JP2019533013A - 新しい抗微生物化合物、哺乳動物感染症の治療のためのそれらの使用及び新しい代謝メカニズム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、細菌によって引き起こされる哺乳動物(ヒト及び動物)の感染症の一般的治療分野に関し、特に、マイコバクテリアによって引き起こされる結核(TB)、ブルーリ潰瘍及びハンセン病のような疾患の予防的又は治療的処置に関する。
マイコバクテリアの感染に起因する結核、ハンセン病及びブルーリ潰瘍のような感染症は、疾病負荷と死亡率の点では、ヒトの健康への最も挑戦的な脅威に属する。結果として、特に薬物耐性を克服し、そして利用可能な薬物の既知の劇的な副作用を克服するために、改善された生物活性又は改善された代謝安定性を有する新しい薬物に対する緊急の必要性がある。
上記の背景を考慮すると、マイコバクテリアに対する高い抗菌活性を提供するだけでなく、以前に記載された化合物と比較して、安全性、代謝安定性及び良好なADMEプロファイルのようなの代替的な又はさらに改善された特性をも示す新規化合物を開発することが非常に望ましい。
(式中、
R1はNO2を表し、
R2はCF3を表し、
置換基R3及びR4のうちの少なくとも一方は、OH、SR14、NHR15、CN、N3、1〜4個の炭素原子を有する飽和又は不飽和、場合のよってハロゲン化された、直鎖又は分岐の脂肪族基、直鎖又は分岐のC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アシルであり、R3及びR4のうちの他方は、さらに水素であってもよく、
R6は、2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル又は4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル基を表し、
R14及びR15は互いに独立して水素又はC1−C4アルキル基である)
本発明は、既知のベンゾチアジノン化合物BTZ043及びPBTZ169の使用に関する最近のin vivo研究の結果を開示するのであって、前記2つの化合物のマイゼンハイマー錯体を含む新しい、且つ、完全に前例のない還元経路を明らかにした。前記還元は、in vivo試験及び化学試験と、LC−MSの物理化学的特性決定及びアッセイ開発との組み合わせを用いることによって、マイゼンハイマー錯体及びその後続の化学の完全な特性決定を可能にする化学試験によって確認された。
従って、ベンゾチアジノン類(BTZ043、PBTZ169)の薬物動態試験における不安定薬物曝露は、マイゼンハイマー錯体を生じるまだ見過ごされている代謝変換の結果であることを実証することができた。それらの代謝産物は酸素感受性であり、そして容易に親薬物に再変換する。酸素に対するそれらの不安定性にもかかわらず、BTZ043を経口投与されたミニブタ及びラットの血漿サンプル中にかなりの量のマイゼンハイマー錯体5bが単一の位置異性体として検出された。
(式中、
R1はNO2を表し、
R2はCF3を表し、
置換基R3及びR4のうちの少なくとも一方は、OH、SR14、NHR15、CN、N3、1〜4個の炭素原子を有する飽和又は不飽和、場合のよってハロゲン化された、直鎖又は分岐の脂肪族基、直鎖又は分岐のC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アシルであり、R3及びR4のうちの他方は、さらに水素であってもよく、
R6は、2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル又は4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル基を表し、
R14及びR15は互いに独立して水素又はC1−C4アルキル基である)
前記ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
前記脂肪族基は、直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC3−C6シクロアルキル基(radical)である。
前記C1−C6アルキルは直鎖又は分岐鎖アルキルであり、そしてメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2ブチル、第3ブチル、ペンチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−エチルブチルを包含する。
前記C1−C4アルキルは直鎖又は分岐鎖アルキルであり、そしてメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2又は第3ブチルを包含する。
前記C2−C6アルケニルは直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、そしてビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、5−ヘキセニル、4−メチル−3−ペンテニルを包含する。
前記C2−C6アルキニルは直鎖又は分枝鎖アルキニルであり、そしてエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルを包含する。
前記C3−C6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
前記脂肪族基(radical)は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。
前記C1−C4アルコキシは直鎖又は分枝鎖アルコキシ、及びメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ、ブトキシ又はイソブトキシである。
前記C1−C4アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチリル基を包含する。
式(I)の前記新規化合物は、当技術分野において公知の方法に従って合成することができる。
好ましくは、上記式(I)において、R3及びR4の両方は、上記で定義した通りであり、且つ、両方とも水素とは異なる。本発明の別の実施形態において、R3は水素であり、そしてR4は上で定義された通りである。本発明のさらなる実施形態において、R4は水素であり、R3は上記の通りである。
(S)−7−メチル−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(9a)、
(S)−5−メチル−2−(2−メチル1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(9b)、
(S)−5−エチル−2−(2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(10)、
(S)−7−エチル−2−(2−メチル1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(11)、
(S)−5−シクロプロピル−2−(2−メチル1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(12)、
(S)−5−エチニル−2−(2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(13)、
(S)−2−(2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−7−カルボニトリル(14)、
(S)−5、7−ジメチル−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1、3−ベンゾチアジン−4−オン(15)、
2−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(16)、
2−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)−7−メチル−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(17)、
からなる群から選択される[1]に記載の式(I)の化合物である。
(S)−5−メチル−2−(2−メチル1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(9b)、
2−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(16)、
からなる群から選択される実施形態[2]に記載の式(I)の化合物である。
同様に、医薬的に許容可能なカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが包含されるが、これらに限定されない。
当業者であれば、Remington´s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publ. Co., Easton, Pa., p.1418 (1985)によって列挙されたものを包含する、本発明の化合物のためのさらなる医薬的に許容可能な塩を認識するであろう。
本発明の化合物は、静脈内、皮下もしくは筋肉内注射による又は鼻腔内塗布による局所又は非経口投与のための、医薬的に許容可能な媒体中の希釈溶液又は懸濁液の形態で当該技術分野で知られている方法の使用により処方することができる(formulated)。好ましい方法では、前記新規化合物は、経口投与用の医薬的に許容可能な賦形剤と共に錠剤、カプセル剤又は水性懸濁液剤の形態で製造される。
医薬的に許容可能な賦形剤は製薬分野において周知であり、例えば、Remington´s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publ. Co., Easton, Pa. (1985)に記載されている。前記医薬的賦形剤は、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択することができる。
さらに、上に実証されたように、前記新たに同定された還元経路はベンゾチアジノン化合物に適用可能である。そのような化合物とのマイゼンハイマー錯体は等しく本発明の一部を形成する。
式中、
R1及びR2は、互いに独立してNO2、NR7R8、NHOR9、−COOR9、CN、CONR10R11、CHO、F、Cl、Br、−SO2NR12R13、直鎖又は分枝状のC1−C4アルコキシ、OCF3、1〜3個の炭素原子を有するモノ−、ジ−又はトリフルオロアルキルであり;ただし、R1及びR2の少なくとも一方はニトロ基であり;
R3、R4は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、−SR14、CN、−N3、又は1〜4個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の、場合によりハロゲン化された、直鎖状もしくは分岐鎖状の脂肪族基(radical)、F、Cl、Br、直鎖もしくは分岐鎖のC1−C4アルコキシであり;
R5は、水素、又は1〜6個の炭素原子を有する不飽和もしくは飽和の、場合によりハロゲン化された、直鎖もしくは分岐の脂肪族基(radical);1〜4個の炭素原子を含有するアシル、−CONHR10又は−のSiR12R13R14であり;
R6は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル又はヘテロアリール置換基であり;
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14は、互いに独立して、水素、1〜6個の炭素原子を有する不飽和もしくは飽和、場合によりハロゲン化された、直鎖もしくは分岐脂肪族基(radical);フェニル;1〜4個の炭素原子を有するベンジル又はアシル;から選択される。
前記ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
前記脂肪族基は、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC3−C6シクロアルキル基である。
前記C1−C6アルキルは直鎖又は分岐鎖アルキルであり、そしてメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2ブチル、第3ブチル、ペンチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−エチルブチルを包含する。
前記C1−C4アルキルは直鎖又は分岐鎖アルキルであり、そしてメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2又は第3ブチルを包含する。
前記C2−C6アルケニルは直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、そしてビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、5−ヘキセニル、4−メチル−3−ペンテニルを包含する。
前記C2−C6アルキニルは直鎖又は分枝鎖アルキニルであり、そしてエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルを包含する。
前記C3−C6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
前記脂肪族基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。
前記C1−C4アルコキシ基は直鎖状又は分枝状であるアルコキシ、及びメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ、ブトキシ又はイソブトキシである。
前記C1−C4アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチリル基を包含する。
計装
分析用HPLC(LC−UV/Vis)は、MicroALSオートサンプラー、CapPump、ALSTherm、カラムオーブン及びDADからなる1100シリーズHPLCシステム(AgilentTechnologies,Inc.、カリフォルニア州サンタクララ)で実施した。
HPLC条件: PhenomenexカラムKinetex5μm、XB−C18、100Å、250×4.6mm及び勾配溶出(MeCN(0.1%(v/v)TFA):0.1%(v/v)TFA(H2O);10:90〜100:0、20分、及び100:0、さらに10分間、流速0.5mL・min−1)、注入量3−5μL。
クロマトグラフィーモジュールAlliance HT、フォトダイオードアレイ検出器2996、及び質量分析計Micromass ZQからなるWaters(Waters、Milford、MA、www.waters.com)ZQ装置で緩衝液(buffered)LC−MS分析を行った。
HPLC条件: Waters Pro C18YMC 3×50mmカラム及び勾配溶出(MeCN):10mMの酢酸アンモニウム(H2O);5:95〜80:20、10分、流量0.7mL・min−1)。
MSエレクトロスプレー源は、キャピラリー電圧3.5kV及び脱溶媒和温度300℃で操作した。
LC−HRMS測定は、エレクトロスプレーイオン源を備えたExactive Q Orbitrap高性能ベンチトップLC HRMSと、カラムオーブンを備えたオートサンプラー、1250ポンプ、及びPDA検出器からなるAccela HPLCシステム(Thermo Fisher Scientific)を使用して行った。
HPLC条件: サーモサイエンティフィックカラムAccucore C18、2.6μm、100x2.1mm及び勾配溶出(MeCN(0.1%(v/v)ギ酸):0.1%(v/v)ギ酸(H2O);5:95〜98:2、10分及び98:2、さらに12分間、流量0.2mL・min−1)、3〜5μL注入容量。
HPLC条件: PhenomenexカラムLuna C18、10μm、250×21.2mm及び勾配溶出(MeCN(0.1%(v/v)TFA):0.1%(v/v)TFA(H2O);流速21mL・分−1)、酸性条件、及び勾配溶出(MeCN:H2O;流速21mL・分−1)、中性条件。
NMRスペクトルは、Bruker AVANCE III 500MHz又は600MHz機器で記録した。スペクトルは残留溶媒シグナルに対して正規化した。以下の略語が多重度のために使用された: s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、qt=クインテット。
全ての化学薬品(chemicals)は商業的供給業者から購入し、そしてそれ以上精製せずに使用した。BTZ043(1)及びPBTZ169(2)は、国際公開第2007/134625号A1パンフレット、国際公開第2009/010163号A1パンフレット及び国際公開第2012/066518号A1パンフレットに詳細に記載されている既知の調製方法と同様にして合成した。
非置換ベンゾチアジノン(0.46ミリモル;BTZ043又はPBTZ169)を無水THF(5〜10ml)中に溶解し、−78°Cまで冷却した。そして対応する有機金属試薬(1.6〜2.2当量)を滴下した。有機リチウム化合物を使用する場合、THF中の前記ベンゾチアジノンの溶液を予備形成された有機金属種に添加した。
添加完了後、混合物を1〜18時間撹拌した。DDQ(1.7〜2.3当量)を添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(4×75ml)、水(75ml)及びブライン(75ml)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の精製をカラムクロマトグラフィーにより行った(SiO2、軽油−EtOAc又は軽油−DCM−アセトン)。
BTZ043及びEtMgBr(THF中0.3M)を用いた一般手順に従って、32mg(15%、0.07mmol)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
BTZ043及び臭化シクロプロピルマグネシウム(THF中0.5M)を用いた一般的手順に従って、42mg(19%、0.09mmol)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
[2−(トリメチルシリル)エチニル]−リチウム及びBTZ043を用いた一般的手順に従って、45mg(19%、0.09mmol)の淡褐色油状物を得た。そのうち25mg(0.05mmol)をTHF(1mL)に溶解させた。MeOH(1mL)、KF(8.3mg、0.14mmol)を加え、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、半飽和NaHCO3(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、軽油−DCM−アセトン、4:4:1)で精製して20mg(93%、0.044mmol)の感光性灰色固体を得た。
無水THF(7mL)中のBTZ043(200mg、0.46mmol)の溶液を−78℃に冷却し、無水THF(3mL)中のn−Bu4NCN(157mg、0.56mmol)の溶液を滴下した。添加完了後、混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでDDQ(175mg、0.77mmol)を添加した。混合物を0℃に温め、18時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)で希釈した後、混合物を飽和NaHCO3(4×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、軽油−DCM−アセトン、5:5:1及びCHCl3−MeOH、50/1)及びMeCNからの再結晶によって精製して50mg(24%、0.11mmol)の表題化合物を黄色固体として得た。
9a(207mg、0.46mmol)及びMeMgBr(THF中3M)を使用する一般手順に従って、25mg(11.7%、0.05mmol)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
PBTZ169(CAS[1377239−83−2])及びMeMgCl(THF中3M)使用する一般的な手順に従って、53mg(24%、0.11mmol)の表題化合物を橙色固体として得た。
PBTZ169(CAS[1377239−83−2])及びMeMgCl(THF中3M)を使用する一般的な手順に従って、85mg(39%、0.18mmol)の表題化合物を橙色固体として得た。
全ての動物実験はATRC(Aurigon Toxicological Research Center、Dunakeszi、ハンガリー)で行われた。
ミニブタ血漿サンプル:
ミニブタは360mg/kgの経口用量のBTZ043を受けた。血液は、化合物製剤の投与後2時間に採取し、直ちに氷上で冷却し、血漿アリコート得るため、4℃、3000rpmで遠心分離し、急速凍結した血漿アリコートを−80℃で保存した。血漿アリコート(50μL)を氷上で不活性条件下でアセトニトリル(200μL)と混合し(Don Whitley Scientific、嫌気性ワークステーション)、ボルテックスし、超音波浴中で処理し(3〜5秒)、4℃及び9750rpmで遠心分離した。上清を窒素流で残留量約40μLまで濃縮し、HPLC及びLC−HRMSで分析した。
雌ウィスターは170mg/kgBTZ043の経口投与を受けた。イソフルラン麻酔下で化合物製剤を投与して2時間後に採血し(K3−EDTA)、直ちに氷上で冷却し、4℃及び3000rpmで遠心分離して血漿アリコートを得、これを瞬間凍結して−80℃で保存した。。血漿アリコート(50μL)を氷上で不活性条件下でアセトニトリル(200μL)と混合し、ボルテックスし、超音波浴中で処理し(3〜5秒)、4℃及び9750rpmで遠心分離した。上清を窒素流で残留量約40μLまで濃縮し、HPLC及びLC−HRMSで分析した。
ヒト:
DMSO中のBTZ043溶液(5mg/mL)を調製し、この溶液1μLを新鮮な全血の1mLアリコートに添加した。混合物を37℃で2時間又は16時間振盪し、4℃及び3000rpmで遠心分離して血漿を得た。血漿サンプル(60μL)を氷上でアセトニトリル(240μL)と混合し、ボルテックスし、超音波浴中で処理し(3〜5秒)、そして4℃及び9750rpmで遠心分離した。上清を窒素流で残留量約40μLまで濃縮し、HPLC及びLC−HRMSで分析した。
イソフルラン麻酔下での頸椎脱臼後にC57BL/6Jマウスから新鮮な全血を採取した。テストアイテム溶液をDMSO(5mg/mL)において調製し、この溶液0.4μLを新鮮な全血400μLに加えた。混合物を37℃で4時間インキュベートし、4℃及び3000rpmで遠心分離して血漿を得た。血漿サンプル(50μL)を氷上でアセトニトリル(200μL)と混合し、ボルテックスし、超音波浴(3〜5秒)中で処理し、そして4℃及び9750rpmで遠心分離した。上清を窒素流で残留量約40μLまで濃縮し、HPLC及びLC−HRMSで分析した。
嫌気条件下で(Don Whitley Scientific、嫌気性ワークステーション)、新鮮な商業パン酵母(200mgの湿潤質量)をリン酸カリウム緩衝液に懸濁した(pH7.5、100mM)、DMSO中BTZ043の溶液(5μL、5mg/mL)を加えた。混合物を37℃で5分間インキュベートし、氷上でアセトニトリル(200μL)と混合し、そして4℃及び9750rpmで遠心分離した。上清を窒素流で残留量約40μLまで濃縮し、HPLCで分析した。図4を参照。
安楽死後、C57BL/6Jマウスから新鮮な全血を採取した。テストアイテムの溶液はDMSOで調製し(通常10mg/mL、溶解性の低い化合物は低い)、0.5μLの各溶液を300μLの新鮮な全血に不活性条件下(グローブボックス、<20ppm O2)で添加した。混合物を37℃で4時間(750rpm)インキュベートし、4℃及び3000rpmで遠心分離して血漿を得た。血漿アリコート(25μL)を−45℃で保存し、LC−HRMS測定の1.5時間前までに解凍した。アリコートを直ちに氷上でアセトニトリル(75μL、内部標準として2.5μg・mL−1[D4]−BTZ043を含有する)と混合し、ボルテックスし、4℃及び16.1krcfで遠心分離した。上清をエアーシールバイアルに移し、LC−HRMSにより分析した。全てのサンプルは二通りに調製した。マイゼンハイマー錯体水素化物(HMC)の形成は、[M+2H+H]+ピーク(複数可)の面積の商、及び各試験項目のそれぞれの抽出イオンクロマトグラムにおける[M+H]+及び[M+2H+H]+ピーク面積の合計として計算された(5ppmウィンドウ)。相対的HMC形成は、同じアッセイにおける各誘導体のHMC形成とBTZ043のHMC形成との商として計算された。
当該アッセイは、以前に記載されているように行った(Palomino et al.; Resazurin microtiter assay plate: simple and inexpensive method for detection of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Anticrob. Agents. Chemother. 46(8), 2720−2 (2002))。1ウェルあたりの接種物として100μLの細菌懸濁液を使用した。無菌ポリスチレン96ウェル平底プレート(BD)の各深層化において、物質作業溶液の連続2倍希釈液100μlを与えた。各プレートには薬物を含まない増殖コントロール及びMTBを含まない培地の無菌コントロールを含めた。インキュベーション中の蒸発を避けるために、200マイクロリットルの滅菌水をすべての外周ウェルに加えた。次いでプレートを自己接着膜で覆い、そして37℃でインキュベートした。7日後、アッセイを0.02%レサズリンの新たに調製した溶液30μlを添加することにより染色した。レサズリン(シグマ−アルドリッチ、ドイツ)。プレートを37℃でさらに24時間再インキュベートした。青色(酸化状態)からピンク色(還元状態)への色の変化は細菌の増殖を示し、そしてMICはこの色の変化を妨げる薬物の最低濃度として定義された。REMAプレートの各ロットは、MICの範囲(4μg/mL−63pg/mL)を評価することによって品質が保証されていた。
テストアイテムをDMSOに溶解した(典型的には10mg/mL、溶解性の低い化合物は低い)。溶液をRPMI1640培地で希釈した。HeLa細胞(DSM ACC57)をRPMI 1640中で増殖させ、0.02%エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)中0.25%トリプシンを使用してソフトトリプシン処理した後に対数増殖期で回収した。各実験について、96ウェルマイクロプレートの1ウェルあたり約10,000細胞に0.1mLの培養培地を播種した。試験化合物を添加する前に、HeLa細胞を48時間プレインキュベートした(最終DMSO濃度≦0.5%)。試験化合物はサブコンフルエント単層上で注意深く希釈した。次いで、インキュベーションを37℃及び5%CO2の加湿雰囲気中で行った。接着性HeLa細胞をグルタルアルデヒドで固定し、0.05%のメチレンブルー溶液で10分間染色した。穏やかに洗浄した後、染色剤をウェル内で0.2mLの0.33N HClで溶出した。SUNRISEマイクロプレートリーダー(TECAN)中で660nmで光学濃度を測定した。
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11 Palomino, J. C., Martin, A., Camacho, M. et al. Resazurin microtiter assay plate: simple and inexpensive method for detection of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Anticrob. Agents. Chemother. 46(8), 2720−2 (2002).
Claims (12)
- 式(I)の化合物及び/又はその医薬的に許容可能な塩。
(式中、
R1はNO2を表し、
R2はCF3を表し、
置換基R3及びR4のうちの少なくとも一方は、OH、SR14、NHR15、CN、N3、1〜4個の炭素原子を有する飽和又は不飽和、場合のよってハロゲン化された、直鎖又は分岐の脂肪族基、直鎖又は分岐のC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アシルであり、R3及びR4のうちの他方は、さらに水素であってもよく、
R6は、2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル又は4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル基を表し、
R14及びR15は互いに独立して水素又はC1−C4アルキル基である) - (S)−7−メチル−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(9a)、
(S)−5−メチル−2−(2−メチル1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(9b)、
(S)−5−エチル−2−(2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(10)、
(S)−7−エチル−2−(2−メチル1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(11)、
(S)−5−シクロプロピル−2−(2−メチル1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(12)、
(S)−5−エチニル−2−(2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(13)、
(S)−2−(2−メチルー1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−7−カルボニトリル(14)、
(S)−5、7−ジメチル−2−(2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1、3−ベンゾチアジン−4−オン(15)、
2−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(16)、
2−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)−7−メチル−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(17)、
からなる群から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物。 - (S)−5−メチル−2−(2−メチル1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(9b)、
2−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−8−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)−4H−1,3−ベンゾチアジン−4−オン(16)、
からなる群から選択される請求項2に記載の式(I)の化合物。 - 前記請求項のいずれかに記載の化合物及び/又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 微生物感染によって引き起こされる疾患の治療方法において使用するための化合物であって、式(I)の化合物及び/又はその医薬的に許容可能な塩、又は請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療有効量が、それを必要とする患者に投与されることを含む、化合物。
- 哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症の治療的もしくは予防的処置のための方法における使用のための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物及び/又はその医薬的に許容可能な塩。
- 前記方法が、哺乳動物における結核又はハンセン病感染の治療的もしくは予防的処置のためである、請求項6に記載の使用のための化合物及び/又はその医薬的に許容可能な塩。
- 下記式(II)に示す構造を有するマイゼンハイマー錯体。
(式中、
R1及びR2は、互いに独立してNO2、NR7R8、NHOR9、−COOR9、CN、CONR10R11、CHO、F、Cl、Br、−SO2NR12R13、直鎖又は分枝状のC1−C4アルコキシ、OCF3、1〜3個の炭素原子を有するモノ−、ジ−又はトリフルオロアルキルであり;ただし、R1及びR2の少なくとも一方はニトロ基であり;
R3、R4は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、−SR14、CN、−N3、又は1〜4個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の、場合によりハロゲン化された、直鎖状もしくは分岐鎖状の脂肪族基(radical)、F、Cl、Br、直鎖もしくは分岐鎖のC1−C4アルコキシであり;
R5は、水素、又は1〜6個の炭素原子を有する不飽和もしくは飽和の、場合によりハロゲン化された、直鎖もしくは分岐の脂肪族基(radical);1〜4個の炭素原子を含有するアシル、−CONHR10又は−のSiR12R13R14であり;
R6は、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル又はヘテロアリール置換基、好ましくは2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル基又は4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル基であり;
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14は、互いに独立して、水素、1〜6個の炭素原子を有する不飽和もしくは飽和、場合によりハロゲン化された、直鎖もしくは分岐脂肪族基(radical);フェニル;1〜4個の炭素原子を有するベンジル又はアシル;から選択される) - 前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル又はヘテロアリール置換基が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br又はC1−C4アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項8に記載の式(II)のマイゼンハイマー錯体。
- 式中、R1がNO2であり、R2がCF3であり、R3及びR4がそれぞれ1又は2個の水素又はメチル及び水素であり、R5が水素又はメチルであり、R6は2−メチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルである、請求項8又は9に記載の式(II)のマイゼンハイマー錯体。
- 式中、R1がNO2であり、R2がCF3であり、R3及びR4がそれぞれ1個又は2個の水素であり、R5が水素又はメチルであり、R6は4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル基である、請求項8又は9に記載の式(II)のマイゼンハイマー錯体。
- ニトロ置換ベンゾチアジノン化合物の代謝を解明するための研究手段としての、請求項8〜11のいずれか一項に記載のマイゼンハイマー錯体の使用。
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