物学膜中へまたはそれを介してより深い孔を作製するために穿孔パラメーターを設定することによって、より低い電流密度が、所望のインシュリン流動速度を生じるために必要とされる。
微粒子の送達:リポソーム、脂質複合体、ナノスフェアを含むミクロスフェア、PEG沈殿した(PEGellated)化合物(ポリエチレングリコールと混合した化合物)および薬物送達系の一部としての他の微粒子の使用は、多くの種々の特異的な適用について十分に開発されている。特に、体の組織中の内因性の成分(例えば、皮膚、組織、血流またはリンパ中に存在するマクロファージまたは他の細胞中のプロテアーゼ、ヌクレアーゼ、または炭水化物分解酵素)によって容易に崩壊される化合物を扱う場合、生体利用可能性の増大および/または徐放を、これらの技術の1つを利用することによってしばしば実現し得る。現在、一旦当業者がこれらの技術の1つを適用すると、処方物を、一般には、ある型の注射を介して送達する。本発明は、生体膜(例えば、皮膚または粘膜)を通過しかつ選択された深さまで体内に微細穿孔を作製することによって、この型の微粒子が皮膚または粘膜を介して送達されることを可能にする。上記のインシュリンの実施例に記載されるように、微細穿孔、エレクトロポレーション、イオン導入法、音波エネルギー、エンハンサー、および部位の機械的刺激(例えば、圧力または摩擦)を、特定の処方物の送達および/または取り込みを増強するために、任意の組合せで組合せ得る。いくつかの操作した微粒子の場合において、孔は、特定の生物学的に活性な領域をバイパスするように、または選択された領域内に粒子を配置するように設計された最適な深さを有し得る。いくつかの微粒子送達系について、表面下組織への、またはそれを貫通してそれらが送達された後の粒子へのエネルギー入射を、活性な化合物の加速された放出を誘発するために使用し得、これによって治療用物質の流動速度の外部制御を可能にする。
移植可能な分析物のモニタリングのための微粒子:微粒子の別の適用は、治療薬としてではなく、非侵入的に調べられ得るプローブ化合物のキャリアとして、例えば、体内の特定の分析物のレベルに関する情報を得るために外部読み取り系から電磁気照射によって粒子を送達することである。一例は、グルコース特異的蛍光団化合物を孔性のミクロスフェア中に取り込むことである。これは、周辺組織中に存在するグルコースレベルに依存し、振幅、波長、または蛍光寿命のいずれかにおいてその蛍光応答を変化させる。蛍光団を700nmから1500nmまでの範囲の励起波長を用いて活性であるように設計する場合、低コストの赤外光源(例えば、LEDまたはレーザーダイオード)を使用して、その蛍光応答を刺激する。この蛍光応答は、700nmから1500nmまでのこの範囲に同様に存在する。これらの波長では、皮膚および粘膜組織はほとんど吸収せず、従って、単純な系をこれらの様式で構築することが可能である。
ワクチンの送達
細菌、ウイルス、トキソイド、または混合ワクチンを、固体、液体、懸濁物、または必要とされる場合はゲルとして調製する。この処方物は、ペプチド、タンパク質、炭水化物、DNA、RNA、完全な微生物、アジュバント、キャリアなどの任意の1つまたは組合せを含み得る。個体の選択された部位(皮膚または粘膜)に、上記の実施例45に記載する手順に従って穿孔し、そしてワクチンを穿孔した部位に適用する。微細穿孔の深さは、送達されるワクチンの型に依存し得る。この送達は、エレクトロポレーション、イオン導入法、磁気エネルギーまたは音波エネルギー、エンハンサー、および部位の機械的刺激(例えば、圧力または摩擦)で、細胞性の取り込みを増強するための上記の手順、ならびに/あるいはエレクトロポレーション、イオン導入法、磁気エネルギーまたは音波エネルギー、エンハンサー、および部位の機械的刺激(例えば、圧力または摩擦)の使用に従って補助され得る。さらなるまたは補強する用量を同じ様式で送達し、個体の免疫を達成し得る。
テストステロンの送達:市販の入手可能なテストステロンパッチ(TheraTech,Inc.のAndrodermR patch)を、この浸透の送達に適用する場合、微細穿孔の利点を評価するための一連の実験において使用した。性機能亢進の男性被験体を2日間Androderm治療を受けさせ、その後、一連の静脈血サンプルを、この被験体の基底レベルのテストステロンが確立するためにその後の24時間まで採取した。次いで、2つの2.5mgのAndrodermパッチを製造業者に推奨されるように取り付け、そして静脈血サンプルの同様のセットを採取して、使用された経皮流動増強方法のみがパッチに含まれる化学的浸透エンハンサーである場合のテストステロンレベルを測定した。洗浄期間のさらに2日後、次いで、2つのAndrodermパッチを同様に取り付けたが、しかし、取り付けの前に標的部位での皮膚表面に1部位あたり72個の微細穿孔で穿孔した。各孔は、約80μmの幅、および300μmの長さの寸法で、そして80から120μmの深さにおよぶ。穿孔した送達位相について、同様の一連の静脈血サンプルを採取し、テストステロンを測定した。24時間のこれらの全てによるデータを、「経皮的テストステロン送達に対する微細穿孔の効果」と名づけた図35に示す。これらのデータの注目すべき特徴は、微細穿孔が存在する場合に、被験体血液のテストステロンレベルがはるかにより迅速に上昇し、4時間を超える穿孔していないサイクル上昇端よりも本質的に優先する。曲線の傾きおよび曲線の下の面積を見ることによって、本発明者らは、3倍を超える流速が最初の4時間の間に微細穿孔によって起こったことを計算し得る。
アルプロスタジルの送達:アルプロスタジルまたはPGE1は、その血管拡張性挙動による男性の勃起性機能障害を処置するために治療的に使用されるプロスタグランジンである。この薬物についての標準的な送達様式は、陰茎の基部への直接的な注射であるか、または尿道へ挿入される坐剤を介する。一連の実験を、2人の健常な男性のボランティアで行った。各被験体は、皮膚の表面から測定した場合に、およそ100ミクロンの深さの孔を作製する熱の孔パラメーターセットを用いて、陰茎幹の基部の領域上に12から36個の微細穿孔をあけることによって調製された1平方cmの部位を有した。濃縮したアルプロスタジルの溶液を、穿孔部位上に配置した小さいレザーバーパッチ中に配置した。次いで、超音波トランスデューサーをレザーバーの上部の置き、そして活性化し、そして被験体の勃起性および他の臨床的な応答をビデオテープに記録した。両方の被験体が、陰茎の有意な量の充血を生じ、適用された用量で70%以上の完全な勃起を達成すると概算した。さらに、送達された薬物の全身的なレベルに対する頬の潮紅応答を観察した。送達時間の30分から60分にわたって、両方の被験体は、顔面、首、胸部、および腕にまでおよぶ深在性の頬の潮紅を生じた。勃起応答および頬の潮紅の両方が、薬物(周知の血管拡張因子)の臨床的に活性な量の送達の証拠を提供する。
インターフェロンの送達:インターフェロンは、約17〜22,000の分子量のタンパク質であり、これは、種々の疾患状態(たとえば、ウイルス感染(例えば、B型肝炎およびC型肝炎)、免疫疾患(例えば、多発性硬化症)、およびガン(例えば、毛様細胞性白血病))を処置するために臨床的に投与される。これらのタンパク質の性質に起因して、インターフェロンは、現在は、注射によって投与されなければならない。なぜなら、これらは、経口で与えることができず、そして伝統的な経皮または粘膜を介する送達方法には大きすぎるからである。微細穿孔技術によるインターフェロンの送達を実証するために、1mlの送達溶液中に溶解された1mgあたり1億国際単位のインターフェロンの特異的活性を有するインターフェロンを含有する、αインターフェロン溶液の100マイクロリットルのアリコートを、150〜180μmの深さにまで穿孔した、穿孔された皮膚の1平方cmの領域に適用する。従って、健常なヒト被験体の大腿上の毛細血管床の不足を生じる。試行を、インターフェロン溶液の有害な加熱を生じることなく下部組織へまたはそれを貫通して、孔を介するインターフェロンの移動を加速するために、純粋に受動的な拡散および十分な振幅、周波数、およびその調節でのその領域に対する音波エネルギーの適用のいずれかを使用して実施する。静脈血採取を、両方の試行について種々の時間の間隔で行い、そしてラジオイムノアッセイおよび生体アッセイを使用してインターフェロンレベルについてアッセイする。インターフェロンを、モニターした4時間にわたって血清中で検出する。音波によって増強させた送達実験についてのインターフェロンレベルは、受動的な実験についてよりも早く検出される。別の実験において、インターフェロンは、乾燥粉末形態で、直接、皮膚の穿孔領域の微細穿孔に投与される。インターフェロンは、上記と同じ技術を使用して血清中で検出される。別の試験において、インターフェロン溶液は、頬粘膜の穿孔組織に、裏打ちフィルムをともなって、または伴わずに、ゲル中に適用される。静脈血を採取し、そしてインターフェロンレベルについてアッセイする。インターフェロンは、モニターした3時間に渡って血清中で検出される。別の実験において、インターフェロンは、生体侵食性マトリクスを含む錠剤中に、穿孔された頬粘膜の領域にわたって錠剤の接触を提供する、粘膜接着性ポリマーマトリックスとともに組み込まれる。インターフェロンは、上記と同じ技術を使用して血清中で検出される。
モルヒネの送達:モルヒネの溶液を、ヒト被験体の手掌側の前腕上の穿孔領域に適用する。正の圧力勾配を使用して、モルヒネの存在について適切な時間の間隔で採取した静脈血のアッセイによって決定されるように、体内へのモルヒネの基底送達速度を提供する。約3〜6ng/mlのモルヒネの基底レベルを達成する。必要な場合には、さらなる圧力ボーラスを、モルヒネの送達においてスパイクを生じるように適用する。さらなる圧力ボーラスを、超音波の使用によって1つの試験において達成する;または圧力スパイクの使用によって別の実験において達成する。モルヒネの基底レベルが持続的に適用され、必要な場合には定期的にモルヒネの送達におけるスパイクを用いるこの型の送達は、慢性および突発的な痛みを処置することにおいて有用である。
植物への疾患耐性DNAの送達:選択したトウモロコシ植物の種子を、微細穿孔する。種子を、疾患耐性タンパク質をコードするDNAを含む浸透性処方物の溶液中に入れる。音波エネルギーを必要に応じて用いて、トウモロコシの種子へのDNAの送達を増強する。種子を発芽させ、そして成熟するまで生長させる。得られる成熟したトウモロコシ植物の種子は、ここで、疾患耐性遺伝子を有する。
植物へのDNAの送達:テンサイの種子を、微細穿孔する。種子を、ヒト成長ホルモンをコードするDNAを含む浸透性処方物の溶液中に入れる。エレクトロポレーション、イオン導入法、音波エネルギー、エンハンサー、およびこの部位の機械的な刺激(例えば、圧力)を使用して、種子へのDNAの送達を増強し得る。種子を発芽させ、そして成熟するまで生長させる。得られる成熟したテンサイ植物の種子をここで回収し、そして続く精製および臨床的使用のためにヒト成長ホルモンが抽出され得る。
蛍光デキストラン粒子(MW約10,000ダルトン)を、約80μmの深さにおよぶ36個の微細穿孔を形成したヒト被験体の手掌側の前腕上の1平方cmの皮膚を覆うレザーバーパッチによって水溶液中に適用した、1つの実験を行った。レザーバーパッチを、5分間放置した。穿孔部位および周辺の領域を、組織中への透過性物質の浸透を評価するために蛍光ビデオ顕微鏡で画像化した。蛍光は、5分以内のデキストランの有意な浸透が、最も近い微細穿孔から2mmを超えて離れて生じたことを示した。10分後に使用したビデオアッセイシステムは、さらなる拡散を示し、その結果、蛍光のフラッシュは孔から10mmに拡大した。この実験は、この技術が10,000の分子量を有する透過性物質の送達を可能にするという明らかな証拠を提供する。
Claims (1)
- 明細書に記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77841596A | 1996-12-31 | 1996-12-31 | |
PCT/US1997/011670 WO1998000193A1 (en) | 1996-07-03 | 1997-07-03 | Multiple mechanical microporation of skin or mucosa |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008157298A Division JP2008307391A (ja) | 1996-12-31 | 2008-06-16 | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013016445A Division JP5657040B2 (ja) | 1996-12-31 | 2013-01-31 | 生物体へ浸透性物質を送達するための、または、生物体から分析物を抽出するための装置 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010005425A true JP2010005425A (ja) | 2010-01-14 |
Family
ID=25113276
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53029898A Withdrawn JP2001512329A (ja) | 1996-12-31 | 1997-12-30 | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 |
JP2008157298A Withdrawn JP2008307391A (ja) | 1996-12-31 | 2008-06-16 | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 |
JP2009203124A Withdrawn JP2010005425A (ja) | 1996-12-31 | 2009-09-02 | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 |
JP2013016445A Expired - Fee Related JP5657040B2 (ja) | 1996-12-31 | 2013-01-31 | 生物体へ浸透性物質を送達するための、または、生物体から分析物を抽出するための装置 |
JP2013046499A Expired - Lifetime JP5680685B2 (ja) | 1996-12-31 | 2013-03-08 | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53029898A Withdrawn JP2001512329A (ja) | 1996-12-31 | 1997-12-30 | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 |
JP2008157298A Withdrawn JP2008307391A (ja) | 1996-12-31 | 2008-06-16 | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013016445A Expired - Fee Related JP5657040B2 (ja) | 1996-12-31 | 2013-01-31 | 生物体へ浸透性物質を送達するための、または、生物体から分析物を抽出するための装置 |
JP2013046499A Expired - Lifetime JP5680685B2 (ja) | 1996-12-31 | 2013-03-08 | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1314400B1 (ja) |
JP (5) | JP2001512329A (ja) |
AT (1) | ATE365026T1 (ja) |
AU (1) | AU5623298A (ja) |
CA (2) | CA2276312C (ja) |
DE (1) | DE69737836T2 (ja) |
DK (1) | DK1314400T3 (ja) |
ES (1) | ES2289192T3 (ja) |
WO (1) | WO1998029134A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016538910A (ja) * | 2013-10-22 | 2016-12-15 | メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド | 糖尿病患者にインスリンを送達するシステム、部位喪失軽減剤およびインスリン |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0921840B1 (en) * | 1996-07-03 | 2003-05-28 | Altea Therapeutics Corporation | Multiple mechanical microporation of skin or mucosa |
US20060002949A1 (en) | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
US6517532B1 (en) | 1997-05-15 | 2003-02-11 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Light energy delivery head |
US6527716B1 (en) | 1997-12-30 | 2003-03-04 | Altea Technologies, Inc. | Microporation of tissue for delivery of bioactive agents |
US6173202B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-01-09 | Spectrx, Inc. | Method and apparatus for enhancing flux rates of a fluid in a microporated biological tissue |
CA2330211A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Karel Petrak | Formulations for electroporation |
ES2317699T3 (es) | 1998-07-14 | 2009-04-16 | Altea Therapeutics Corporation | Eliminacion controlada de una membrana biologica mediante una carga pirotecnica para un transporte transmembranico. |
EP1148902A1 (en) * | 1999-01-22 | 2001-10-31 | PowderJect Research Limited | Method of enhancing needleless transdermal powdered drug delivery |
CA2376368C (en) | 1999-06-08 | 2009-08-11 | Altea Technologies, Inc. | Apparatus for microporation of biological membranes using thin film tissue interface devices, and method therefor |
US20040039342A1 (en) * | 2000-06-08 | 2004-02-26 | Jonathan Eppstein | Transdermal integrated actuator device, methods of making and using same |
AU6076200A (en) | 1999-07-08 | 2001-01-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Exothermic bandage |
US6890553B1 (en) | 1999-07-08 | 2005-05-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Exothermic topical delivery device |
US20030078499A1 (en) | 1999-08-12 | 2003-04-24 | Eppstein Jonathan A. | Microporation of tissue for delivery of bioactive agents |
US7113821B1 (en) | 1999-08-25 | 2006-09-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery |
US7133717B2 (en) | 1999-08-25 | 2006-11-07 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery and diagnostic sampling |
US7089053B1 (en) * | 1999-10-14 | 2006-08-08 | Pola Chemical Industries Inc | Compositions for drug administration by electroporation |
WO2001076553A2 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Sontra Medical, Inc. | Method and device for enhanced transdermal drug delivery |
US7404815B2 (en) | 2000-05-01 | 2008-07-29 | Lifescan, Inc. | Tissue ablation by shear force for sampling biological fluids and delivering active agents |
IL137689A0 (en) * | 2000-08-03 | 2001-10-31 | L R Res & Dev Ltd | System for enhanced chemical debridement |
AU2001288774B2 (en) * | 2000-09-08 | 2006-06-29 | Alza Corporation | Methods for inhibiting decrease in transdermal drug flux by inhibition of pathway closure |
IL155097A0 (en) | 2000-09-28 | 2003-10-31 | Nanocyte Inc | Methods, compositions and devices utilizing stinging cells/capsules for delivering a therapeutic or a cosmetic agent into a tissue |
US7632522B2 (en) | 2000-09-28 | 2009-12-15 | Nanocyte Inc. | Use of stinging cells/capsules for the delivery of active agents to keratinous substances |
US6882884B1 (en) | 2000-10-13 | 2005-04-19 | Soundskin, L.L.C. | Process for the stimulation of production of extracellular dermal proteins in human tissue |
US6794376B2 (en) * | 2000-12-06 | 2004-09-21 | William Beaumont Hospital | Methods and compositions for enhancing diffusion of therapeutic agents through tissue |
AU2002252378B2 (en) | 2001-03-19 | 2007-10-18 | Intercell Usa, Inc. | Transcutaneous immunostimulation |
JP2005530695A (ja) * | 2002-02-15 | 2005-10-13 | ザイコス インク. | 生理活性物質を細胞内に導入するエレクトロポレーション法 |
US9918665B2 (en) | 2002-03-11 | 2018-03-20 | Nitto Denko Corporation | Transdermal porator and patch system and method for using same |
AU2003215878A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-08 | Nanocyte Inc. | Stinging cells expressing an exogenous polynucleotide encoding a therapeutic, diagnostic or a cosmetic agent and methods compositions and devices utilizing such stinging cells or capsules derived therefrom for delivering the therapeutic, diagnostic or cosmetic agent into a tissue |
WO2003089043A2 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Transpharma Medical Ltd. | Handheld transdermal drug delivery and analyte extraction |
US7276058B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-10-02 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Method and apparatus for treatment of cutaneous and subcutaneous conditions |
US8016811B2 (en) | 2003-10-24 | 2011-09-13 | Altea Therapeutics Corporation | Method for transdermal delivery of permeant substances |
WO2006111201A1 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Pantec Biosolutions Ag | Laser microporator |
US8834862B2 (en) | 2005-04-19 | 2014-09-16 | Nanocyte Inc. | Methods, compositions and devices utilizing stinging cells/capsules for conditioning a tissue prior to delivery of an active agent |
US7856985B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-12-28 | Cynosure, Inc. | Method of treatment body tissue using a non-uniform laser beam |
EP1928537B1 (en) | 2005-09-02 | 2015-01-21 | Intercell USA, Inc. | Devices for transcutaneous delivery of vaccines and transdermal delivery of drugs |
WO2007035444A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Skin optical characterization device |
JP4921795B2 (ja) | 2006-01-06 | 2012-04-25 | 株式会社東芝 | 超音波薬剤導入装置及び医用画像診断装置 |
US7586957B2 (en) | 2006-08-02 | 2009-09-08 | Cynosure, Inc | Picosecond laser apparatus and methods for its operation and use |
US9132031B2 (en) | 2006-09-26 | 2015-09-15 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Cooling device having a plurality of controllable cooling elements to provide a predetermined cooling profile |
US8192474B2 (en) | 2006-09-26 | 2012-06-05 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Tissue treatment methods |
JP2010507627A (ja) * | 2006-10-25 | 2010-03-11 | パンテック バイオソリューションズ アクチェンゲゼルシャフト | 皮膚に関連した症状の広域疑似全身的治療 |
EP2120825B8 (en) | 2007-01-22 | 2017-05-24 | Nitto Denko Corporation | Transdermal porator and patch system |
US20080287839A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Juniper Medical, Inc. | Method of enhanced removal of heat from subcutaneous lipid-rich cells and treatment apparatus having an actuator |
US8523927B2 (en) | 2007-07-13 | 2013-09-03 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | System for treating lipid-rich regions |
JP5474791B2 (ja) | 2007-08-21 | 2014-04-16 | ゼルティック エステティックス インコーポレイテッド | 脂肪組織の冷却のような皮下脂質リッチ細胞の冷却の監視 |
JP5466161B2 (ja) | 2007-10-09 | 2014-04-09 | トランスファーマ メディカル リミテッド | 磁気的なパッチ連結物 |
CA2696227A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Transpharma Medical Ltd. | Dissolution rate verification |
KR101464058B1 (ko) | 2007-12-05 | 2014-11-20 | 시네론 메디컬 리미티드 | 일회용 전자기 에너지 애플리케이터 및 그 사용방법 |
US8603073B2 (en) | 2008-12-17 | 2013-12-10 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Systems and methods with interrupt/resume capabilities for treating subcutaneous lipid-rich cells |
US8606366B2 (en) | 2009-02-18 | 2013-12-10 | Syneron Medical Ltd. | Skin treatment apparatus for personal use and method for using same |
AU2010242785B2 (en) | 2009-04-30 | 2014-03-06 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Device, system and method of removing heat from subcutaneous lipid-rich cells |
US9919168B2 (en) | 2009-07-23 | 2018-03-20 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Method for improvement of cellulite appearance |
JP5503741B2 (ja) * | 2009-07-30 | 2014-05-28 | アルマ レーザー エルティーディー. | ソノトロード |
US9014799B2 (en) * | 2009-10-08 | 2015-04-21 | Palo Alto Research Center Incorporated | Transmucosal drug delivery device and method including electrically-actuated permeation enhancement |
US8834423B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-09-16 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin |
JP2013517897A (ja) | 2010-01-25 | 2013-05-20 | ゼルティック エステティックス インコーポレイテッド | 熱を皮下多脂質細胞から相変化冷却剤を介して非侵襲的に除去するための家庭用アプリケータ及びそれと関連した装置、システム及び方法 |
US8958610B2 (en) * | 2010-07-13 | 2015-02-17 | Scott McNulty | System, method and apparatus for sensing biometric information |
US8676338B2 (en) | 2010-07-20 | 2014-03-18 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Combined modality treatment systems, methods and apparatus for body contouring applications |
PT2753352T (pt) | 2010-09-03 | 2017-03-08 | Intercell Usa Inc | Péptido isolado das proteínas da toxina a e da toxina b de c. difficile e suas utilizações |
WO2012103242A1 (en) | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Devices, application systems and methods with localized heat flux zones for removing heat from subcutaneous lipid-rich cells |
WO2013158299A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Cynosure, Inc. | Picosecond laser apparatus and methods for treating target tissues with same |
EP4112112A1 (en) * | 2012-05-01 | 2023-01-04 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Tip-loaded microneedle arrays for transdermal insertion |
US9844460B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-19 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treatment systems with fluid mixing systems and fluid-cooled applicators and methods of using the same |
US9545523B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-17 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Multi-modality treatment systems, methods and apparatus for altering subcutaneous lipid-rich tissue |
US10285757B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-14 | Cynosure, Llc | Picosecond optical radiation systems and methods of use |
WO2015117026A2 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treating systems and methods for treating cellulite and providing other treatments |
US10675176B1 (en) | 2014-03-19 | 2020-06-09 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treatment systems, devices, and methods for cooling targeted tissue |
USD777338S1 (en) | 2014-03-20 | 2017-01-24 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Cryotherapy applicator for cooling tissue |
US10278334B2 (en) | 2014-04-07 | 2019-05-07 | Premier Citrus Apz, Llc | Systems and methods for delivering nucleic acids to a plant |
US11178823B2 (en) | 2014-04-07 | 2021-11-23 | Premier Citrus Apz, Llc | Systems and methods for using light energy to facilitate penetration of substances in plants |
US9265260B1 (en) | 2014-04-07 | 2016-02-23 | Gpd Technologies Llc | Systems and methods for using light energy to facilitate penetration of substances in plants |
US10952891B1 (en) | 2014-05-13 | 2021-03-23 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treatment systems with adjustable gap applicators and methods for cooling tissue |
US10935174B2 (en) | 2014-08-19 | 2021-03-02 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Stress relief couplings for cryotherapy apparatuses |
US10568759B2 (en) | 2014-08-19 | 2020-02-25 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Treatment systems, small volume applicators, and methods for treating submental tissue |
US9459201B2 (en) | 2014-09-29 | 2016-10-04 | Zyomed Corp. | Systems and methods for noninvasive blood glucose and other analyte detection and measurement using collision computing |
US10441768B2 (en) | 2015-03-18 | 2019-10-15 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Bioactive components conjugated to substrates of microneedle arrays |
WO2017066768A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Mullti-component biio-active drug delivery and controlled release to the skin by microneedle array devices |
WO2017070112A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Vascular treatment systems, cooling devices, and methods for cooling vascular structures |
CA3008016C (en) * | 2015-12-10 | 2020-06-30 | Premier Citrus Apz, Llc | Systems and methods for using light energy to facilitate penetration of substances in plants |
US11744889B2 (en) | 2016-01-05 | 2023-09-05 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Skin microenvironment targeted delivery for promoting immune and other responses |
CN108472151B (zh) | 2016-01-07 | 2020-10-27 | 斯尔替克美学股份有限公司 | 在组织冷却期间施用器与皮肤之间的温度依赖性粘附 |
US10765552B2 (en) | 2016-02-18 | 2020-09-08 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Cooling cup applicators with contoured heads and liner assemblies |
US11191278B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-12-07 | Premier Citrus Apz, Llc | Systems and methods for delivering nucleic acids to a plant |
US9554738B1 (en) | 2016-03-30 | 2017-01-31 | Zyomed Corp. | Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing |
US10682297B2 (en) | 2016-05-10 | 2020-06-16 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Liposomes, emulsions, and methods for cryotherapy |
US11382790B2 (en) | 2016-05-10 | 2022-07-12 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Skin freezing systems for treating acne and skin conditions |
US10555831B2 (en) | 2016-05-10 | 2020-02-11 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Hydrogel substances and methods of cryotherapy |
KR101929761B1 (ko) * | 2017-01-03 | 2018-12-17 | (주)엠큐어 | 약물주입홀이 형성된 니들모듈 |
KR101938187B1 (ko) * | 2017-01-03 | 2019-01-14 | (주)엠큐어 | 약물주입홀의 개폐가 가능한 니들모듈 |
IL269610B2 (en) | 2017-03-27 | 2023-11-01 | Novoxel Ltd | System, device and method for delivering intradermal solution |
US11076879B2 (en) | 2017-04-26 | 2021-08-03 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Shallow surface cryotherapy applicators and related technology |
AU2019225242B2 (en) | 2018-02-26 | 2023-08-10 | Cynosure, Llc | Q-switched cavity dumped sub-nanosecond laser |
CN110604867A (zh) * | 2018-06-15 | 2019-12-24 | 博健通大健康(深圳)有限公司 | 一种超声中频导药仪 |
US11446175B2 (en) | 2018-07-31 | 2022-09-20 | Zeltiq Aesthetics, Inc. | Methods, devices, and systems for improving skin characteristics |
US11622943B2 (en) * | 2019-05-10 | 2023-04-11 | Chamkurkishtiah Panduranga Rao | System and method for allergen-specific epicutaneous immunotherapy |
CN112490602B (zh) * | 2020-10-19 | 2021-09-24 | 电子科技大学 | 一种基于多层结构的THz导波调控装置 |
WO2023161966A1 (en) * | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Teoresi S.P.A. | Device for inducing cell permeability in a portion of tissue by opto-poration |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58121943A (ja) * | 1982-01-16 | 1983-07-20 | 小林 敏男 | 高周波脱毛装置用脱毛針 |
JPS5850905Y2 (ja) * | 1981-05-27 | 1983-11-19 | 桜アルミ株式会社 | 温熱治療器 |
JPS6268466A (ja) * | 1985-09-24 | 1987-03-28 | 大盛商事株式会社 | つぼ当て治療器 |
US4775361A (en) * | 1986-04-10 | 1988-10-04 | The General Hospital Corporation | Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser to enhance percutaneous transport |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989006555A1 (en) * | 1988-01-21 | 1989-07-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Transport of molecules across tissue using electroporation |
US5749847A (en) * | 1988-01-21 | 1998-05-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery of nucleotides into organisms by electroporation |
US5115805A (en) * | 1990-02-23 | 1992-05-26 | Cygnus Therapeutic Systems | Ultrasound-enhanced delivery of materials into and through the skin |
JPH04150871A (ja) * | 1990-10-12 | 1992-05-25 | Azusa Eng:Kk | 流動磁場応用健康用具 |
IT1244667B (it) * | 1991-03-28 | 1994-08-08 | Enea | Procedimento di microperforazione laser di cellule. |
CA2066963A1 (en) * | 1991-05-15 | 1992-11-16 | Norio Daikuzono | Laser light irradiation apparatus |
US5225282A (en) * | 1991-12-13 | 1993-07-06 | Molecular Bioquest, Inc. | Biodegradable magnetic microcluster comprising non-magnetic metal or metal oxide particles coated with a functionalized polymer |
JP3368603B2 (ja) * | 1992-02-28 | 2003-01-20 | オリンパス光学工業株式会社 | 遺伝子治療用処置具 |
DE69229128T2 (de) * | 1992-04-24 | 2000-02-24 | Surgical Laser Tech | Medizinische vorrichtung |
US5342355A (en) * | 1992-10-19 | 1994-08-30 | Laser Centers Of America | Energy delivering cap element for end of optic fiber conveying laser energy |
US5643252A (en) * | 1992-10-28 | 1997-07-01 | Venisect, Inc. | Laser perforator |
US5458140A (en) * | 1993-11-15 | 1995-10-17 | Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) | Enhancement of transdermal monitoring applications with ultrasound and chemical enhancers |
JPH09512006A (ja) * | 1994-04-13 | 1997-12-02 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | 時間的に調節された薬物供給システム |
CA2194010A1 (en) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Ooi Wong | Pulsatile delivery systems of biologically active agents using electro voltage pulsing for controlling membrane permeability |
US5586981A (en) * | 1994-08-25 | 1996-12-24 | Xin-Hua Hu | Treatment of cutaneous vascular and pigmented lesions |
AU5869796A (en) * | 1995-05-22 | 1996-12-11 | Ned A. Godshall | Micromechanical patch for enhancing the delivery of compound s through the skin |
WO1997004832A1 (en) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Enhanced transdermal transport using ultrasound |
TR199800347T1 (xx) * | 1995-08-29 | 1998-05-21 | Spectrx, Inc. | �la� uygulamas� i�in insan derisinin mikro-g�zeneklendirilmesi ve uygulamalar�n g�zlemlenmesi. |
EP0921840B1 (en) * | 1996-07-03 | 2003-05-28 | Altea Therapeutics Corporation | Multiple mechanical microporation of skin or mucosa |
-
1997
- 1997-12-30 WO PCT/US1997/024127 patent/WO1998029134A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-30 AU AU56232/98A patent/AU5623298A/en not_active Abandoned
- 1997-12-30 EP EP03002035A patent/EP1314400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-30 CA CA2276312A patent/CA2276312C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-30 CA CA2789115A patent/CA2789115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-30 AT AT03002035T patent/ATE365026T1/de active
- 1997-12-30 JP JP53029898A patent/JP2001512329A/ja not_active Withdrawn
- 1997-12-30 ES ES03002035T patent/ES2289192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-30 DE DE69737836T patent/DE69737836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-30 EP EP97952676A patent/EP0952850A2/en not_active Ceased
- 1997-12-30 DK DK03002035T patent/DK1314400T3/da active
-
2008
- 2008-06-16 JP JP2008157298A patent/JP2008307391A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-09-02 JP JP2009203124A patent/JP2010005425A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-01-31 JP JP2013016445A patent/JP5657040B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-08 JP JP2013046499A patent/JP5680685B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5850905Y2 (ja) * | 1981-05-27 | 1983-11-19 | 桜アルミ株式会社 | 温熱治療器 |
JPS58121943A (ja) * | 1982-01-16 | 1983-07-20 | 小林 敏男 | 高周波脱毛装置用脱毛針 |
JPS6268466A (ja) * | 1985-09-24 | 1987-03-28 | 大盛商事株式会社 | つぼ当て治療器 |
US4775361A (en) * | 1986-04-10 | 1988-10-04 | The General Hospital Corporation | Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser to enhance percutaneous transport |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016538910A (ja) * | 2013-10-22 | 2016-12-15 | メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド | 糖尿病患者にインスリンを送達するシステム、部位喪失軽減剤およびインスリン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1314400A3 (en) | 2003-10-15 |
ATE365026T1 (de) | 2007-07-15 |
EP0952850A2 (en) | 1999-11-03 |
JP2013099586A (ja) | 2013-05-23 |
JP2001512329A (ja) | 2001-08-21 |
WO1998029134A3 (en) | 1998-10-15 |
CA2789115A1 (en) | 1998-07-09 |
EP1314400A2 (en) | 2003-05-28 |
AU5623298A (en) | 1998-07-31 |
JP5680685B2 (ja) | 2015-03-04 |
DE69737836T2 (de) | 2008-03-06 |
EP1314400B1 (en) | 2007-06-20 |
JP2013165967A (ja) | 2013-08-29 |
DK1314400T3 (da) | 2007-10-15 |
JP5657040B2 (ja) | 2015-01-21 |
DE69737836D1 (de) | 2007-08-02 |
CA2789115C (en) | 2014-04-29 |
ES2289192T3 (es) | 2008-02-01 |
CA2276312C (en) | 2012-11-27 |
JP2008307391A (ja) | 2008-12-25 |
CA2276312A1 (en) | 1998-07-09 |
WO1998029134A2 (en) | 1998-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5680685B2 (ja) | 生物活性薬剤送達のための組織微穿孔 | |
US7758561B2 (en) | Microporation of tissue for delivery of bioactive agents | |
US6527716B1 (en) | Microporation of tissue for delivery of bioactive agents | |
JP3899427B2 (ja) | 薬物送達および鑑視適用のためのヒト皮膚の微細穿孔 | |
US6142939A (en) | Microporation of human skin for drug delivery and monitoring applications | |
CA2329167C (en) | Method and apparatus for enhancing flux rates of a fluid in a microporated biological tissue | |
US6443945B1 (en) | Laser assisted pharmaceutical delivery and fluid removal | |
EP1563788B1 (en) | Microporation of human skin for drug delivery and monitoring applications | |
RU2209031C2 (ru) | Формирование микропор в коже человека для доставки лекарственных препаратов и мониторинга | |
AU762824B2 (en) | Interstitial fluid monitoring |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100827 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110325 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110620 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110905 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110908 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120305 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121001 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130315 |