JP2009538838A - 予防或いは肝損傷を治療するペプチッド - Google Patents
予防或いは肝損傷を治療するペプチッド Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は丙型肝炎の病毒免疫の原性ペプチッド及び其の派生物に関わり、肝損傷の予防或いは治療の応用に使い、特にこのペプチッド或いは其の派生物に関わり、免疫性肝損傷と肝毒性化学物質で起こした肝損傷の予防或いは治療、及びそれは丙型肝炎の予防或いは治療に応用する。本発明はまたペプチッドを含み或いはその派生物の薬物の組み合わせ物、準備方法及びエンコードこのぺプチッドのボリネクレオチダーゼに関わる。
病毒性肝炎は人類の健康に危害する一類重症の病気で、その病原体は一類の仕組みがそれぞれ違う肝を嗜む性の病毒である。今まで、もう発見した肝炎病毒はすべて7個タイプがあり、それらはそれぞれHAV、HBV、HCV、HDV、HEVと可能のTTV及びHgVである。其の中に、丙型肝炎の病毒(HCV)は丙型肝炎を起こす病原体である。丙型肝炎は最初に輸血で起こした非甲非乙型肝炎に謂われたが、これからの研究は丙型肝炎は輸血方式で伝播するだけじゃなくて、他の方式、例え消化道、性の接触など、共に伝播をもたらせると証明した。目下、全世界に大体1億を超えた感染者があり、其の中に約50%−90%の患者の病程は慢性に変わり、これらの慢性感染中に、それぞれ8−46%和11-19%は肝硬変と肝細胞性の肝癌に発展した。
本発明は一種のぺプチッド及びその派生物に関わり、HCVに対する免疫応答の誘導ほか、それは又肝損傷を予防或いは治療ができ、特に免疫性の肝損傷を予防或いは治療し、そして述べた肝損傷はHCV感染の肝細胞の免疫性損傷に限りない。
Xaa4は欠乏で、Ala、Gly、Val、Leu、Ile或いはProである。
Xaa4は欠乏で、Ala、Gly、Val、Leu、Ile或いはProである。
Xaa4は欠乏で、Ala、Gly、Val、Leu、Ile或いはProである。其の中に、最適はXaa1はGlyで、Xaa2はThrで、Xaa3はTyrで、そしてXaa4は欠乏で、Ala或いはGlyで、もっと最適は其の中のXaa4は欠乏である。
[実施例1ペプチッドの合成]
固相ペプチッドの合成方法を通し、413A型のペプチッドの自動合成儀を使用し(Perkin Elmer会社から購入する)、下記序列に示したの三つペプチッドを合成する。gQTYTSg(以下は“ペプチッドA”と言う)、gQTYTSgA(以下は“ペプチッドB”と言う)とgQTYTSgg(以下は“ペプチッドC”と言う)。
ペプチッドAはウシの血清アルブミン(BSA)とグルタン酸ジアルデヒド法で交連し綴り合いに形成する。具体の綴り合い過程は下記通り: 実施例で合成した1mgペプチッドAを取り、それを0.5ml PBS(pH7.4,0.02mol/L)に溶解する。4.5mg BSA を取り、4.5ml PBS(pH7.4,0.02mol/L)に溶解する。上記のペプチッドA とBSA溶液を混合し、それからゆっくり1mlの 0.1%のグルタン酸を入れ、室温で光を避けて12時間を交連反応する。それからゆっくりグリシン溶液(1mol/L)を入れ、反応を中止し、PBS(pH7.4,0.02mol/L)で透析し、冷凍乾燥する。取ったペプチッドA とBSAの交連産物はペプチッド綴り合い物を名づけられる。
3.1血清の来源
HCVを抵抗する抗体の陽性血清:勝手に2000−2001年の解放軍隊302病院HCVを伝染した入院患者から獲得したのである。
慣例の間接ELISAの技術に従って、Dg3022型の酵素連合の免疫測定儀ヲ使い(Perkin Elmer Corporationから購入する)、本発明の各種ペプチッドは各種血清との反応性を検査する。それぞれペプチッドA、ペプチッドB、ペプチッドC和ペプチッド綴り合い物を各10μgをアルカリ性のマスク液(0.1mol/L NaHCO3,35μl;0.1mol/L Na2CO3 ,15μl; H2O ,50μl)に入れ、マスク液をエチレン微穴板に入れ、マスクを行い、4℃で置いて夜を過ごす。37 ℃に穴毎に120μl FCS-PBSを入れ、2時間を封じる。
ペプチッド(ペプチッドA、ペプチッドB、ペプチッドC和ペプチッド綴り合い物)はHBV患者血清(10分)及び健康人の血清(10分)と結合し、試験結果はすべて陽性を呈する。ペプチッドはHCVを抵抗する抗体を結合し、陽性血清(30分)の結果は表2のように示す。SATAソフトでブロック検査を行い、HBV患者の血清及び健康人の血清との反応性に相対し、本発明のペプチッドA、ペプチッドB、ペプチッドC和ペプチッド綴り合い物はすべて著しくHBV患者血清と反応でき、ペプチッドは牛血清のアルブミンと交連し形成した綴り合いは本発明のペプチッドはHBV患者血清との反応を増加できる。
4.1試験動物
BALB/cのマウス(軍事医学科学院試験動物中心から購入し、すべて雄性で、6週間の年齢)を取り、下記4グループを分け、、グループ毎に5匹である。(1)対照グループ。(2)ペプチッドAグループ(ペプチッドAで免疫する)。(3)ペプチッドBグループ(ペプチッドBで免疫する)。(4)ペプチッドCグループ(ペプチッドCで免疫する)。
使ったペプチッド(100 μg/μl)は福氏完全アジェバントと(gIBCOBRL 会社)各50μlの等体積と混合し、微量攪拌器で十分に攪拌し、マウスの足パッドへ注射し、これによってマウスの第一回免疫を完成する。14日後、強化免疫を行い、即ちグループ毎に使ったペプチッド(100 μg/μl)は福氏完全アジェバントと(gIBCOBRL 会社)各50μl、第一回免疫と同じ方式で免疫を行う。14日後、同じ方式でまた一回の強化免疫を行う。14日後、またショック免疫を行い、即ち200μl PBSで100μgのペプチッドを溶解し、それをマウスの筋肉へ注射する。この期間に、対照グループはただ相応のアジェバントとPBSだけ注射する。第四回免疫の一日後にマウスを殺し、血清を取る。
慣例の間接ELISAの技術に従って、免疫後のマウス血清中の抗体を検査する。それぞれペプチッドA、ペプチッドB、ペプチッドCは抗原マスクエチレン微穴板として、即ち10μgのペプチッドを100μlアフリカマスク液に入れ、板の毎穴をマスクし、4℃に夜を過ごす。120μl PBSで封じ、37℃に2時間を孵す。毎穴へ100μlのヤンKangshu Iggを入れ(北京華美生物製品から購入する)(1:1000稀釈)、37℃に1時間を孵す。それから穴毎に50μl のA、B液を入れ(北京科衛試剤工場から購入する)、暗いところに5分を置き、450nm波長下の光密度(OD)値を検査し、結果は図1のように示す。
5.1試験動物
SDの大きいマウス(体重180g〜220g 、雌雄はそれぞれ半分、軍事医学化学動物所から購入する)を勝手に下記の5グループを分け、毎グループは10匹である。 (1)空白対照グループ; (2) アジェバント対照グループ; (3)高剤量グループ(ペプチッドAとアジェバントで免疫する); (4)低剤量グループ(ペプチッドAとアジェバントで免疫する); (5)ペプチッド免疫グループ(ペプチッドAで免疫する)。
高剤量グループ、低剤量グループは下記の方法で大きいマウスを免疫する。0日から開始し、まず初回の免疫を行い、即ちペプチッドAは福氏アジェバントと混合し(生理塩水で適量のペプチッドAを溶解してから、等体積の福氏完全アジェバントと混合する)油は水を包む乳状になり、大きいマウスの皮下注射を行い、其の中に用薬体積は0.1ml/匹大きいマウスで、用薬量はペプチッドAで測り、それぞれ50μg/kg大きいマウスと25μg/kg大きいマウスである。
大きいマウスの血清中のγ-IFNレベル結果は図2のように示す。上記試験結果は、免疫した大きいマウスの血清中のγ-IFN量は対照グループに相対し,著しい上げがある。もっと人に驚かせるのは、アジェバントを添加しない情況に、ただペプチッドAだけ免疫したお大きいマウスの血清中のγ-IFNレベルはひいては相当剤量のペプチッドAとアジェバントで免疫したより高い。
6.1試験動物
Wistar大きいマウス(体重180g〜220g、雌雄はそれぞれ半分、上海スラク試験動物有限公司から購入する)を勝手に下記8グループを分け、毎グループは10匹である。 (1) 甘草酸2アンモニウム注射液グループ(甘草酸2アンモニウムを注射し、甘草酸2アンモニウムは江蘇正大天晴薬業株式会社から購入する); (2)インターフェロンのグループ(再構成の人インターフェロンα2aを注射し、再構成の人インターフェロンα2aは瀋陽三生製薬株式会社から購入する); (3)高剤量グループ(ペプチッドで免疫する); (4)中剤量グループ (ペプチッドAで免疫する); (5)低剤量グループ(ペプチッドAで免疫する); (6)低剤量アジェバントグループ (ペプチッドAとアジェバントで免疫する); (7)空白対照グループ;(8)モデルグループ。
低剤量アジェバントグループは下記方法で大きいマウスを免疫する。0日から開始し、まず初回免疫を行い、即ちペプチッドAは福氏完全アジェバントと混合し(生理塩水で適量のペプチッドAを溶解し、50μlの福氏完全アジェバントの等体積と混合する)、油は水を包む乳ミンチ状液になり、大きいマウスの皮下注射を行い、其の中に用薬の体積は0.1ml/匹大きいマウスで、用薬量はペプチッドAで測り、43.5μg/kg大きいマウスである。
SGPTとSGOT活発性の試験結果は図3のように示し、病変評価結果は図4のように示す。
7.1試験動物
Wistarの大きいマウスを(体重180g〜220g、雌雄はそれぞれ半分、上海スラク実験動物有限会社から購入する)勝手に下記6グループを分け、 毎グループに10匹である。(1) 甘草酸2アンモニウム注射液グループ(甘草酸2アンモニウムを注射る);(2)高剤量グループ(ペプチッドAとアジェバントで免疫する); (3)中剤量グループ(ペプチッドAとアジェバントで免疫する); (4)低剤量グループ(ペプチッドAとアジェバントで免疫する); (5)空白対照グループ; (6)モデルグループ。
高剤量グループ、中剤量グループと低剤量グループは下記方法で大きいマウスを免疫する。0日から開始し、まず初回の免疫を行い、即ちペプチッドAを福氏完全アジェバントと混合し(生理塩水で適量のペプチッドAを溶解し、100μl の福氏完全アジェバントの等体積と混合する)、油は水を包む乳ミンチ状液になり、大きいマウスの皮下注射を行い、其の中に用薬の体積は0.2ml/匹大きいマウスで、用薬量はペプチッドAで測り、高剤量グループ、中剤量グループと低剤量グループはそれぞれ174、87、43.5μg/kg大きいマウスである。
試験結果は図5のように示す。D-のアミノのガラクトサミンモデルグループに、大きいマウスのSGPTとSGOTが著しく上げた、D-のアミノのガラクトサミンは大きいマウスの肝損傷を引き起こせると表明した。高、中、低剤量によって、ペプチッドAを使ったのはすべて急性試験性の肝損傷の大きいマウスのSGPTとSGOTのレベルを著しく下げられる。だから、D-のアミノのガラクトサミンに誘導されたモデルグループに、ペプチッドAは急性試験性の肝損傷の大きいマウスのSGPTとSGOTのレベルを著しく下げられ、甘草酸2アンモニウム注射液は大きいマウスの肝損傷にも著しく保護作用が持つ。
8.1試験動物
BALB/cのマウスを(体重18g〜22g、上海スラク実験動物有限会社から購入する) 勝手に下記8グループを分け、毎グループは10匹である。 (1) 甘草酸2アンモニウム注射液グループ(甘草酸2アンモニウムを注射する); (2)インターフェロングループ(α2a再構成の人インターフェロンを注射する); (3)高剤量グループ(ペプチッドAとアジェバントで免疫する); (4)中剤量グループ(ペプチッドAとアジェバントで免疫する); (5)低剤量グループ; (6) アジェバント対照グループ(ただアジェバントだけで免疫する); (7)空白対照グループ; (8)モデルグループ。
SGPT とSGOTの活発性の試験結果は図6のように示し、病変評価の結果は図7のように示す。
Claims (18)
- 請求項1或いは2の応用は、其の中に肝損傷は免疫性の肝損傷或いは肝毒性の化学物質で起こした肝損傷である。
- 請求項1或いは2の応用は、其の中に式1に示した序列のXaa1はGlyで、Xaa2はThrで、そしてXaa4は欠乏で、Ala或いはGlyである。
- 請求項4の応用は、其の中にXaa4は欠乏である。
- 請求項1或いは請求項2の応用は、其の中に述べた応用は更に治療する或いは丙型肝炎の予防を含む。
- 請求項8の薬物の組み合わせ物は、その中に佐剤を含まない。
- 請求項7或いは8の薬物の組み合わせ物は、其の中に式1に示した序列のXaa1はGlyで、Xaa2はThrで、Xaa3はTyrで、そしてXaa4は欠乏で、Ala或いはGlyである。
- 請求項7或いは8の薬物の組み合わせ物は、其の中にXaa4は欠乏である。
- 請求項7〜10に述べた薬物の組み合わせ物は準備予防或いは肝損傷の治療薬物中に応用する。
- 請求項7〜10に述べた薬物の組み合わせ物は肝損傷の予防或いは治療中に応用する。
- 請求項11或いは12の応用は、其の中に述べた応用は更に治療する或いは丙型肝炎の予防を含む。
- 請求項14のペプチッド或いは其の薬学上に受けられる塩或いはエステルは、其の中に式1に示した序列のXaa1はGlyで、Xaa2はThrで、Xaa3はTyrで、そしてXaa4は欠乏で、Ala或いはGlyである。
- 請求項15のペプチッド或いは薬学上に受けられる塩或いはエステルは、其の中にXaa4は欠乏である。
- 請求項14〜16に述べたペプチッド或いは其の薬学上に受けられる塩或いはエステルの準備方法は、其の中に化学合成に述べたペプチッド或いは融合表現に述べたペプチッドの手順を含む。
- エンコード請求項14〜16に述べたペプチッドのボリヌクレオチダーゼである。
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