JP2009535016A - クローン病患者の末梢血白血球におけるT細胞受容体介在性腫瘍壊死因子スーパーファミリー及びケモカインのmRNA発現の増強 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その全体が参照により本明細書中に援用されて本明細書の一部となる、「クローン病患者の末梢血白血球におけるT細胞受容体介在性TNF−A及びケモカインのmRNA発現の増強」と題され、2006年4月7日に提出された米国特許仮出願第60/790,354号に対する優先権を主張する。
疾患で増大することが知られている。軽度から中度のCDであれば、スルファサラジン又は糖質コルチコイドといった5−ASA剤、あるいはアザチオプリン又は6−メルカプトプリンといったプリンアナログで治療することができるが、シクロスポリン、タクロリムス又は抗炎症性サイトカインの投与といった標準的な療法では効果がない重度のCD症例に対する治療の選択肢は限定されており、効果が様々である。ほとんどのCD患者は少なくとも1つの外科的診療を必要とする。治療法の選択はCD患者の疾患状態の評価によるので、疾患状態を評価し、疾患の進行をモニタリングする新規の方法を開発することが望まれる。
ヒトにおいてはこの比が約1.7:1以上である場合に治療に応答する可能性あると判断する方法が提供される。
これらの比の有意差を効果的な治療法の指標とする方法が提供される。
であって、抗T細胞受容体抗体に曝された場合に、腫瘍壊死因子サブファミリー(TNFSF)−2、TNFSF−5、TNFSF−6、TNFSF−14、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド(CCL)−2、CCL−3、CCL−4及びケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド(CXCL)−10から成る群から選択されるmRNAの転写が白血球において少なくとも1.7倍に増大するヒトに由来する白血球を含む第1、第2、第3及び第4サンプルを得ること;第1サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること;第2サンプルにおいて、in vitroで対照刺激物質により白血球を刺激すること;刺激後、第1及び第2サンプル中の前記mRNA量を測定すること;第1サンプル中の前記mRNAの量と、第2サンプル中の前記mRNAの量の第1の比を算出すること;第3及び第4サンプルを作用物質に曝すこと;曝露後、第3サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること;曝露後、第4サンプルにおいて、in vitroで前記対照刺激物質により白血球を刺激すること;刺激後、第3及び第4サンプルにおいて前記mRNAのレベルを測定すること;第3サンプル中の前記mRNA量と、第4サンプル中の前記mRNA量の第2の比を算出すること;並びに第1の比と第2の比とを比較することを含み、
これらの比の有意差を推定上の作用物質の指標する方法が提供される。
第1の比と第2の比との有意差を疾患状態の変化の指標とする方法が提供される。
ヌクレオチド配列は、GeneBankのUniGeneデータベースから検索した。それぞれの遺伝子のPCRプライマーは、Primer Express(Applied Biosystem, フォスターシティ, カリフォルニア州)及びHYBsimulator(RNAture, アーバイン, カリフォルニア州)によって設計された(Mitsuhashi他, Nature, 367:759, 1994 及びHyndman他, BioTechniques, 20:1090, 1996を参照)。この配列は以下の表1で要約される。オリゴヌクレオチドはIDT(コーラルビル, アイオワ州)で合成された。
全血50μlをフィルタプレートに移した。それぞれの血液サンプルを使用まで−80℃で凍結保存した。
7900HT(ABI)において行った。TaqMan PCRも利用することができ、その場合、cDNA溶液を384ウェルPCRプレートに直接移し、これにTaqMan汎用マスターミックス(ABI)を5μl及びオリゴヌクレオチドカクテル(フォワード及びリバースプライマーを15μMずつ、並びに3〜6μMのTaqManプローブ)を1μl加え、95℃で10分間を1サイクル、その後95℃で30秒間、55℃で30秒間及び60℃で1分間を45サイクルでPCRをPRISM 7900HT(ABI)において行った。
イキンのmRNAの、FcR及びTCR介在性の遺伝子発現の分析の結果を示す。この結果は、対照値に対する倍数増加として図1に表される。応答個体は、刺激物質に応じた前記mRNAレベルにおいて1.7倍を超える増大を示す個体と定義された。他の実施形態では、対照刺激物質の場合と比較して、前記mRNAレベルにおいて1.7倍を超える減少を示す個体と定義された。各データ(健常な成人では○、及びCD患者では△)は、3セットの一定分量の全血の平均であった。点線で囲まれた領域は、平均±外部対照RNA34(R34)の3つの値の標準偏差である。図1Bで示される統計的有意性(*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001)は、上記のように応答個体及び非応答個体の集団を用いたχ2検定によって算出された。++は、応答個体集団のみの倍数増加の対数値を用いたt検定でp<0.01であることを示す。
F及びケモカインに対する応答個体でもあり(図3)、このことは抗TCRにおけるデータの変動がアッセイ手法ではなく、個々の応答性に由来することを示唆していた。驚くべきことに、抗TCRにより誘導されるTNFSF−2(=TNFα)と、TNFSF−14との間の相関関係は、健常な対照とCD患者との間で大きく異なっており(p<0.001)、TNFSF−2及びTNFSF−14の応答性は健常な対照とCD患者の両方で互いに相関しているものの、CD患者はTNFSF−14よりもTNFSF−2を多く誘導する(図3A)。
(Con−A)、リポ多糖(LPS)、ジャカリン、フコイダン、熱凝集IgA、熱凝集IgE、及び熱凝集IgMといった他の刺激物質も、図6〜図12及び図14〜図16で示されるように、健常な個体から採取された全血において様々なサブタイプのTNFSF及びケモカインを誘導する。これらのアッセイにおけるプロトコルは、それぞれの場合で利用された刺激物質が異なることを除いて上記で示されたものと同じであった。図6〜図16では、データは、特定量のPCR産物を生成するのに必要とされるPCRのサイクル数であるサイクル閾値(Ct)について表される。刺激したサンプルのCt値から刺激していないサンプルのCt値を差し引くことによって、ΔCt値を得た。Ctは対数スケールであるので、1ΔCt単位は、量が2倍変化することを示す。発現レベルが高くなると、標準量の産物を生成するのに必要とされるPCRのサイクル数が減少するので、負のΔCt値は発現の増大を示す。
−2)は、単球化学誘引タンパク質−1の受容体として知られており、CXCL−10に対する受容体(CXCR−3)はNK細胞及びT細胞の遊走に関与する(Unigeneデータベース)。上記のように、開示されたデータは、刺激するとCD患者のエフェクター白血球はCCL−2及びCXCL−10のmRNAの転写を増大させることを示しており、CD疾患部位で見られる様々な白血球浸潤が説明される。
vitroで抗TCR抗体又は別の刺激物質を用いたT細胞刺激後の全血における前記mRNAの量と、in vitroでの対照刺激後の量との第1の比を治療の開始前に得る。それから一連の治療を開始する。治療の間又は治療後の幾つかの時点で、in vitroでの抗TCR抗体刺激後の全血における前記mRNAの量と、in vitroで
の対照刺激後の量との第2の比を得る。これらの比の有意差が治療法の有効性を示す。例えば、治療がインフリキシマブの投与である場合、測定されるmRNAはTNFSF−2であり、第2の比が第1の比より大きく、治療法の有効性を示す。TNF−αに関与するmRNAに対する誘導性の増大が不活性化の成功を示す理由は、レミケード(登録商標)等の治療物質による分泌TNF−αの不活性化が成功した場合に、より多くのTNFSF−2のmRNAを転写するT細胞でフィードバック機構が働くためである。
Claims (30)
- クローン病のヒトが治療に応答するか否かを判定する方法であって、
ヒト由来の白血球を含む第1サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること、
刺激後、第1サンプルにおける腫瘍壊死因子サブファミリー(TNFSF)−2、TNFSF−5、TNFSF−6、TNFSF−14、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド(CCL)−2、CCL−3、CCL−4及びケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド(CXCL)−10から成る群から選択されるmRNAの量を測定すること、
ヒト由来の白血球を含む第2サンプルにおいて、in vitroで対照刺激物質により白血球を刺激すること、
刺激後、第2サンプルにおける前記mRNAの量を測定すること、並びに、
第1サンプル中の前記mRNAの量と、第2サンプル中の前記mRNAの量との比を求めることを含み、
ヒトにおいては当該比が約1.7:1以上の場合に治療に応答する可能性があると判断する方法。 - 第1サンプルにおいて白血球を刺激することが、抗T細胞受容体抗体を該第1サンプルと混合することを含む、請求項1に記載の方法。
- 第1サンプルにおいて白血球を刺激することが、ホルボールミリステートアセテート(PMA)、フィトへムアグルチニン(PHA)、コムギ胚芽凝集素(WGA)、コンカナバリン−A(ConA)、リポ多糖(LPS)、ジャカリン、フコイダン、熱凝集IgE、熱凝集IgA及び熱凝集IgMから成る群から選択される作用物質を該第1サンプルと混合することを含む、請求項1に記載の方法。
- 第1サンプル及び第2サンプルの少なくとも1つが全血を含む、請求項1に記載の方法。
- 対照刺激物質が精製された対照免疫グロブリンを含む、請求項1に記載の方法。
- 治療法がTNF−α活性を標的とする、請求項1に記載の方法。
- 治療法がインフリキシマブの投与を含む、請求項6に記載の方法。
- 治療法がシクロスポリンA及びタクロリムスから成る群から選択される作用物質の投与を含む、請求項1に記載の方法。
- ヒトにおいてクローン病の治療法の有効性を評価する方法であって、
ヒト由来の白血球を含む第1サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること、
ヒト由来の白血球を含む第2サンプルにおいて、in vitroで対照刺激物質により白血球を刺激すること、
刺激後、第1サンプル及び第2サンプルにおいて、腫瘍壊死因子サブファミリー(TNFSF)−2、TNFSF−5、TNFSF−6、TNFSF−14、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド(CCL)−2、CCL−3、CCL−4及びケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド(CXCL)−10から成る群から選択されるmRNAの量を測定すること、
第1サンプルにおける前記mRNAの量と、第2サンプルにおける前記mRNAの量との第1の比を算出すること、
前記治療法をヒトで行うこと、
治療後に得られるヒト由来の白血球を含む第3サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること、
治療後に得られるヒト由来の白血球を含む第4サンプルにおいて、in vitroで前記対照刺激物質により白血球を刺激すること、
刺激後、第3サンプル及び第4サンプルにおいて前記mRNAのレベルを測定すること、
第3サンプルにおける前記mRNAの量と、第4サンプルにおける前記mRNAの量との第2の比を算出すること、並びに
第1の比と第2の比とを比較することを含み、
前記比の有意差を効果的な療法の指標とする方法。 - 第1サンプル及び第3サンプルにおいて白血球を刺激することが、抗T細胞受容体抗体を該サンプルと混合することを含む、請求項9に記載の方法。
- 第1サンプル及び第3サンプルにおいて白血球を刺激することが、ホルボールミリステートアセテート(PMA)、フィトへムアグルチニン(PHA)、コムギ胚芽凝集素(WGA)、コンカナバリン−A(ConA)、リポ多糖(LPS)、ジャカリン、フコイダン、熱凝集IgE、熱凝集IgA及び熱凝集IgMから成る群から選択される作用物質を該サンプルと混合することを含む、請求項9に記載の方法。
- 対照刺激物質が、精製された対照免疫グロブリンを含む、請求項9に記載の方法。
- 第1サンプル、第2サンプル、第3サンプル及び第4サンプルの少なくとも1つが全血を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記比の有意差とは、第2の比が第1の比よりも大きいことであり、治療法が腫瘍壊死因子αの不活性化を含む、請求項9に記載の方法。
- 治療法がインフリキシマブの投与を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記比の有意差とは、第1の比が第2の比よりも大きいことである、請求項9に記載の方法。
- 治療法がシクロスポリンA及びタクロリムスから成る群から選択される作用物質の投与を含む、請求項16に記載の方法。
- クローン病を治療できる可能性があると推定される作用物質を同定する方法であって、抗T細胞受容体抗体に曝される場合、白血球が、腫瘍壊死因子サブファミリー(TNFSF)−2、TNFSF−5、TNFSF−6、TNFSF−14、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド(CCL)−2、CCL−3、CCL−4及びケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド(CXCL)−10から成る群から選択されるmRNAの転写において少なくとも1.7倍の増大を示すヒト由来の白血球を含む第1サンプル、第2サンプル、第3サンプル及び第4サンプルを得ること、
第1サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること、
第2サンプルにおいて、in vitroで対照刺激物質により白血球を刺激すること、
刺激後、第1サンプル及び第2サンプルにおいて前記mRNAの量を測定すること、
第1サンプルにおける前記mRNAの量と、第2サンプルにおける前記mRNAの量との第1の比を算出すること、
第3サンプル及び第4サンプルを作用物質に曝すこと、
曝露後、第3サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること、
曝露後、第4サンプルにおいて、in vitroで前記対照刺激物質により白血球を刺激すること、
刺激後、第3サンプル及び第4サンプルにおいて前記mRNAのレベルを測定すること、
第3サンプルにおける前記mRNAの量と、第4サンプルにおける前記mRNAの量との第2の比を算出すること、並びに
第1の比と第2の比とを比較することを含み、前記比の有意差を推定上の作用物質の指標とする方法。 - 第1サンプル及び第3サンプルにおいて白血球を刺激することが、抗T細胞受容体抗体をサンプルと混合することを含む、請求項18に記載の方法。
- 第1サンプル及び第3サンプルにおいて白血球を刺激することが、ホルボールミリステートアセテート(PMA)、フィトへムアグルチニン(PHA)、コムギ胚芽凝集素(WGA)、コンカナバリン−A(ConA)、リポ多糖(LPS)、ジャカリン、フコイダン、熱凝集IgE、熱凝集IgA及び熱凝集IgMから成る群から選択される作用物質を該サンプルと混合することを含む、請求項18に記載の方法。
- 対照刺激物質が、精製された対照免疫グロブリンを含む、請求項18に記載の方法。
- 第1サンプル、第2サンプル、第3サンプル及び第4サンプルの少なくとも1つが全血を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記比の有意差とは、第1の比が第2の比よりも大きいことである、請求項18に記載の方法。
- ヒトにおいてクローン病の状態を評価する方法であって、
白血球を含み、ヒトから1回目に得られる第1サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること、
刺激後、第1サンプルにおいて、腫瘍壊死因子サブファミリー(TNFSF)−2、TNFSF−5、TNFSF−6、TNFSF−14、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド(CCL)−2、CCL−3、CCL−4及びケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド(CXCL)−10から成る群から選択されるmRNAの量を測定すること、
1回目にヒトから得られる白血球を含む第2サンプルにおいて、in vitroで対照刺激物質により白血球を刺激すること、
刺激後、第2サンプルにおいて前記mRNAの量を測定すること、
第1サンプルにおける前記mRNAの量と、第2サンプルにおける前記mRNAの量との第1の比を求めること、
白血球を含み、1回目に続く2回目にヒトから得られる第3サンプルにおいて、in vitroで白血球を刺激すること、
刺激後、第3サンプルにおいて前記mRNAの量を測定すること、
2回目にヒトから得られる白血球を含む第4サンプルにおいて、in vitroで前記対照刺激物質により白血球を刺激すること、
刺激後、第4サンプルにおいて前記mRNAの量を測定すること、
第3サンプルにおける前記mRNAの量と、第4サンプルにおける前記mRNAの量との第2の比を求めること、並びに
第1の比と第2の比とを比較することを含み、第1の比と第2の比との有意な差を、疾患状態の変化の指標とする方法。 - 第1サンプル及び第3サンプルにおいて白血球を刺激することが、抗T細胞受容体抗体を前記サンプルと混合することを含む、請求項24に記載の方法。
- 第1サンプル及び第3サンプルにおいて白血球を刺激することが、ホルボールミリステートアセテート(PMA)、フィトへムアグルチニン(PHA)、コムギ胚芽凝集素(WGA)、コンカナバリン−A(ConA)、リポ多糖(LPS)、ジャカリン、フコイダン、熱凝集IgE、熱凝集IgA及び熱凝集IgMから成る群から選択される作用物質を該サンプルと混合することを含む、請求項24に記載の方法。
- 対照刺激物質が精製された対照免疫グロブリンを含む、請求項24に記載の方法。
- 第1サンプル、第2サンプル、第3サンプル及び第4サンプルの少なくとも1つが全血を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記比の有意差とは、第2の比が第1の比よりも大きいことであり、疾患状態の変化が該疾患の進行を示す、請求項24に記載の方法。
- 前記比の有意差とは、第1の比が第2の比よりも大きいことであり、疾患状態の変化が該疾患の退行を示す、請求項24に記載の方法。
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