JP2009537576A - 新規なベンゾチアジノン誘導体、及び抗菌剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、耐性及び医薬不耐容(drug intolerance)に関する問題点を克服するための潜在的な新規な結核薬として、マイコバクテリアに対する活性を有する新規な化合物を創出することを目的とする。
本発明の解決策は、式I
【化8】
(式中、R1及びR2は、互いに独立して、NO2、CN、CONR7R8、COOR9、CHO、ハロゲン、NR7R8、SO2NR7R8、SR9、OCF3、又はモノ、ジ若しくはトリフルオロメチルであり;
R3及びR4は、互いに独立して、H、飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、炭素数3〜6のシクロアルキル、ベンジル、SR9、又はOR9であり;
R5及びR6は、互いに独立して、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜8の脂肪族基、炭素数3〜6のシクロアルキル、又はフェニルであるか、R5及びR6は一緒になって二価の基−(CR9 2)m−を示すか、R5及びR6は一緒になって二価の基
【化9】
(式中、mは1〜4)を示すか、ヘテロ原子がN、S、Oであり(R10)x(式中、xは1〜4)で置換された飽和又は不飽和のモノ又はポリ複素環を有する二価の基を示し;
R7、R8及びR9は、互いに独立して、H、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、モノ、ジ若しくはトリフルオロメチル、ハロゲン、又はフェニルであるか、R3及びR4は一緒になって二価の基−(CH2)n−(式中、nは2〜7)を示し;
R10は、H、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、NO2、NR7R8、CN、CONR7R8、COOR9、CHO、ハロゲン、SO2NR7R8、SR9、OR9、OCF3、モノ、ジ若しくはトリフルオロメチル、ベンジル、又はフェニルである)の化合物。
【選択図】なし
Description
R3及びR4は、互いに独立して、H、飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、炭素数3〜6のシクロアルキル、ベンジル、SR9、又はOR9であり;
R5及びR6は、互いに独立して、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜8の脂肪族基、炭素数3〜6のシクロアルキル、又はフェニルであるか、R5及びR6は一緒になって二価の基−(CR9 2)m−を示すか、R5及びR6は一緒になって二価の基
R7、R8及びR9は、互いに独立して、H、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、モノ、ジ若しくはトリフルオロメチル、ハロゲン、又はフェニルであるか、R3及びR4は一緒になって二価の基−(CH2)n−(式中、nは2〜7)を示し;
R10は、H、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、NO2、NR7R8、CN、CONR7R8、COOR9、CHO、ハロゲン、SO2NR7R8、SR9、OR9、OCF3、モノ、ジ若しくはトリフルオロメチル、ベンジル、又はフェニルである)の化合物を提供することによって解決する。
2−(4−R5−4−R6−ピペリジン−1−イル)−8−ニトロ−6−トリフルオロメチル−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
6−シアノ−2−(4−R5−4−R6−ピペリジン−1−イル)−8−ニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
6−アミド−2−(4−R5−4−R6−ピペリジン−1−イル)−8−ニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−R1−6−R2−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−R1−6−R2−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[(2R)−2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル]−8−R1−6−R2−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−[(2S)−2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル]−8−R1−6−R2−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(2,3−ジメチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−R1−6−R2−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、及び
2−(1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデシ−9−イル)−8−R1−6−R2−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(式中、R1、R2、R5及びR6は前記と同義)からなる群から選択される式(I)の化合物に関する。
2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6,8−ジニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6,8−ジニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(4,4−ジエトキシピペリジン−1−イル)−6,8−ジニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
7−メチル−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6,8−ジニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(2,3−ジメチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデシ−9−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデシ−9−イル)−8−ニトロ−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン−6−カルボニトリル、
2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン−6−カルボニトリル、
8−アミノ−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン−6−カルボニトリル、及び
8−アミノ−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物に関する。
薬剤及び溶媒は、ランカスターシンセシス(Lancaster Synthesis)(英国ランカシャー)或いはアルドリッチ(シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich)社、米国セントルイス)から購入し、精製を行わずに合成に用いた。融点は、BP手法に従って測定し、補正は行っていない(Electrothermal 9001、英国)。分析結果を元素記号のみで示す場合、分析結果は理論値の±0.3%以内である(Carlo−Erba 5500、イタリア国)。NMRスペクトルはVarian Unity Plus 400(米国)により測定した。1H NMRのTMS(δ)からの低磁場側へのシフトはppmで表わす。質量分析スペクトルは、直接注入によりFinnigan SSQ−700(米国)装置を用いて得た。反応及び化合物の純度は、Silicagel 60 F254アルミニウムシート(メルク社、ドイツ国)を用いてTLCにより制御した。
A法
25%アンモニア水(50mL)中に、攪拌下、2−クロロ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(5g)(D.E Welch、R.R.Baron、B.A.Burton、J.Med.Chem.12;2;1969;299〜303)のアセトニトリル(10mL)溶液を−20℃で滴下した。10分後、酢酸エチル(50mL)を添加した。有機相を分離し、水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をエタノールから晶出し精製した。2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの収率は92%であった。融点195〜197℃(メタノール)。
詳細な手続きは、J.Imrich、P.Kristian、Coll.Czech.Chem.Commun.、47、1982、3268〜3282;D.Koscik、P.Kristian、J.Gonda、E.Dandarova、Coll.Czech.Chem.Commun.、48、1983、3315〜3328;D.Koscik、P.Kristian、O.Forgac、Coll.Czech.Chem.Commun.、48、1983、3427〜3432;T.H.Cronin、H.−J.E.Hess、米国特許第3522247号に記載の手続きと同様である。2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−6−トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オンの収率は0.21%である。この化合物は、分光分析データによれば、A法で合成した化合物と同一である。
実施例1の手続きに従った。淡黄色結晶性固体。収率54%。融点192〜3℃。
出発原料として2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロ安息香酸を用いて実施例1の手続きに従って合成した。淡黄色結晶性固体。収率43%。融点271〜3℃(EtOH/DMF)。
出発原料として2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロ安息香酸を用いて実施例1の手続きに従って合成した。黄色結晶性固体。収率57%。融点139〜142℃(EtOH/DMF)。
出発原料として2−ヒドロキシ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例1の手続きに従って合成した。淡黄色結晶性固体。収率58%。融点205〜207℃(EtOH/DMF)。
出発原料として2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロ安息香酸を用いて実施例1の手続きに従って合成した。黄色結晶性固体。収率32%。融点179〜181℃(i−PrOH)。
出発原料として2−ヒドロキシ−3,5−ジニトロ安息香酸を用いて実施例1の手続きに従って合成した。黄色結晶性固体。収率51%。融点193〜195℃(i−PrOH/DMF)。
出発原料として2−ヒドロキシ−4−メチル−3,5−ジニトロ安息香酸を用いて実施例1の手続きに従って合成した。黄色結晶性固体。収率51%。融点207〜210℃(i−PrOH/DMF)。
2−ヒドロキシ−5−ヨード安息香酸(5g、19mmol)のDMF(50mL)溶液に、攪拌下、CuCN(I)(乾燥重量2.5g、22mmol)を少量ずつ添加した。反応液を5時間還流し、水(100mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。その後、濃縮した。換気を十分に行った状態で、pHが約3になるまで塩酸を注意深く添加した。有機相を分離し、水で2回洗浄、Na2SO4で乾燥、活性炭で処理、濾過、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を水から晶出し、精製した。5−シアノ−2−ヒドロキシ安息香酸の収率は71%であった。実施例1の手続きに従った。収率44%。融点217〜220℃(EtOH/DMF)。
実施例9の手続きに従った。黄色結晶性固体。収率34%。融点251〜253℃(EtOH/DMF)。
実施例9の手続きに従った。黄色結晶性固体。収率40%。融点230〜232℃(EtOH/DMF)。
Mycobacterium smegmatis SG987、M.aureum SB66、M.vaccae IMET 1010670及びM.fortuitum Bに対する本化合物の抗菌活性を試験した。試験は、NCCLSガイドライン[National Committee for Clinical Laboratory Standards:Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically;第5版;Villanova編;Approved standard Document M7−A5.NCCLS(2000)]に従って、ミューラー−ヒントンブロス(Difco)においてマイクロブロス希釈法によって、最小阻害濃度(MIC)を測定することにより行った。
化学療法における有効性を測定するため、本発明者らは、実験的に血中に結核菌を播種したBALB/cマウスを用いた。マウスは、ロシア医科学アカデミーの中央動物ナーサリー(Central Animal Nursery of the Russian Academy of Medical Sciences)から入手した。この研究においては、本発明者らは、隔離後、体重(20〜25g)で標準化した雄性のみのマウスを用いた。マウスは、Mycobacterium tuberculosis H37Rvで2週間ビルレント培養して感染させた。感染は、このマイコバクテリアの懸濁液を、生理食塩水(0.5mL)中のCFU(コロニー形成ユニット)が5×106個となる用量で(尾静脈に)静脈内注入して行った。実験動物は全て、使用した処置計画によって群分した。試験対象の医薬の用量は、文献からのデータ及び事前調査の結果に基づき選択した。
Claims (11)
- 式I
R3及びR4は、互いに独立して、H、飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、炭素数3〜6のシクロアルキル、ベンジル、SR9、又はOR9であり;
R5及びR6は、互いに独立して、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜8の脂肪族基、炭素数3〜6のシクロアルキル、又はフェニルであるか、R5及びR6は一緒になって二価の基−(CR9 2)m−を示すか、R5及びR6は一緒になって二価の基
R7、R8及びR9は、互いに独立して、H、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、モノ、ジ若しくはトリフルオロメチル、ハロゲン、又はフェニルであるか、R3及びR4は一緒になって二価の基−(CH2)n−(式中、nは2〜7)を示し;
R10は、H、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、NO2、NR7R8、CN、CONR7R8、COOR9、CHO、ハロゲン、SO2NR7R8、SR9、OR9、OCF3、モノ、ジ若しくはトリフルオロメチル、ベンジル、又はフェニルである)の化合物。 - 式(I)の化合物の塩。
- 請求項1に記載の式(I)において、R1はNO2であり、R2はCF3であり、R3及びR4はHである、2−(2,3−R5R6−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(R5及びR6は請求項1と同義)。
- 請求項1に記載の式(I)において、R1はNO2であり、R2はCNであり、R3及びR4はHである、2−(2,3−R5R6−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン−6−カルボニトリル(R5及びR6は請求項1と同義)。
- 請求項1に記載の式(I)において、R1及びR2はNO2であり、R3及びR4はHである、2−(2,3−R5R6−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6,8−ジニトロ−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン(R5及びR6は請求項1と同義)。
- 請求項1に記載の式(I)において、R1はNO2であり、R2はCONH2であり、R3及びR4はHである、2−(2,3−R5R6−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン−6−カルバミド(R5及びR6は請求項1と同義)。
- 請求項1に記載の式(I)においてXが式(II)の残基、R2がNO2、nが1である化合物の内、3,5−ジニトロ−2−ジメチル−ジチオカルバモイル−ピリジンを除く、3,5−ジニトロ−2−R3R4−ジチオカルバモイル−ピリジン(R3及びR4は請求項1と同義)。
- 2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6,8−ジニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6,8−ジニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(4,4−ジエトキシピペリジン−1−イル)−6,8−ジニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
7−メチル−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6,8−ジニトロ−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(2,3−ジメチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−6−トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデシ−9−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オン、
2−(1,5−ジオキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデシ−9−イル)−8−ニトロ−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン−6−カルボニトリル、
2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−8−ニトロ−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン−6−カルボニトリル、
8−アミノ−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−4−オキソ−1,3−ベンゾチアジン−6−カルボニトリル、及び
8−アミノ−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デシ−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアジン−4−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R5及びR6がアルキルである化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を含有する医薬組成物。
- 哺乳類における結核感染又はハンセン病感染の治療的又は予防的処置方法における使用のための、式(I)
R3及びR4は、互いに独立して、H、飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、炭素数3〜6のシクロアルキル、ベンジル、SR9、又はOR9であり;
R5及びR6は、互いに独立して、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜8の脂肪族基、炭素数3〜6のシクロアルキル、又はフェニルであるか、R5及びR6は一緒になって二価の基−(CR9 2)m−を示すか、R5及びR6は一緒になって二価の基
R7、R8及びR9は、互いに独立して、H、飽和若しくは不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、モノ、ジ若しくはトリフルオロメチル、ハロゲン、又はフェニルであるか、R3及びR4は一緒になって二価の基−(CH2)n−(式中、nは2〜7)を示し;
R10は、H、飽和又は不飽和の、ハロゲン化若しくは非ハロゲン化された、直鎖状若しくは分岐状の鎖構成元素数1〜7の脂肪族基、NO2、NR7R8、CN、CONR7R8、COOR9、CHO、ハロゲン、SO2NR7R8、SR9、OR9、OCF3、モノ、ジ若しくはトリフルオロメチル、ベンジル、又はフェニルである)の化合物。
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