JP2009541330A - 原位置における分子のヨウ素を発生させることを含む病原体の根絶のための方法 - Google Patents
原位置における分子のヨウ素を発生させることを含む病原体の根絶のための方法 Download PDFInfo
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Abstract
哺乳動物の上側の気道における病原体を殺す又は実質的にそれを根絶するための方法が、開示される。該方法は、少なくとも約25ppmの最小の濃度のI2との酸化体−還元体の反応を使用することで原位置において分子のヨウ素(12)を発生させることを含むと共に、I2は、合計のヨウ素原子の少なくとも40%を含む。分子のヨウ素を使用することで超抗原を阻害するための方法が、また開示される。
Description
[分野]
哺乳動物の上気道からの黄色ブドウ球菌及び抗生物質抵抗性の微生物を包含する病原体の根絶のための並びに免疫細胞の活性化を阻害するための分子のヨウ素の適用。分子のヨウ素は、また、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、膿痂疹、又は副鼻腔炎の処置における超抗原の阻害に用いられる。
哺乳動物の上気道からの黄色ブドウ球菌及び抗生物質抵抗性の微生物を包含する病原体の根絶のための並びに免疫細胞の活性化を阻害するための分子のヨウ素の適用。分子のヨウ素は、また、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、膿痂疹、又は副鼻腔炎の処置における超抗原の阻害に用いられる。
[発明の背景]
黄色ブドウ球菌の鼻腔保菌は、研究されてきた入院させられた患者のほぼ全てのカテゴリーにおけるその後の感染について明確に定義された危険因子である。黄色ブドウ球菌の保菌は、外科の患者(一般的な、整形外科的な、及び胸部の、外科手術)において、血液透析における患者において、連続携帯式腹膜透析(CAPD)における患者において、HIVに感染させられた患者において、及び、集中治療室における患者において、広く研究されてきた。
黄色ブドウ球菌の鼻腔保菌は、研究されてきた入院させられた患者のほぼ全てのカテゴリーにおけるその後の感染について明確に定義された危険因子である。黄色ブドウ球菌の保菌は、外科の患者(一般的な、整形外科的な、及び胸部の、外科手術)において、血液透析における患者において、連続携帯式腹膜透析(CAPD)における患者において、HIVに感染させられた患者において、及び、集中治療室における患者において、広く研究されてきた。
手術部位感染(SSI)の罹患率及び死亡率並びに経済的な影響力は、莫大なものである。SSI、外科的な患者の間における最も一般的な院内感染は、アメリカ合衆国において一年に行われた見積もられた2千7百万の手術のおおよそ500,000を複雑にすることが考えられる。黄色ブドウ球菌は、SSIにおいて最も頻繁に同定された病原体である。これらの感染と関連させられた見積もられた一年の病院の請求金額は、16億ドルよりも多いものである。SSIは、発症当たり5日よりも多い日数だけ病院の滞在を延期する。より重要なことには、SSI患者は、手術後の期間に死亡することがありそうなものの二倍よりも多いものである。
黄色ブドウ球菌の病原性は、通常、コアグラーゼ酵素を生産するための特定の菌株の能力と関連させられるが、しかし、これらの生体は、抗原を含有すると共に超抗原の性質を備えた毒素を生産すると共に少なくとも二つの疾患の状態において関与してきたものである。黄色ブドウ球菌は、抗原に特異的な溝の外側でT細胞受容体の主要組織適合性のクラスIIの複合体(MHC)の可変なベータ鎖に結び付くことによってT細胞を活性化する。臨床的な研究は、細菌性の超抗原が、鼻のポリープ及び喘息のような上及び下気道の疾患に主要な影響力を有することがあるものである、Ig−Eの合成を誘起することを立証する。
黄色ブドウ球菌の鼻腔保菌の除去は、本発明の目的のために鼻、副鼻腔、咽頭、気管支、及び口腔を包含することが明確に定められるものである上気道の他のエリアのみならず鼻腔における黄色ブドウ球菌の実在の及び潜在的な負の影響を予防するための最も率直なストラテジーであるように見える。1980年末期におけるムピロシン軟膏の導入は、この要望を満たすことが意図された。ムピロシン鼻腔軟膏は、黄色ブドウ球菌を除去するための有効な処置である。鼻腔におけるムピロシンでの保菌者の処置は、血液透析及びCAPDの患者についての院内の黄色ブドウ球菌の感染率の顕著な低減に帰着する。総説ムピロシン研究は、鼻腔におけるムピロシンでの黄色ブドウ球菌の保菌者の処置が、院内の黄色ブドウ球菌の感染の率のものを顕著に(50%)低減することを結論した。多数の無作為化された及び無作為化されてないムピロシンの治験は、外科手術に先立つ患者のムピロシンの鼻の処理が、黄色ブドウ球菌の手術後の感染を低減することを示唆する。
ムピロシン抵抗性の菌株は、それの導入のすぐ後に記載された。その上、特に慢性的な感染についての、ムピロシンの増加させられた使用は、抵抗性の増加させられた発生率に至ってきたものである。スペインからの最近の探査において、臨床的な分離株におけるムピロシン抵抗性のレベルは、1998年に7.7%から2000年に17%まで増加してきたことを報告され、且つ、いくつかの病院は、63%と同程度に高い発生率を報告してきた。メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌(MRSA)の継続する広がり及びムピロシン抵抗性の菌株における増加は、この生産物の予防的な使用を予防すると共に代替の薬剤についての要望に光を当てる。ムピロシンを黄色ブドウ球菌の保菌者であることが疑われた患者へ投与することができる前に、それらは、それらの鼻孔における黄色ブドウ球菌の存在について試験されなければならない。これは、微生物学の実験室によって黄色ブドウ球菌の存在についてのその後の評価のために鼻腔に綿棒で薬をつけること;少なくとも24時間及びしばしば48時間がかかるものであるプロセス、を医学の専門家に要求する。
入院させられた患者における黄色ブドウ球菌の保菌の除去のためのムピロシンを研究する大部分の調査者は、一般化された前外科的な適用の予防的な使用が、ムピロシン抵抗性の黄色ブドウ球菌の増加させられた率に至ることになることをコメントしてきた。いくつかの事例において、調査者は、鼻孔から黄色ブドウ球菌を根絶するための代替の処置を探してきた。一つの周知の抗菌性の薬剤、ポリビニルピロリドン−ヨウ素(PVP−I)は、鼻腔における黄色ブドウ球菌及びMRSAを根絶するために数個のグループによって調査されてきたものである。
これらの研究において、PVP−Iは、潜在的な毒性を低減するために希釈され、且つ、結果は、将来有望なものであった。これらの調査者は、PVP−ヨウ素が、一般的に局所的な抗感染性の処置についての、及び、特に表面の汚染除去についての、有用な性質を提供することを指摘する。微生物の作用スペクトルは、短い露出時間後でさえも、広いものであると共に、ヨウ素に対する知られた微生物の抵抗性が、起こらない。抗生物質と対比して、PVP−Iは、細菌を破壊するだけでなく、エキソトキシン、エンドトキシン、及び組織を破壊する酵素のような、病原性の因子の放出をもまた有効に阻害する。
ヨウ素に基づいた殺菌剤についての標識クレームは、チオ硫酸塩の滴定によって測定されるものである“合計のヨウ素”に基づいたものである。残念ながら、ヨウ素のこれらの種は、チオ硫酸塩:三ヨウ化物,HOI(次亜ヨウ素酸)、及びI2によって滴定される。これらの殺菌剤に滴定されたヨウ素の圧倒的な大部分は、三ヨウ化物として存在する。これらの殺菌剤における高い濃度のヨウ化物、緩衝剤(pH<4)、及びポビドンは、I2の分子の安定性を改善するために包含される。
これらの組成物の配合者は、鼻腔に使用することの考慮を与えなかった。鼻腔においてヨウ素を使用することでの先行技術の適用は、それらが皮膚における使用に意図されたものであると、これらの薬剤の毒性の性質に対する効能を最適化することの試みをなさないものである。これらの試剤が、皮膚に適用されるとき、全身性の毒性の点で関心のあるものであるヨウ素の唯一の種は、それが、皮膚を浸透することができるものであるヨウ素の唯一の種であるので、I2の種である。PVP−Iが、哺乳動物の皮膚へ適用されるとき、これらの組成物に含有されたヨウ素の0.01%よりも少ないものは、全身的に吸収される。その結果、全身的に吸収されるものであるヨウ素の量は、背景のレベルより上に(もしあれば)全身のヨウ素における増加を検出することが可能なものではないほど低いものである。その結果、表皮に適用された複雑なヨウ素の配合における他のヨウ素の種に対するI2の比は、有意義な安全性の考慮ではない。しかしながら、ヨウ素に基づいた組成物が、粘膜へ適用されるとき、甲状腺に対する危険は、明確に識別できるものである。たとえば、PVP−Iが、鼻腔へ投与されるとき、投与されたヨウ素の100%は、全身的に吸収される。
Dermatology Vol.204(Sppl.);86−91,2002(非特許文献1)におけるKramerは、鼻腔及び軟骨組織におけるヨウ素担体の刺激のポテンシャルを検査した。雌鳥の卵の漿尿膜(HET−CAM)試験及び外植片試験は、PVP−Iの許容度を評価するために使用された。表に示されたように、10%より下のPVP−Iは、成長を阻害する。
米国特許第6,171,611号明細書(特許文献1)は、水、ヨウ素、又は、生理学的なpH、すなわち、pH7.4において緩衝されるものであるヨウ素の塩で作られた鼻の湿らせる生理食塩水(0.65%)の溶液を記載するが、しかし、ある者が物質の殺菌性の組成物を考案することを可能とするものであろう基礎的な配合パラメーターを同定するものではない。6,171,611に記載されたヨウ素は、“ヨウ素”又はヨウ素酸アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ化カルシウム、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨウ素酸マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ素酸カリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素酸亜鉛、及びヨウ化亜鉛からなる群より選択された“ヨウ素の塩”のいずれかである。これらのヨウ素の塩が殺菌性のものであることは、当業者に周知である:事実上、7.4のpHで、この群におけるヨウ化物の塩は、個々に又は組み合わせられたときのいずれかで殺菌性のものではない。その上、7.4のpHは、I2が、7.4のpHで安定なものではないので、I2の種と適合性のものではないと共に、7.4のpHでI2の種は、ヨウ化物、HOI、ヨウ素酸塩、及び三ヨウ化物を包含するヨウ素の他の種を形成するために非常に急速に加水分解する。米国特許第5,962,029号明細書(特許文献2)は、7及びより上のpHでI2の加水分解を記載する。7.0のpHで、I2の約21%は、一時間で加水分解される;8.0のpHで喪失は、一時間で78%まで増加する。これは、I2の加水分解の率が、Arch Biochem 1945,6,261−268(非特許文献5)においてWyssによって50年以上前に最初に公開されたので、新しい観察結果ではない。
Dermatology 1997,195 Suppl 2,42−48(非特許文献6)においてKo(ウムラウト)nig等は、多形核の白血球(PMN)細胞におけるPVP−Iの効果を研究した。PMN細胞は、外来性の病原体を飲み込むと共に免疫系へ処理された抗原を与えることに先立ちそれを処理することによって免疫反応において役割を果たす。PMN細胞は、食作用として知られたプロセスを使用することで病原体を飲み込む。食作用の後に続くものであるが、病原体は、ファゴリソゾームへと移動させられるが、そこでは崩壊性の酵素が、活発に病原体を崩壊させる。病原体が、崩壊させられるとき、それらは、免疫反応を刺激することができるものであるTNF−αと同様のタンパク質を放出する。これらと同様の免疫反応は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、膿痂疹、及び副鼻腔炎を包含する数個の医学的な健康状態において周知である。Ko(ウムラウト)nig等は、PVP−Iの様々な濃度を備えた未知のエンテロトキシンのステータスの黄色ブドウ球菌の菌株を組み合わせ、且つ、PMN細胞を加え、且つ、その次に6時間の間混合物を定温放置した。データは、PVP−Iが、希釈されると、PMN細胞が、増加する量のTNF−αを放出したことを示唆するが、PMN細胞からのそれの放出の後でサイトカインのTNF−αのPVP−I不活性化を立証するものである。Ko(ウムラウト)nigによって観察されたPVP−I反応は、PMNに特異的な応答であった(認識−食作用−プロセシング)。
Hill and Casewll J Hosp Infect 2000,45,198−205(非特許文献7)は、11個の異なる試料からの鼻の分泌物が、PVP−Iの殺菌性の活性を低減したことを立証した。彼らは、1.0ミリリットルの鼻の分泌物が、おおよそ22.5mgの当量のPVP−Iを不活性化したことを計算した。これは、鼻が明確に定義された粘膜毛様体の器官を有することが知られたことであるので、驚くべき結果ではない。気道の粘膜は、二つの層、繊毛を包むものである低い粘弾性の周縁部の層、及び、周縁部の層の上部に乗るものであるより粘性の層、からなる。鼻の粘膜を含むものである主たる糖タンパク質は、ムチンである。ムチンは、I2と反応すると共にそれによってそれの活性を中和することができるものである非常に高い濃度のシステインを含有する。その結果、鼻腔に存するどんな残留のムチンをも克服することができるものである最小のI2の濃度を保証することは、必要なことである。
鼻腔におけるバイオバーデンの存在が与えられると、鍵となる配合パラメーターの一つは、効能について要求された殺菌性のヨウ素(即ち、I2)の最小の濃度である。理論的には、I2の濃度は、鼻腔の内部へ接触させられるものである材料の量の関数である。実際には、配合が、ゲル、クリーム、又は軟膏の形態で提供されるとすれば、鼻孔当たり約0.25グラムの材料を、及び、配合が、鼻の滴又は噴霧の形態における液体として送達されるすとれば、それの量の二倍(即ち、鼻孔当たり0.5グラム)よりも多くはないものを、使用することだけが、実行可能なことである。米国特許第6,171,611号明細書は、(ヨウ素の種の全てが殺菌性の形態で存在したことを仮定すると)10ppmのI2に等価なものである重量で0.001%のより低い濃度の範囲のヨウ素を請求する。10ppmのI2の濃度が、配合がゲルとして提供されるとき、黄色ブドウ球菌を除去することに適当なものではないことは、本発明に従って見出されてきたことである。組成物が、鼻孔へと噴霧されるときでさえ、それによってより多数のI2の分子が鼻孔の粘膜に接触することを許容するものであるが、10ppmの組成物は、内因性のムチンと関連させられたバイオバーデンを克服するためには適当なものではない。
Kramer,Dermatology Vol.204(Sppl.);86−91,2002
Masano,Postgrad Med J 1993,69 Suppl 3,S122−5
Kramer and Gluck,Krankenhaus−und Praxishygiene(Hospital and Practice Hygiene)
Kramer,A,Heeg,P et al.,Eds.;Mu(ウムラウト)nchen,Fischer BEI Elsevier:2001;pp.252−268
Wyss,Arch Biochem 1945,6,261−268
Ko(ウムラウト)nig et al.,Dermatology 1997,195 Suppl 2,42−48
Hill and Casewll J Hosp Infect 2000,45,198−205
本発明に従って、上気道において有効な殺菌性の活性を提供するために必要な最小の濃度は、25ppmのI2である。この最小の値は、鼻腔から取られた綿棒での定量的な微生物学的な測定に基づいたものである。それに応じて、ヨウ化物及びヨウ素酸塩が、還元体及び酸化体の種として使用されるとき、ヨウ素の20ppm及びヨウ素酸塩の6.9ppmの最小の濃度は、発生させられたI2の比が、少なくとも40%であるとき、それぞれ、要求される。
鼻腔における使用のためにI2を配合するとき、主要な考慮は、I2の分子の蒸気圧である。ヨウ素の蒸気は、モルの基準で、塩素又は臭素の蒸気のいずれかよりも刺激するものであることが考慮される。ヨウ素の蒸気は、鼻及び咽喉に刺激、咳、喘鳴、喉頭炎を引き起こす。Canadian Center for Occupational Health and Safetyは、ヨウ素の蒸気に対する繰り返された露出又は高い濃度のヨウ素の蒸気に対する露出が、気道の痙攣、胸部の緊張、呼吸困難、重症の炎症、並びに、発生器、上気道、及び肺における流体の累積を引き起こすことがあることを示唆する。ヒトは、0.1ppmの大気のI2で悩まされずに;0.15−0.2ppmで困難を伴って働くことができると共に、0.3ppmの濃度で働くことができないものである。しかしながら、I2についての臭気の閾値は、臭気が検出される前に刺激が起こることがあるように、0.9ppmで報告されてきたものである。明らかに、臭気が、検出されるとすれば、そのとき、I2のレベルは、最適なものではない。蒸気相におけるI2についての良好に確立された安全性の関心が与えられると、危害を引き起こさないことになるところのレベルを維持することは、必要なことである。
25℃及び1.0気圧の圧力で、I2の昇華についての平衡定数は、4×10−4である。この平衡は、25℃での0.3mm及び38.7℃での1.0mmのI2の蒸気圧を説明する。標準大気圧を使用することで、約1300ppmの大気のI2の最大の濃度は、体温で高まり得るであろう。従って、鼻腔におけるI2の投与は、不快な臭気に至り得る。強い臭気が、特定の配合で検出されるとすれば、そのとき、鼻の粘膜は、安全でないとして確立されてきたものである濃度のI2へ露出されているものである。水におけるI2の上限は、この出願の範囲内に留まるものであろう全体として水性の配合において300ppmの濃度のI2を得ることが理論的に可能なことであるように、330ppmである。300ppmのI2の溶液が、ヒトによって簡単に検出可能なものであると共に鼻腔において繰り返された投与に最適なものではない臭気の放出することは,見出されてきたことである。
I2からの臭気の特性決定は、特定の配合におけるI2の蒸気圧に直接的に関係付けられる。この出願において企図された配合における組み込みに適切ないくつかの薬剤、例.シクロデキストリン、は、I2の種が、化学的に活性な、即ち、電位差測定の分析によって検出可能な、ままである一方でさえ、I2の蒸気圧を低減することの能力を有する。特定の配合においてI2から検出可能な臭気を発生させるための現実の電位は、測定されなければならないと共に、水以外の大部分の配合の基材について予測されることができない。
黄色ブドウ球菌によって決定されるような、効能は、鼻の配合における使用に適切なI2の上側のレベルを確立するとき、I2の臭気及び鼻の刺激に対してバランスをとられなければならない。37℃における300ppmの濃度のI2は、最適ではないものである強い臭気を生産する。I2の最適な使用濃度が、鼻腔から黄色ブドウ球菌を除去するために必要な最小のものことは、明らかなことである。250ppmのI2を含有する適切に形成されたゲルの配合が、臭気の点で許容可能なものであったことは、見出されたことであった。この出願の目的のために、I2の好適な濃度は、0.1Nの塩酸におけるI2の250ppmの溶液において観察されたもの以下のものである蒸気圧を生産するところのものである。
鼻腔に適用された薬剤についての滞留時間は、多種多様な因子によって影響を及ぼされる。これらの一つは、鼻の前方の部分における堆積が、より長い滞留時間を提供するので、堆積の場所である。第二の考慮は、より高い粘度が、より長い滞留時間を提供すると、組成物の粘度である。この出願は、水(即ち、1.0cp)に実質的に類似のものである値から40,000cpの粘度を備えた値までの範囲にわたるものである粘度を備えた配合を予期する。I2からの殺害のスピードは、極度に急速なもの(秒)であると共に、滞留時間は、鼻腔における固有のバイオバーデン、又はI2が、それが病原体に接触することができるように、鼻腔内で均一に乱されることを保証するという問題点、の顕著な因子であることが予期されない。
鼻の粘膜のpHは、これが、内因性のリゾチームが細菌を不活性化することを可能にするので、4.5から6.5までの範囲で優先的に維持される。加えて、正常な繊毛の動きは、このpHの範囲内で維持される。I2を、このpHの範囲において鼻腔における薬物の予期された滞留時間の間に安定なままであるために、配合することができる。この出願に記載された配合の好適なpHの範囲は、3.0と6.0との間にある。この出願において予期された鼻孔当たりのゲルの医薬の体積は、100−250μLが最も一般的な薬用量の体積であることを伴って、25から500μLまでの間にある。配合が、10cp以下であるところの粘度を有するとすれば、そのとき、3mLと同程度に大きい体積は、投与されることがある。従って、適当な配合の緩衝能力は、原位置での望まれたpHを維持することが要求される。微生物の成長を予防するための防腐剤の使用は、このような防腐剤が、pH2.0と6.0との間で有効なものであるとの条件で、この出願において予期される。保湿剤は、この出願において予期されると共に、ゲルに基づいた鼻の生産物において簡単に加えられることができる;一般的な例は、グリセリン、ソルビトール、及びマンニトールを包含する。
ヨウ素は、129の分子量を備えた相対的にかさばった原子である。T細胞受容体(TCR)と黄色ブドウ球菌のエンテロトキシン(SE)の超抗原との間の相互作用は、結び付くドメイン内のアミノ酸とのI2の共有結合性の結び付きによって遮断される。これらの反応の正味の効果は、黄色ブドウ球菌の超抗原とT細胞受容体との間における結び付きの反応を予防することである。これは、I2が、黄色ブドウ球菌が、細菌を囲む媒質へとSEを分泌するので、黄色ブドウ球菌の欠如におけるT細胞受容体へのSEの結び付きを予防することができることを意味する。これらの場所の例は、鼻の入口、副鼻洞、皮膚、及び創傷を包含する。加えて、これらのアミノ酸へI2を結び付けることは、
次には、細胞のシグナル伝達プロセスを遮断するであろう、チロシン、セリン、ヒスチジン、及びスレオニンへリン酸塩基を加えることのキナーゼの能力を遮断することがある。超抗原を介したT細胞の結び付き及び細胞のシグナル伝達に先立つタンパク質のリン酸化の両方と干渉することのI2の能力は、黄色ブドウ球菌によって引き起こされた重度の免疫応答を軽減するための先に識別されてない手段を提供する。
次には、細胞のシグナル伝達プロセスを遮断するであろう、チロシン、セリン、ヒスチジン、及びスレオニンへリン酸塩基を加えることのキナーゼの能力を遮断することがある。超抗原を介したT細胞の結び付き及び細胞のシグナル伝達に先立つタンパク質のリン酸化の両方と干渉することのI2の能力は、黄色ブドウ球菌によって引き起こされた重度の免疫応答を軽減するための先に識別されてない手段を提供する。
本発明は、食作用のプロセシングステップを有するものではないリンパ球/T細胞の応答を阻害すると共に従ってエンテロトキシンへのリンパ球/T細胞の応答を阻害するための方法を記載する。事実上、本発明の方法は、どのようにT細胞受容体に結び付く超抗原を遮断するかを教示する。この発明は、また、上気道から黄色ブドウ球菌を根絶することになるが、しかし、鼻の組織を刺激しない又は全身性の毒性を引き起こさないものである方法を記載する。
[定義]
ここにおいて使用されたような用語“分子のヨウ素”は、文献において二原子のヨウ素又は元素のヨウ素としばしば称されるものであるI2の種を指す。用語“分子のヨウ素”は、I2が他の分子と錯化されたものではないという点で病原体と反応することができるものであるI2を指す。
ここにおいて使用されたような用語“分子のヨウ素”は、文献において二原子のヨウ素又は元素のヨウ素としばしば称されるものであるI2の種を指す。用語“分子のヨウ素”は、I2が他の分子と錯化されたものではないという点で病原体と反応することができるものであるI2を指す。
ここにおいて使用されたような用語“ヨウ素陰イオン”は、化学記号I−によって表現されるものである種を指す。ヨウ化物陰イオンについての適切な対イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及び同様のものを包含する。
ここにおいて使用されたような用語“三ヨウ化物”は、化学記号I3 −によって表現されるものである種を指す。三ヨウ化物が、一つのヨウ素陰イオン及び遊離の分子のヨウ素の一つの分子へと解離することは、当業者によって認識されることである。
ここにおいて使用されたような用語“合計のヨウ素”は、後に続くヨウ素の種:遊離の分子のヨウ素、ヨウ化物、ヨウ素の有機的に錯化された形態、三ヨウ化物、ヨウ素酸塩、亜ヨウ素酸塩、次亜ヨウ素酸(HOI)などの全てに含有されたヨウ素を指す。
用語“治療指数”は、望まれない効果に対する望まれた効果の比として伝統的に定義されてきたものである。単一の薬物が、多数の治療指数、望まれた薬物の作用に相対的なそれの望ましくない効果の各々について一つずつ、を有することができることは、留意されるべきことである。I2は、予期された組成物におけるヨウ素のただ一つの生物学的に活性な形態である;毒性は、全ての形態のヨウ素と関連させられる。従って、ここにおいて使用されたような用語“治療指数”は、望まれた臨床的な効果を達成するものである合計のヨウ素の最も低い濃度を指す。
用語I2からの“不快な臭気”は、前記のデンプン紙が、密閉された50mLの自立型の目盛り付きのプラスチックのチューブ(Corning Cat.No.430897)の上部の内側と鉛直に整列させられると共にそれに付着させられるとき、67秒内に、青色にヨウ化カリウム澱粉紙(Whatman International,Ltd,Cat.No.2602−500A)の湿らせられた1インチのストリップを変色させることになるものである組成物の0.15mLからの20℃で発生させられたI2の蒸気圧を指す。
ここに使用されたような用語“ヨウ素発生の率”は、分子のヨウ素が形成されるところの率を指す。本出願における組成物は、全て、混合することによって活性化されると共にその次に関心のある表面へ適用されることを必要とする。この出願における組成物の適用は、混合した後の20秒から60分まで起こるべきである;従って、I2の発生の率は、有意義な考慮である。
ここに使用されたような用語“分子のヨウ素の率”は、錯化されたヨウ素を包含する全ての他のヨウ素の種に対する分子のヨウ素(I2)の比を指す。
用語“超抗原”は、それらが、細胞のプロセシング及び提示が応答を誘発させることを要求しないため、特有のものである、あるクラスの免疫刺激物を指す。黄色ブドウ球菌エンテロトキシンBは、効力のあるエンテロトキシンである。超抗原は、細胞毒素の合成及び放出を包含する組織全体に及ぶ炎症性の応答のみならず局在化されたものを引き起こす免疫系のT細胞を無差別に活性化させる。超抗原は、細菌によってエキソトキシンとして分泌される。超抗原は、外部からT細胞受容体(TCR)のVβドメインへ及び抗原に独立なT細胞の活性化を引き起こす主要組織適合性複合体のタイプIIの分子(MHC II)の相補的な鎖へ結び付く。
用語“ヨウ素化”は、有機分子へのヨウ素原子の化学的な付加を指す。ヨウ素は、アミノ基、スルヒドラル(sulphydral)基、芳香族の炭素原子を含有するヒドロキシル基、及び不飽和結合をヨウ素化することが知られたものである。
[記載]
水性の組成物におけるI2の形成は、好ましくは、水性の組成物に存在する合計のヨウ素の少なくとも40%が、約25ppmより上のI2の最小の濃度におけるI2であるような様式で、酸化体及び還元体によって反応からこの発明に従って発生させられる。この出願において企図されたI2の濃度は、I2の形態にあるものである合計のヨウ素の少なくとも40%で、しかし、好ましくは少なくとも50%で、25ppmから250ppmまで範囲にわたる。I2の好適な濃度は、25ppmから150ppmまでである。分子のヨウ素の最も好適な濃度は、50ppmから75ppmまでである。
水性の組成物におけるI2の形成は、好ましくは、水性の組成物に存在する合計のヨウ素の少なくとも40%が、約25ppmより上のI2の最小の濃度におけるI2であるような様式で、酸化体及び還元体によって反応からこの発明に従って発生させられる。この出願において企図されたI2の濃度は、I2の形態にあるものである合計のヨウ素の少なくとも40%で、しかし、好ましくは少なくとも50%で、25ppmから250ppmまで範囲にわたる。I2の好適な濃度は、25ppmから150ppmまでである。分子のヨウ素の最も好適な濃度は、50ppmから75ppmまでである。
この出願に企図された合計のヨウ素の濃度は、25ppmから500ppmまでの範囲にわたる。合計のヨウ素の好適な濃度は、25ppmから300ppmまでである。合計のI2の最も好適な濃度は、約50から150ppmまでである。
この出願に企図されたI2の比は、40から100%までの範囲にわたる。分子のヨウ素の好適な比は、70から100%までである。分子のヨウ素の最も好適な比は、100%である。
ヨウ素の発生の率は、最大の値に到達するためのI2の発生に要求された時間として、ここに定義される。この出願において企図されたヨウ素の発生の率は、水性の環境におけるヨウ化物とヨウ素酸塩との間のもののような拡散で制御された反応についての秒から15分の高いものまでの範囲にわたる。この出願において企図されたI2の発生の最も好適な率は、2−5秒である。ヨウ素の安定な組成物を希釈すること、及びその次に、前記希釈の生産物を直ちに適用することによってこの出願を実用化することは、可能なことである。このアプローチは、また、現行の出願の下で企図されたものであると共に、I2の発生の瞬間的な率を有することが考慮されるであろう。
当技術において知られた非常に多くの方法を、この出願において企図されたものとしてI2を発生させるために利用することができる。ヨウ素からのI2の原位置での発生のために、最も一般的な酸化体は、活性な塩素化合物及び過酸化水素である。ヨウ化物からI2を発生させることが好適な酸化体は、ヨウ素酸塩である。ヨウ素酸塩を、後に続く群:ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カリウム、ヨウ素酸マグネシウム、ヨウ素酸亜鉛、ヨウ素酸アンモニウム、及び同様のものからの塩として導入することができる。分子のヨウ素を、また、錯化されたヨウ素を含有するものである配合の希釈によって、又は、水の消毒に利用された数個のデバイスにおいてなされるような元素のヨウ素の解離によって、発生させることができる。
ヨウ化物の陰イオンの適切な乾燥した源は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化亜鉛、及びヨウ化カリウムを、ヨウ化物の他の塩のみならず、包含する。水性の干渉における解離においてヨウ化物の陰イオンを産出するものであるいずれの化合物も、この出願に適切なものである。ヨウ化物の単塩は、好適なものであると共にあまり高価なものではないという利点を有する。加えて、それらは、固体及び液体の形態における長い保存寿命を有する。
この出願の下で企図された組成物のタイプは、油に基づいたクリーム及びエマルジョンが、この出願において企図されたものではないとの条件で、液体、ゲル、クリーム、軟膏、及びエマルジョンを包含する。組成物のタイプは、この出願の確定的な態様ではなく、むしろ、I2及び錯化されたI2の絶対的な及び相対的な濃度は、この発明の二つの最も臨床的な態様である。組成物の異なるタイプの例は、一例として、この出願の例の節において提供される。多数の異なるタイプの組成物が、この出願の教示と適合性のものであることは、これらの実験から明らかなことである。
発明の文脈において有用な厚さは、好ましくは、アルキルセルロース、アルコキシセルロース、キサンタンガム、グアーガム、ポリ有機スルホン酸、及びそれらの混合物からなる群から取られる。増粘剤は、他の配合の処方成分との適合性及び望まれた粘度に基づいて選ばれる。一般的に言えば、増粘剤は、重量で約0.01−10%、及び、より好ましくは、重量で約0.1−1%のレベルで存在するものであるべきである。
シクロデキストリンは、グルコピラノース単位で構成された結晶性の、水溶性の、環式の、非還元性の、オリゴ糖である。I2は、水よりも実質的に親水性ではないものであると共に、従って、水の存在においてシクロデキストリン・キャビティに包含されるためのポテンシャルを有する。シクロデキストリンでのI2のこのような錯化は、蒸発するためのそれの能力を低減する。それぞれ、6、7、及び8個のグルコピラノース単位で構成されたシクロデキストリン(即ち、α、β、及びγ)の三つのクラスがある。シクロデキストリンは、潜在的には、それらが、I2を結び付けると共にそれによって配合におけるI2の有効な蒸気圧を低減することができるので、この出願に企図された配合に有用なものである。
この出願において企図された組成物についての適切な緩衝剤は、水及びグリシン、フタル酸、クエン酸、リン酸塩、ジメチルグルタル酸、酢酸塩、コハク酸、フタル酸、リンゴ酸、ホウ酸、及び同様のもので緩衝された水アルコール性の混合物を包含する。これらの薬剤の一般的に入手可能な塩、例.クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、は、この出願に企図されたこの組成物における使用に等しく適切なものである。
一般には、当業者に知られた、いずれの分散性の条件剤、保湿剤、及び皮膚軟化剤も、本発明において使用されることがある。当該発明において使用されるための好適な皮膚軟化剤は、グリセリン、プロピレン、グリコール、ソルビトール、ラノリン、ラノリン誘導体、ポリエチレングリコール、アロエベラ、グルカミン酸塩、ポリエチレングリコール部位に少なくとも100個のエトキシ単位を含有するポリエトキシル化されたグルコース=ジオレアート、入手可能な、少なくとも10個のエトキシ単位を含有するポリエトキシル化されたメチルグルコース、アラントイン、アルギン酸塩、スルホコハク酸塩のモノエステル塩、アリファヒドロキシ脂肪酸、脂肪酸のエステル、セラミド、及びそれらの混合物からなる群からとられる。広くは、条件剤は、重量で約0.5−20%のレベルで使用される。最も好適な条件剤は、ソルビトール、鉱物油、グリセリン、及び/又はマンニトールであると共に、通常では重量で約1−20%、及びより好ましくは重量で約2−10%、のレベルで用いられる。
キレート化剤又は金属イオン封鎖剤は、特にヨウ素の錯化された形態が存在するとき、当該発明において有用な安定化剤であることができる。無機の及び有機のキレート化剤の両方を包含する、一般的に入手可能なキレート化剤を、当該発明において使用することができる。有機のキレート化剤は、アルキルジアミンポリ酢酸、EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸四ナトリウム塩)のようなキレート化剤、アクリル酸及びポリアクリル酸タイプの安定化剤、ホスホン酸及びホスホン酸塩タイプのキレート化剤、及び他のものを包含する。好ましい有機の金属イオン封鎖剤は、アルカリ金属塩、アンモニウム塩、又は、モノ、ジ、若しくはトリエタノールアミノ塩を包含するアルキル若しくはアルカノールアミン塩のみならず、1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸、アミノ[トリ(メチレンホスホン酸)]、エチレンジアミン[テトラ(メチレン−ホスホン酸)]、2−ホスホノブタン−1,2,4−トリカルボン酸を包含する、ホスホン酸及びホスホン酸塩、を包含する。無機のキレート化剤は、環式の又はより高級のポリリン酸塩の種と一緒に、ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム又はカリウムのような一般的に入手可能なポリリン酸塩材料を包含する。好ましくは、このような金属イオン封鎖剤は、組成物の約0.05重量%から約0.5重量%までの範囲にわたる濃度で使用される。
当該発明において使用することができるものである一般的に入手可能な有機酸は、安息香酸、マンデル酸、ソルビン酸、クエン酸、より低級のアルカン酸、及び、それらのナトリウム、カリウム、又はアンモニウム塩のような、それらの食品用の塩を包含する。これらの有機酸、それらの塩、又はそれらの混合物は、重量で約0.010から0.5パーセントまで、好ましくは重量で0.050から0.20パーセントまで、の間の量における組成物において存在するものである。現在好適な有機酸は、マンデル酸、安息香酸、クエン酸、及びソルビン酸であるが、安息香酸は、安息香酸ナトリウムとして適切に存在すると共にソルビン酸は、遊離の酸として適切に存在するものである。これらの酸、又はそれらの塩、及び他のものの各々を、単独で又は組み合わせで、この発明において企図された組成物へと組み込むことができる。
本発明は、分子のヨウ素の薬用量に依存性の適用が、黄色ブドウ球菌エンテロトキシン超抗原と反応すると共にそれを様々なサイトカインを合成すると共に放出するためのT細胞の不足によって測定されたようなT細胞のリンパ球へ結び付くことが不可能なものにすることを立証する。薬用量に依存性の様式における超抗原のT細胞の結び付きと干渉することのヨウ素の能力は、本発明の新規な観察結果である。
この出願における教示及び例は、局所のヨウ素の調製のエリアにおける先行技術の全体を具体的に列挙することのいずれの試みもなすものではない。ヨウ素と適合性のものであることが知られたものである賦形剤は、また、この出願に記載された組成物及び条件を伴った使用のものであることがある。このような賦形剤は、界面活性剤、増粘剤、保湿剤、皮膚軟化剤、皮膚条件剤、安定化剤、乳白剤、湿潤剤、精油、キレート化剤、緩衝剤、防腐剤、有機酸、及び芳香剤を包含する。
[例]
例1
鼻の分泌物を、冷たい空気中で運動した後で10人のボランティア(7人の男性及び3人の女性)から集めた;ボランティアの四人は、風邪を引いた。分泌物を滴下すること又吹き込まれた分泌物を、プラスチックの目盛りを付けたビーカー(Fischer,Scientific)において収集し、且つ、上部をParafilm Mでカバーした。初期の試料を、全ての試料を収集するまで、凍結した。全ての試料が、実質的に均質であると共に均一なアリコットをピペットで取り除くことができるまで、試料を水と混合した(2部の試料対1部の水(体積/体積))と共に拍動性の様式で渦をなした。
例1
鼻の分泌物を、冷たい空気中で運動した後で10人のボランティア(7人の男性及び3人の女性)から集めた;ボランティアの四人は、風邪を引いた。分泌物を滴下すること又吹き込まれた分泌物を、プラスチックの目盛りを付けたビーカー(Fischer,Scientific)において収集し、且つ、上部をParafilm Mでカバーした。初期の試料を、全ての試料を収集するまで、凍結した。全ての試料が、実質的に均質であると共に均一なアリコットをピペットで取り除くことができるまで、試料を水と混合した(2部の試料対1部の水(体積/体積))と共に拍動性の様式で渦をなした。
ヨウ素の結晶(ACS Reagent Grade,Sigma−Aldrich)を、1リットルの容積測定のフラスコにおいて置き、且つ、その次に、0.01NのHClを1リットルまでフラスコQSに加えた;ラバーストッパーは、それを通じて挿入された小さいガラスチューブを有した;このチューブの上部をパラフィルムで密閉した。I2の結晶を、マグネティックスターラーバー及びマグネティックスターラープレートで3時間の間室温でかき混ぜた。二時間後に、ガラスチューブを、チューブの下部をフラスコの下部より約3インチ上の点で位置させたように、押し下げた。飽和のI2の溶液の試料を、それの終端へ付けられた細いプラスチックのチューブ(PVC ID 0.046’’)を有したものである18ゲージの皮下注射針を備えた50mLのガラスシリンジを使用することによって、このガラスチューブを通じて抜き取った。従って、ストッパーを、常にフラスコに維持した。貯蔵のI2の溶液の試料を、抜き取り、且つ、I2の濃度は、Gottardiの電位差測定の方法を使用することで330ppmであることが決定した。
渦をなした鼻の分泌物の0.25mLのアリコットを1ドラムのバイアル(15×45mmのバイアル)に置き、且つ、カップを上部に置いた。pH5.0のクエン酸緩衝剤のアリコット(100mM)を、7ドラムのバイアル(29×65mm)に置き、且つ、バイアルへと薄いプラスチックのカップを置くことによって密閉した。貯蔵のI2の溶液の一リットルを、100mMのクエン酸緩衝剤の1、3、6、10又は15mLを含有するバイアルに注入した;これは、165、83、47、30、及び21ppmのI2を含有する溶液を産出した。試料(0.25mL)を、各々のI2の溶液から抜き取り、且つ、渦をなした鼻の分泌物の試料へとプラスチックのカップを通じて注入した;組み合わせた試料を渦によって混合した。対照試料は、いずれのI2をも無しに0.25mLのクエン酸緩衝剤を受容した。全ての試料を、10分の間室温で定温放置することを可能にした。
十分後に、1.0mLの0.5%のチオ硫酸ナトリウムを、対照を包含する各々の試料へ加えた。トリプチケース大豆寒天培地(TSA)プレートを、TSAプレートの表面にわたって各々の試料の0.5mLを広げることによって接種した。プレートを、摂氏37度で24時間の間定温放置した。プレートを、定温放置の24時間後に細菌のコロニーの存在について検査した。鼻腔は、ムコ多糖類が栄養の源を提供するので、細菌の複製に対して伝導性のものである;その結果として、全ての細菌は、薬剤が有効なものであるために除去されることを必要とする。その結果として、プレートに、陽性のもの(コロニーの存在)又は陰性のもの(コロニーの欠如)かいずれかとして評点を付けた。結果は、表1に示されると共に、鼻の分泌物が、病原体を不活性化することのI2の能力に影響を及ぼすことを示唆する。この結果は、鼻の分泌物を含むものであるムコ多糖類が、相対的に高い百分率のスルヒドラル基を含有するので、驚くべきことではない。
鼻腔から黄色ブドウ球菌を除去することが必要なI2の最小の濃度を、ヒトのボランティアにおいて評価した。三十五人の成人のボランティアを、鼻腔から黄色ブドウ球菌を除去するためにI2の異なる濃度の能力を評価するために使用した。標本を、BBL CultureSwabで各々の鼻の入口の前側の1.5cmを綿棒でとることによって成人の鼻孔の前側から取った。綿棒を、各々の鼻の開口の内壁のまわりに4倍回転させ、且つ、その次にスチュワート(Stewart)培地へと置き、且つ、評価用のラボへ輸送した。TSA IIプレートに綿棒で接種した。プレートに非CO2の恒温器において37℃で接種した。低温放置の後に続けることで、TSA IIプレートを、黄色ブドウ球菌の示唆に富むコロニーについて検査した。黄色ブドウ球菌を、グラム染色及びコアグラーゼ試験を包含する標準的な方法を使用することで同定した。ボランティアを、一週間離れて、五個の別個の場合における黄色ブドウ球菌の鼻腔保菌についてスクリーニングした。持続性の保菌者のみ(即ち、少なくとも80%の培養陽性のもの)を試験に使用した。
試験項目は、二つの構成成分のゲル−液体系からなるものであった。ゲル及び液体を、綿棒での鼻腔における適用より先に混合した。ゲルを、USPクエン酸(10%重量/体積)、NFグリセリン(10%重量/体積)、NFカルボキシメチルセルロース(0.75%重量/体積)、NF、及びホウ酸(0.3%重量/体積)を使用することで、調製した;ゲルのpHを水酸化ナトリウムで3.0まで調節した。炭酸ナトリウム(0.2%重量/体積)におけるUSPヨウ化ナトリウム(0.354%重量/体積)及びFCCヨウ素酸カリウム(0.303%)の水性の混合物を調製した。I2処理剤を、水性の溶液の1部とゲルの9部を混合することによって、使用に先立ち調製した;これは、Gottardiの電位差測定の方法によって及びチオ硫酸塩の滴定によって決定されたような300ppmのI2との混合物を産出した。
I2の七個の異なる濃度を使用した。異なるI2処理剤を、ヨウ化物/ヨウ素酸塩の水性の混合物と異なる量のカルボキシメチルセルロース(CMC)ゲルを混合することによって調製した。表2は、I2の濃度及び使用したゲル−ヨウ化物/ヨウ素酸塩の溶液の相対的な体積を同定する。
架橋されたアクリル酸のゲルを、I2の収率対数個の配合の変数を評価するために使用した。架橋されたアクリル酸重合は、それらを鼻腔における使用について有用なものにすることがあるところのレオロジーの性質を有する。加えて、架橋されたアクリル酸重合体は、臭気の無いものであると共に、重合体に多数のカルボン酸基を有するが、それは、安定な酸性のpHを維持することを助ける。三個の異なるゲル(B182,NoE−026,NoE−004)を、I2の収率対配合における賦形剤の異なる濃度を調査するために調製した。
ゲルの一mlを1.0mlの貯蔵のヨウ化物/ヨウ素酸塩の混合物と混合した。反応を、0.5、1.0、2.0、及び4.0分で停止させた。ゲルを、その次に、10mlのクロロホルム及びリットル当たり300グラムの硫酸ナトリウムを含有するものであるpH4.8における50mlの1.0Nのリン酸塩緩衝剤で抽出した。520nmにおける吸光度を、Schimadzu UV−1602分光光度計において測定した。ゲルNoE−026を、試験し、新たに調製し、且つ、4ヶ月の間に40℃に貯蔵されたNoE−026ゲルに対して比較した。I2の収率は、全ての例において50%より上にあった;ゲルの貯蔵は、I2の収率に強い影響を与えるようには見えなかった。ヨウ化物及びヨウ素酸塩の間における反応の率は、拡散で制御されたものであることが知られたことであると共に、I2の収率が、時間の関数でなかったことは、驚くべきことではない。
この出願において企図された配合の知覚されたI2の臭気は、直接的に有用性に影響がある。特定の配合においてI2から検出可能な臭気を発生させるために現実のポテンシャルを、測定しなければならず、且つ、水以外の大部分の配合の基材について予測することができない。この実験は、水性の媒体においてヒトによって知覚されたI2の臭気に基づいたこの出願において企図された複合体組成物から知覚された臭気を特性決定するという定量的な手段を提供する。
0.1NのHClにおける数個の異なる濃度の純粋なI2を、平面内のストッパーを備えたガラスの体積測定のフラスコにおいてI2の結晶(Sigma−Aldrich Cat.No.266426−250G)の溶解によって調製した。ヨウ化カリウム澱粉紙(Whatman International,Ltd.,Cat.No.2602−500A)の1インチのストリップを、蒸留水で完全に湿らせ、且つ、50mLの自立型の目盛り付きのプラスチックのチューブ(Corning Cat.No.430897)の内側の表面に対して同じ高さに鉛直に整列させた。一度開始の紙を、壁の内側に付着させたら、I2の溶液の150μlをプラスチックのチューブの下部へと移した;これらのチューブの下部の断面は、形状において円錐形のものであると共に、相対的に明確に定められたエリアにおいてこの体積の流体を保持する。一度試料を目盛り付きのプラスチックのチューブへと移したら、上部を、直ちにねじで留め、且つ、ストップウォッチをスタートさせた。デンプン紙が青色に変色するために要求された時間を、秒単位で記録した。
例5
この実験は、I2の薬用量に依存性の適用が、黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)のような、超抗原と反応するが、それらをT細胞のリンパ球に結び付くことを不可能なものにする、ことを立証した。超抗原の結び付きによるT細胞の刺激は、サイトカイン合成に要求される。発明者は、哺乳動物の細胞を殺すことなく細菌又はカビ/酵母を殺すための培養された哺乳動物の細胞を消毒する方法を調査していた。選抜された哺乳動物の細胞は、クエン酸ナトリウムと共にBD vacutainer CPT細胞調製チューブを使用することで新たに収集されたヒトの末梢血の白血球(PBL)であった。先に記載された手順を、B細胞及びT細胞の両方を包含するものである、高度に豊富にされたリンパ球を産出するために使用した。黄色ブドウ球菌を寒天斜面において地元の病院から得た。黄色ブドウ球菌の分離株は、食中毒を患う患者からのものだった。黄色ブドウ球菌の分離株は、SEBを発現した。
この実験は、I2の薬用量に依存性の適用が、黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)のような、超抗原と反応するが、それらをT細胞のリンパ球に結び付くことを不可能なものにする、ことを立証した。超抗原の結び付きによるT細胞の刺激は、サイトカイン合成に要求される。発明者は、哺乳動物の細胞を殺すことなく細菌又はカビ/酵母を殺すための培養された哺乳動物の細胞を消毒する方法を調査していた。選抜された哺乳動物の細胞は、クエン酸ナトリウムと共にBD vacutainer CPT細胞調製チューブを使用することで新たに収集されたヒトの末梢血の白血球(PBL)であった。先に記載された手順を、B細胞及びT細胞の両方を包含するものである、高度に豊富にされたリンパ球を産出するために使用した。黄色ブドウ球菌を寒天斜面において地元の病院から得た。黄色ブドウ球菌の分離株は、食中毒を患う患者からのものだった。黄色ブドウ球菌の分離株は、SEBを発現した。
リンパ球(血球計算器によって計数された106個/mL)を、HEPES(3mM)を備えたHanksの平衡塩類溶液に懸濁させ、且つ、2%(体積/体積)のウシ胎児血清及び103−105cfu/mLの範囲にわたる、変動する量の黄色ブドウ球菌を加え、且つ、アッセイを一時間の間に37℃で定温放置した。一時間後に500マイクロリットルのI2を、様々な濃度(0.1−100ppmの遊離の分子のヨウ素、最終的な濃度)で様々な培養物に加えた。追加的な10分の後に、チオ硫酸ナトリウムの2Nの溶液の200マイクロリットルを加えた;100マイクロリットルのアリコットを各々の反応ベッセルから取り除き、且つ、栄養寒天プレートに黄色ブドウ球菌の単離のためにすじをつけた;反応チューブをその次に恒温器(37℃)へ戻した。結果は、若干、予測可能なものである。0.1−10ppmのヨウ素で処置されたリンパ球−黄色ブドウ球菌(103−105)の培養物は、寒天において成長するものであった、生存可能な黄色ブドウ球菌を有するものであった。
10−100ppmのI2を備えた反応ベッセルは、生存可能な黄色ブドウ球菌を有するものではなかった。しかしながら、驚くべき発見は、三日後に起こった。各々の反応ベッセルを、リンパ球の数を観察すると共に計数するために顕微鏡/血球計算器を使用することで検査した。105個の黄色ブドウ球菌及び10ppmのヨウ素を備えた反応ベッセルは、100ppmのI2で処置された類似の培養物より100倍多いリンパ球(〜108個/mL)を有するものであった。これらの結果は、混乱するものであった。我々は、これらの実験に使用された黄色ブドウ球菌の菌株が、SEB、知られた超抗原、を発現させたことを知った。我々は、何かが、10ppmのI2でリンパ球の増殖をトリガーしたが、しかし、100ppmのI2ではしなかったことを予測し、且つ、それが、黄色ブドウ球菌のSEBであったことを仮定した。鍵となる仮定は、どういうわけかI2が黄色ブドウ球菌とリンパ球との間の反応を遮断したため、I2がより高いI2の濃度でリンパ球の増殖を遮断したということであった。これらの結果は、我々が、増殖の結果を説明するものであるかもしれない実験を行うことを促進した。
我々は、我々の仮説を試験することの大部分の直接的な方式が、I2と黄色ブドウ球菌SEBを混合するためのものであったことを決めた;チオ硫酸ナトリウムで混合物を中和し、且つ、その次に、中和させられた溶液で新たなリンパ球を処置した。我々は、その次に、T細胞との相互作用の後に続くサイトカイン合成を測定することができたであろう。我々は、公開された研究に基づいたT細胞刺激のマーカーとしてのインターロイキン6(IL−6)及びインターフェロン・ガンマ(IFN−γ)を測定することを選抜した。黄色ブドウ球菌のSEB(US Biological,Swampscott,MA;cat# S7965−35A)、精製されたマウスの抗エンテロトキシンB単クローン性のIgG抗体、精製されたマウスの単クローン性のIgGからインターフェロンIFN−γ、及びサイトカインIL−6を包含する全ての試剤を、商業的な源から購入した。対照実験を、新たなPBL及び1pg/mLのSEBを使用することで行った。96ウェルの微量検定板における二つのサイト捕獲ELISA免疫学的検定を、商業的なキットIFN−γ(eBioscience,San Diego,CA;cat#88−7314−76)及びIL−6(eBioscience,San Diego,CA;cat#88−7066)として購入した。使用した酵素は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)であり、且つ、リンカーは、ビオチン−ストレプトアビジンであり、基質は、テトラメチルベンジジン(TMB)であった;色の発色を、硫酸で停止させ、且つ、色を、Schimadzu UV−1602分光光度計で570nmにおいて読み取った。各々の未知のものの光学濃度を、決定し、且つ、各々の商業的なキットが供給された標準品を使用することで得られたIL−6及びIFN−γの濃度に対して比較した。
検量線を、IL−6(6−200pg/mL)及びINF−γ(0.1−3.0ng/mL)の両方について用意した。I2を、330ppm/mLの貯蔵濃度で新たに調製し、且つ、アリコットを、望まれた最終的なヨウ素の濃度を達成するために様々な反応チューブへ加えた。
希釈されてないSEB(10マイクロリットル)を、30分の間に室温でI2(10マイクロリットル)及び緩衝剤(1Mのクエン酸塩の緩衝剤pH5.0)と混合した。1時間の後に、5μLの2Nのチオ硫酸ナトリウムを、全ての試料へ加え、且つ、I2の完全な中和を保証するために穏やかにかきまぜた。PBLの細胞、ヨウ素化されたSEBを、反応チューブにおいて穏やかに混合し、且つ、37℃で置いた。1時間の後に、細胞をペレット成形し、且つ、5μLを、各々のチューブの上澄みから取り除き、且つ、細胞の無いフラクションにおけるサイトカインIL−6及びIF−γの存在について分析した。上澄みの試料を、また、12、24、36、及び48時間で収集し、且つ、IL−6及びIFN−γについて分析した。ELISA免疫学的検定の試料ウェル、96個のウェルの微量検定板を、SEBを保存するために使用されたアジ化ナトリウムの全ての取り除きを保証するために、標識の結び付きの後で、二回洗浄した。(以下に示された)これらのアッセイの結果は、>25ppmの濃度で、I2が、サイトカインのT細胞の合成を活性化するための超抗原の能力を阻害することを立証する。
哺乳動物の上気道からの黄色ブドウ球菌及び抗生物質抵抗性の微生物を包含する病原体の根絶のための並びに免疫細胞の活性化を阻害するための方法
Claims (16)
- 哺乳動物の上気道における病原体を殺す又は実質的に根絶するための方法であって、
前記方法は、
I2の少なくとも約25ppmの最小の濃度で7より下のpHにおける水性の組成物において酸化体−還元体の反応を使用することで、原位置で分子のヨウ素(I2)を発生させること、それにおいて、前記I2が、前記水性の組成物における合計のヨウ素原子の少なくとも40%を含むこと、及び、
それの後に又は分子のヨウ素の発生と実質的に同時に前記哺乳動物へ前記水性の組成物を投与すること
を含む、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
I2は、それぞれ20ppmのヨウ素及び6.9ppmのヨウ素酸塩の最小の濃度におけるヨウ素及びヨウ素酸塩の源から発生させられる、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記水性の組成物は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及びγ−シクロデキストリンからなる群より選択されたシクロデキストリンをさらに含む、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記病原体は、黄色ブドウ球菌である、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
発生させられたI2の濃度の範囲は、50から250ppmまでである、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
I2の最大の濃度は、密閉された自立型の目盛り付きのプラスチックのシリンダーの下部に前記水性の組成物を置くこと、前記プラスチックのシリンダーの上側の内側の側壁へヨウ化カリウム澱粉紙の湿らせられた1インチのストリップを付着させること、及び、室温で完全に青色に前記ヨウ化カリウムデンプン紙を変色させるために少なくとも67秒の時間を得ることによって、I2からの臭気の存在について制御することによって決定される、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記組成物のpHは、3.0から6.0までの範囲にある、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記水性の組成物は、100から2000μlまでの体積にある、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記水性の組成物は、液体、ゲル、クリーム、軟膏、及びエマルジョンからなる群より選択された特性を提供するための配合にある、方法。 - 請求項9に記載の方法において、
前記水性の組成物は、ゲル−液体系である、方法。 - 超抗原が免疫細胞を活性化させることを阻害する方法であって、
前記方法は、超抗原が免疫細胞反応を活性化させることを予防するために十分な濃度で超抗原へ分子のヨウ素を適用することを含む、方法。 - 請求項11に記載の方法において、
水性の組成物は、少なくとも約30ppmのI2の最小の濃度で哺乳動物の組織へ適用される、方法。 - 請求項11に記載の方法であって、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、膿痂疹、副鼻腔炎、及び喘息を包含する、超抗原によって免疫反応を発生させることが知られた健康状態を処置するための方法。
- 請求項11に記載の方法において、
前記超抗原は、黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)である、方法。 - 請求項11に記載の方法において、
前記免疫細胞は、ヒトの末梢血の白血球である、方法、 - 請求項1に記載の方法において、
存在する合計のヨウ素の少なくとも50%は、I2の形態にある、方法。
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