JP2009530398A - 高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症を治療するための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、アテローム性動脈硬化症、卒中及び他の虚血性血管障害、脂質代謝異常及び高コレステロール血症の治療又は予防に使用できる化合物及び医薬組成物、並びにこれら疾患の予防組成物を提供する。本発明による薬剤は：タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、並びにその類縁体及び誘導体；４−フェニル酪酸（ＰＢＡ）、並びにその類縁体及び誘導体；そしてトリメチルアミン Ｎ−オキシド（ＴＭＡＯ）、並びにその類縁体及び誘導体：を包含している。
【選択図】図１

Description

（関連出願）
本願は、本願と同じタイトルを有している、２００６年３月２２日出願の米国仮特許出願第６０／７８５，１５６号に係る優先権を主張する。本出願は、２００５年９月１５日出願の米国特許出願第１１／２２７，４９７号、及び２００５年９月１５日出願の米国特許出願第１１／２２７，５４３号とも関連している。これら全ての内容は参照して本明細書に組み込まれる。

（政府の支援）
本明細書に記載の研究は、一部において、国立衛生研究所（National Institutes of Health）の助成金によって支援されている。米国政府は本発明についていくらかの権利を有している。

高コレステロール血症は、世界的に広く行き渡りそして増大している健康問題である。高コレステロール血症は、血液中に高レベル又は過剰レベルのコレステロールが存在していることを示している。高コレステロール血症は、動脈内に動脈硬化性プラークの成長及び、そして最終的にはアテローム性動脈硬化症、卒中、虚血性血管障害、脂質代謝異常及び高コレステロール血症及びこれら疾患の合併症を引き起こす可能性がある。これらのコレステロール関連疾患はヒトの健康に対して深刻な驚異となってきている。

高コレステロール血症は、細胞ストレスシグナル経路の活性化と関連付けられる。細胞ストレス応答における１因子は、分泌及び膜タンパク質の合成及び処理機能を有する膜形成性ネットワークである、小胞体（ＥＲ）である。このＥＲは、真核細胞の殆どの分泌された内在性タンパク質の処理及び転座に関与している。ＥＲの内腔は、翻訳後修飾及びこれらタンパク質の折り畳みに対して特定化された環境を提供する。正しく折り畳まれたタンパク質は、ＥＲから出て分泌経路の方へ進むことができ、一方折り畳まれなかった又は異常に折り畳まれたタンパク質は、ＥＲ関連タンパク質の分解機構によって処理される。細胞が処理したこのタンパク質の負荷は、細胞の型及び細胞の生理的状態によって、相当に変化する。細胞は、タンパク質を処理するそのＥＲの能力及び合成されるタンパク質の負荷を調節して適合できる。ＥＲ負荷と折り畳み能力の不均衡をＥＲストレスという（Harding et al. Diabetes 51 (Supp. 3): S455, 2002）。ＥＲストレスは、低酸素、低血糖、ＥＲの機能を撹乱する天然毒素への暴露、及びクライアントタンパク質の折り畳み能力に影響する多種の突然変異によって引き起こされることが示されている（Lee, Trends Biochem. Sci. 26: 504-510, 2001; Lee, Curr. Opin. Cell Biol. 4: 257-273, 1992）。

ある特定の病態がＥＲのホメオスタシスを混乱して、それによりＥＲ内腔に折り畳まれていない及び異常に折り畳まれたタンパク質の蓄積をもたらすことが示されている（Hampton Curr. Biol. 10: R518, 2000; Mori Cell 101: 451, 2000; Harding et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 18: 575, 2002）。ＥＲストレスに対処するために、細胞はＥＲ内腔を細胞質及び細胞核に繋げるシグナル変換システムを活性化する（小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）と呼ばれる）（Hampton Curr. Biol. 10: R518, 2000; Mori Cell 101: 451, 2000; Harding et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 18: 575, 2002）。ＥＲストレスを引き起こす病態とは、糖質及び栄養素欠乏、ウィルス感染、分泌タンパク質の過剰な合成、及び突然変異体及び異常に折り畳まれたタンパク質の発現である（Ma et al. Cell 107: 827, 2001; Kaufman et al. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3: 411, 2002）。

（発明の要約）
本発明者らは、小胞体ストレスが、肥満、インスリン抵抗、及び２型糖尿病の間の主要リンクであることを見出した（Ozcan et al., Science 313: 1137-1140, 2006）。インスリン抵抗は、肥満の共通な特徴であって、ヒトを高血圧症、脂質代謝異常、心臓血管疾患、及び２型糖尿病を包含する各種病態に罹りやすくする要因である。また、肥満及びアテローム性動脈硬化症の両方は炎症と密接に関連している。Ozcan et al. (2006) は、ケミカルシャペロンの投与によるＥＲストレスの減少が、２型糖尿病のモデルマウスにおける糖質ホメオスタシスを回復して、肝臓、筋肉、及び脂肪組織のインスリン感受性を増強することを明らかにした。

本発明は、ＥＲストレスの減少が高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症を治療できるという発見に、少なくとも一部が、基づいている。
従って、一態様において、本発明は、治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式Ｉ：

（式中の、
Ｒは−Ｈ−又はＣ１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＳＯ_３Ｒ_３であってＲ_２が−Ｈであるか；又は
Ｒ_１が−ＣＯＯＨであってＲ_２が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＳＣＨ_３又はＣＨ_２−ＳＣＨ_２−ＣＯＯＨであり；そして
Ｒ_３は−Ｈ又は塩基性アミノ酸の残基である）：
のＴＵＤＣＡ化合物、又はその薬学的に許容される塩又は誘導体；又はそれらの混合物を投与し、それによって当該対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる、対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式ＩＩ：

（式中の、
ｎは１又は２であり；
Ｒ_０は、アリール、ヘテロアリール、又はフェノキシであって、当該アリール及びフェノキシは非置換であるか、又は独立して１つ若しくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルで置換されており；
Ｒ_１及びＲ_２は、独立して、Ｈ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ_３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）：
のＰＢＡ化合物；又はその薬学的に許容される塩；又はそれらの混合物を投与し、それによって当該対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するすることを含んでなる、対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式ＩＩＩ：

（式中の、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は独立して、水素、ハロゲン又は低級Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである）：
のＴＭＡＯ化合物、又はその薬学的に許容される塩；又はそれらの混合物を投与し、それによって当該対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる、対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法

一態様において、アテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療又は予防する薬剤の調製における使用のための、本発明のＴＵＤＣＡ、ＰＢＡ、及びＴＭＡＯ化合物の使用を提供する。

本発明の一態様において、本発明の医薬組成物及び薬剤は、本発明で使用するＴＵＤＣＡ、ＰＢＡ、及びＴＭＡＯ化合物を含有していて、そして薬学的に許容される賦形剤もまた提供される。医薬組成物は、経口、非経口、又は径皮送達用に製剤化できる。本発明の化合物は他の医薬品と併用することもできる。

一態様において、本発明は、本発明で使用するＴＵＤＣＡ、ＰＢＡ、及びＴＭＡＯ化合物を包含するキットを提供する。このキットは医師及び／又は患者への使用説明書、注射筒、注射針、箱、ボトル、バイアルなどを包含していてもよい。

一態様において、本発明は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患の予防又は治療に有用な方法及び薬剤を提供する。特に、本発明はアテローム性動脈硬化症、卒中及び他の虚血性血管障害、脂質代謝異常並びに高コレステロール血症を治療又は予防するために、そしてこれらの疾患の合併症を予防するために用いることができる薬剤又は医薬組成物を提供する。

本発明は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患を予防又は治療する薬剤の調製のための、本発明の組成物の使用を提供する。

（定義）
「動物」：本明細書で用いる動物という用語は、ヒト、更に、例えば哺乳動物、鳥類、は虫類、両生類、及び魚類を含む非ヒト動物を示す。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、又はブタ）である。ある特定の態様においては、動物はヒトである。

「ケミカルシャペロン（chemical chaperone）」：「ケミカルシャペロン」は、変性（例えば、化学変性、熱変性）に対してタンパク質の立体構造を安定化してタンパク質の化学構造及び機能を維持することが知られている化合物である（Welch et al. Cell Stress Chaperones 1: 109-115, 1996）。ある特定の態様において、「ケミカルシャペロン」は小分子又は低分子量の化合物である。好ましくは、「ケミカルシャペロン」はタンパク質ではない。「ケミカルシャペロン」の具体例は、グリセロール、重水（Ｄ_２Ｏ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリメチルアミン Ｎ−オキシド（ＴＭＡＯ）、グリシンベタイン（ベタイン）、グリセロホスホコリン（ＧＰＣ）（Burg et al. Am. J. Physiol. (Renal Physiol. 43): F762-F765, 1998）、４−フェニルブチラート又は４−フェニル酪酸（ＰＢＡ）、メチルアミン類、及びタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）を包含する。ケミカルシャペロンは細胞中でのタンパク質の折り畳みを促すために用いることができる。ケミカルシャペロンは、場合によっては、嚢胞性線維症（Fischer et al. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 281: L52-L57, 2001）、プリオン関連疾患、腎性尿崩症、及び癌（Bai et al. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 40(1): 39-45, July 1998）のような疾患で見られる、折り畳み／輸送の異常を修正することが示されている。ケミカルシャペロンはＥＲストレスの減少に用いることも見い出されて、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患の治療に有用であろう。

「有効量」：一般に、活性薬剤の「有効量」は、所望の生物学的応答をもたらすのに必要な量を示す。薬剤の有効量は、生物学的な評価項目、投与する薬剤、治療する疾患、治療する対象などの要因によって変化すると言うことは、当業者に理解されるだろう。例えば、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するために用いる薬剤の有効量は、血中コレステロールレベルを少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％低下させる量である。

「高コレステロール血症」は、血液中に高い又は過剰なレベルのコレステロールが存在していることを示している。高コレステロール血症は、動脈内に動脈硬化性プラークの成長及び、最終的にはアテローム性動脈硬化症を引き起こす可能性がある。本明細書で用いる「高コレステロール血症」という用語は、空腹時のコレステロールレベルが２００ｍｇ／ｄＬを超えていることを示す。

「ペプチド」又は「タンパク質」：本発明によると、「ペプチド」又は「タンパク質」は、ペプチド結合によって結合している少なくとも３個のアミノ酸の列を含んでいる。用語「ペプチド」及び「タンパク質」は互換可能に用いることができる。非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み入れることができる化合物）及び／又はアミノ酸類縁体が代替え的に使用できることが当該技術分野において知られているが、本発明のペプチドは天然のアミノ酸のみを含有していることが好ましい。また、本発明のペプチド中の１つまたはそれ以上のアミノ酸を、例えば、炭水化物基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、共役、機能付与、若しくは他の修飾のためのリンカーのような化学要素の付加によって、修飾することができる。好ましい態様では、ペプチド修飾は、より安定なペプチド（例えば、インビボにおける長い半減期）をもたらす。これらの修飾は、ペプチドの環化、Ｄ−アミノ酸の取り込みなどを包含してもよい。どの修飾もペプチドの所望の生物活性を実質的に妨げてはならない。

「式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物を得ること」において見られるような用語「得ること」は、購入すること、合成すること又はその他の化合物を得ることを示す。
「ポリヌクレオチド」又は「オリゴヌクレオチド」はヌクレオチドのポリマーを示す。このポリマーは、天然のヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）、ヌクレオシド類縁体（例えば、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−プロピニル−シチジン、Ｃ５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキサアデノシン、８−オキサグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、４−アセチルシチジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウリジン、ジヒドロウリジン、メチルプソイドウリジン、１−メチルアデノシン、１−メチルグアノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、及び２−チオシチジン）、化学的に修飾した塩基、生物学的に修飾した塩基（例えば、メチル化塩基）、挿入された塩基、修飾糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、２’−Ｏ−メチルシチジン、アラビノース、及びヘキソース）、又は修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオエート及び５’−ホスホロアミジン結合）を包含することができる。

「小分子」：本明細書で用いられているような、用語「小分子」は比較的低分子量を有して、タンパク質、ポリペプチド、又は核酸ではない、天然由来か又は人工的に作製された（例えば化学合成によって）の何れかの、有機化合物を示す。一般に、低分子は、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有している。また、低分子は一般に複数の炭素−炭素結合を有している。公知の天然由来の低分子は、これに限定されないが、ペニシリン、エリスロマイシン、タキソール、シクロスポリン、及びラパマイシンを包含する。公知の合成低分子は、これに限定されないが、アンピシリン、メチシリン、スルファメトキサゾール、及びスルホンアミドを包含する。

本発明は、アテローム性動脈硬化症、卒中、及びその他の虚血性血管障害、脂質代謝異常及び高コレステロール血症の治療又は予防、及びこれら疾患の合併症の予防に使用できる薬剤／化合物又は医薬組成物を提供する。 アテローム性動脈硬化症、卒中、及びその他の虚血性血管障害、脂質代謝異常及び高コレステロール血症を治療又は予防治療、及びこれら疾患の合併症を予防するために、このような薬剤の又はこのような薬剤を含む併用療法の有効用量の対象への投与は、治療している疾患を治癒し、治療している疾患の少なくとも１つの兆候又は症状を緩和又は減少し、疾患の短期的な影響を緩和し、疾患の長期的な影響を緩和し、若しくは対象へのその他の一時的な有益な効果をもたらす。

ある態様において、本発明の治療は血中コレステロールレベルを低下させる。
他の態様において、本発明の治療はアテローム性動脈硬化症、卒中、虚血性血管障害、及び脂質代謝異常を含む高コレステロール血症の長期的な予後を予防する。

ある態様において、本発明の治療は細胞（例えば、含脂肪細胞、肝細胞）中のＥＲストレスのマーカー（例えば、ＸＢＰ−１のスプライシング型、ＰＥＲＫのリン酸化状態、ｅＩＦ２αのリン酸化、ＧＲＰ７８／ＢＩＰのｍＲＮＡレベル、ＧＲＰ７８／ＢＩＰのタンパク質レベル、ＪＮＫ活性）を減少できる。

ある態様では、１つ又はそれ以上のケミカルシャペロンの併用を利用することができる。
ある態様では、薬剤を分割した用量で投与する（例えば、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、１日当たり５回）。
他の態様では、薬剤を１日当たり単回投与する。

薬剤を１つ又はそれ以上の他の医薬品、特に高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療に伝統的に使われてきた薬剤と併用することができる。本発明の化合物（例えば、ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、ＴＭＡＯ、又はそれらの誘導体）と併用するのに有用な薬剤のリストを表１に挙げる。このリストは、一般名、商標名、及び製造会社を包含している。
本発明の化合物と併用するのに有用な典型的な薬剤は、これに限定されないが、抗糖尿病薬（例えば、インスリン、血糖降下薬（例えば、スルホニル尿素、トルブタミド、メトホルミン、クロロプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリドなどのような経口血糖降下薬））、抗肥満薬、抗脂質代謝異常薬又は抗アテローム性動脈硬化薬（例えば、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、アトロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンなどのようなＨＭｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アスピリン）、抗肥満薬（例えば、食欲抑制剤）、ビタミン類、ミネラル類、及び抗高血圧薬を包含する。

ある態様では、本発明の化合物（例えば、ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、ＴＭＡＯ、又はそれらの誘導体）は抗脂質代謝異常薬又は抗アテローム性動脈硬化薬と組み合わせて用いられる。
典型的な抗脂質代謝異常薬又は抗アテローム性動脈硬化薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（例えば、アトロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン）、フィブラート系薬剤（例えば、シプロフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブラジル）、胆汁酸抑制薬（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、ナイアシン（即放性及び徐放性）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例えば、ラミプリル、エナラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム）、アシル−ＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（例えば、アバシマイブ、エフルシマイブ、ＣＳ−５０５（Sankyo and Kyoto）、ＳＭＰ−７９７（Sumito））、コレステロール吸着阻害薬（例えば、エゼチミブ、パマクエシド）、ニコチン酸誘導体（例えば、ニコチン酸）、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬（例えば、ＣＰ−５２９４１４（Pfizer）、ＪＴＴ−７０５（Japan Tobacco）、ＣＥＴｉ−１、トルセトラピブ（torcetrapib））、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＴＰ）阻害薬（例えば、インプリタピド、Ｒ−１０３７５７、ＣＰ−３４６０８６（Pfizer））、他のコレステロール調節薬（例えば、ＮＯ−１８８６（Otsuka/TAP Pharmaceutical）ＣＩ−１０２７（Pfizer）、ＷＡＹ−１３５４３３（Wyeth-Ayerst））、胆汁酸調節薬（例えば、ＧＴ１０２−２７９（GelTex/Sankyo）、ＨＢＳ−１０７（Hisamitsu/Banyu）、ＢＴＧ−５１１（British Technology Group）、ＢＡＲＩ−１４５３（Aventis）、Ｓ−８９２１（Shionogi）、ＳＤ−５６１３（Pfizer）、ＡＺＤ−７８０６（AstraZeneca））、ペルオキシゾーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）作動薬（例えば、テサグリタザール（ＡＺ−２４２）（AstraZeneca）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）（Mitsubishi/Johnson & Johnson）、ＧＷ−４０９５４４（Ligand Pharamaceuticals/GlaxoSmithKline）、ＧＷ−５０１５１６（Ligand Pharamaceuticals/GlaxoSmithKline）、ＬＹ−９２９（Ligand Pharamaceuticals and Eli Lilly）、ＬＹ−４６５６０８（Ligand Pharamaceuticals and Eli Lilly）、ＬＹ−５１８６７４（Ligand Pharamaceuticals and Eli Lilly）、ＭＫ−７６７（Merck and Kyorin））、遺伝子治療（例えば、ＡｄＧＶＶＥＧＦ１２１．１０（Gen Vec）、ＡｐｏＡ１（UCB Pharma/Groupe Fournier）、ＥＧ−００４（Trinam）（Ark Therapeutics）、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）（CV Therapeutics/Incyte, Aventis, Xenon)）、複合血管保護剤（例えば、ＡＧＩ−１０６７（Atherogenics））、ＢＯ−６５３（Chugai）、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬（例えば、ロキシフィバン（Bristol-Myers Squibb）、ガントフィバン（Yamanouchi）、クロマフィバン（Millenium Pharmaceuticals））、アスピリン及びその誘導体（例えば、アサカード（asacard）、徐放性アスピリン、パミコグレル）、併用療法（例えば、ナイアシン／ロバスタチン、アムロジピン／アトルバスタチン、シンバスタチン／エゼチミブ）、ＩＢＡＴ阻害薬（例えば、Ｓ−８９−２１（Shionogi））、スクワレン合成酵素阻害薬（例えば、ＢＭＳ−１８８４９４（Bristol-Myers Squibb）、ＣＰ−２１０１７２（Pfizer）、ＣＰ−２９５６９７（Pfizer）、ＣＰ−２９４８３８（Pfizer）、ＴＡＫ−４７５（Takeda））、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）阻害薬（例えば、ＲＳ−５０４３９３（Roche Bioscience）、他のＭＣＰ−１阻害薬（GlaxoSmithKline、Teijin、及び Bristol-Myers Squibb））、肝臓Ｘ受容体作動薬（例えば、ＧＷ−３６９５（GlaxoSmithKline）、ＴＵ−０９０１３１７（Tularik））、及び他の新しいアプローチ（例えば、ＭＢＸ−１０２（Metabolex）、ＮＯ−１８８６（Otsuka）、ゲンカベン（Pfizer））を包含する。

更なる他の態様では、本発明の化合物（例えば、ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、ＴＭＡＯ、又はそれらの誘導体）は抗高血圧薬と組み合わせて用いられる。
典型的な抗高血圧薬は、利尿薬（クロルタリドン、メトラゾン、インダパミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、塩酸アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン）、α-ブロッカー（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン）、β-ブロッカー（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロパノロール、マレイン酸チモロール、カルベジロール）、Ｃａ^＋２チャンネルブロッカー（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、アゼルニジピン、プラニジピン、段階的なジルチアゼム製剤、（ｓ）−アムロジピン、クレビジピン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例えば、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ−ＩＩ）拮抗薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ＹＭ−３５８（Yamanouchi））、血管ペプチダーゼ阻害薬（例えば、オマパトリラト、ゲモパトリラト、ファシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８（Aventis）、Ｍ１００２４０（Aventis）、Ｚ１３７５２Ａ（Zambon/GSK）、７９６４０６（Zambon／GSK）、中性エンドペプチダーゼ及びエンドセリン変換酵素（ＮＥＰ／ＥＣＥ）の二重阻害薬（例えば、ＳＬＶ３０６（Solvay））、ＮＥＰ阻害薬（例えば、エカドトリル）、アルドステロン拮抗薬（例えば、エプレレノン）、レニン阻害薬（例えば、アリスキレン（Novartis）、ＳＰＰ５００（Roche/Speedel）、ＳＰＰ６００（Speedel）、ＳＰＰ８００（Locus/Speedel））、アンジオテンシンワクチン（例えば、ＰＭＤ−３１１７（Protherics））、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬（例えば、ＡＶＥ−７６８８（Aventis）、ＧＷ−６６０５１１（Zambon
SpA））、Ｎａ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰ加水分解酵素調節薬（例えば、ＰＳＴ−２２３８（Prassis-Sigma-Tau））、エンドセリン拮抗薬（例えば、ＰＤ−１５６７０７（Pfizer））、血管拡張薬（例えば、ＮＣＸ−４０１６（NicOx）、ＬＰ−８０５（Pola/Wyeth））、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＢＤＮＰ（Mayo Foundation））、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢｓ）（例えば、プラトサルタン）、ＡＣＥ架橋切断薬（例えば、塩化アラゲブリウム）、エンドセリン受容体作動薬（例えば、テゾセンタン（Genentech）、アンブリセンタン（Myogen）、ＢＭＳ１９３８８４（BMS）、シタクスセンタン（Encysive Pharmaceuticals）、ＳＰＰ３０１（Roch/Speedel）、ダルセンタン（Myogen/Abbott）、Ｊ１０４１３２（Banyu/Merck & Co.）、ＴＢＣ３７１１（Encysive Pharmaceuticals）、ＳＢ２３４５５１（GSK/Shionogi））、併用療法（例えば、塩酸ベナゼプリル／ヒドロクロロチアジド、カプトプリル／ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル／ヒドロクロロチアジド、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタン／ヒドロクロロチアジド、アテノロール／クロルタリドン、フマール酸ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド、酒石酸メトプロロール／ヒドロクロロチアジド、ベシル酸アムロジピン／塩酸ベナゼプリル、フェロジピン／マレイン酸エナラプリル、塩酸ベラパミル／トランドラプリル、レルカニジピン及びエナラプリル、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、エプロサルタン／ヒドロクロロチアジド、ベシル酸アムロジピン／アトルバスタチン、ニトレンジピン／エナラプリル）、及びＭＣ４２３２（University of Manitoba/Medicure）を包含する。

ある特定の態様では、本発明の化合物（例えば、ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、ＴＭＡＯ、又はそれらの誘導体）はビタミン、ミネラル、又は栄養補給剤と組み合わせて用いられる。

ある特定の態様では、本発明の化合物（例えば、ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、ＴＭＡＯ、又はそれらの誘導体）は、準最適用量（例えば、第二の薬剤の非存在下で投与すると、検出可能な治療効果を示さない量）で投与される。そのような場合、別の薬剤と併用する本発明の化合物のそのような準最適用量での投与は、相乗効果をもたらす。本発明の化合物及び他の薬剤は、治療効果を産出するように一緒に働く。他の態様では、その他の薬剤（すなわち、本発明の化合物ではないもの）が、準最適用量で投与される。本発明の化合物との組み合わせで、その併用が治療効果を示す。更なる他の態様では、本発明の化合物及びその他の薬剤の両方は、準治療的用量で投与されて、併用した時に治療効果をもたらす。その他の薬剤の用量は、この分野で標準的に用いられる量を下回ってよい。

抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗脂質代謝異常薬又は抗アテローム性動脈硬化薬、抗肥満薬、ビタミン、ミネラル、及び抗高血圧薬（上で挙げた）の用量、投与ルート、製剤などは当該技術分野で知られている。治療医師又は医療専門家は、そのような情報に関する、Physician's Desk Reference (59^ｔｈ Ed., 2005)、又はMosby's Drug Consult and Interactions (2005) のような文献を参考にすることができる。当然のことながら、治療医師が特定の患者についての用法・用量計画の決定について専門的な判断を下すであろう。

本発明は、本発明化合物の投与又はその他の治療方法だけより、より良い治療プロファイルをもたらす高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びそのたの関連疾患を治療するシステム及び方法を提供する。
ある特定の態様では、治療効果をより大きくすることができる。ある特定の態様では、併用が相乗効果を有している。他の態様では、併用が相加効果を有している。併用治療計画での投与はある特定の望ましくない又は不利な副作用を減少すること又は避けることさえもできる。ある特定の態様では、併用する薬剤を低用量で投与すること、低い頻度で投与すること、又は低頻度かつ低用量で投与することができる。従って、上記の利益を有する併用療法は、患者のコンプライアンスを増し、治療結果を向上させ、及び／又は望ましくない又は不利な副作用を減少することができる。

ある特定の態様において、本発明の小分子化合物は、４−フェニル酪酸塩（ＰＢＡ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、及びトリメチルアミン Ｎ−オキシド（ＴＭＡＯ）を包含する。ＰＢＡは最近、α１−抗トリプシン欠乏症、尿素サイクル異常症、及び嚢胞性線維症を治療するために用いられている。ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、又はＴＭＡＯの誘導体、塩（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムなど）、プロドラッグ、エステル、異性体、及び立体異性体も高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患を治療するために用いることができる。特段の理論に結びつけようとは思わないが、これらの化合物は、ＥＲによる処理で異常に折り畳まれた及び／又は突然変異したタンパク質をＥＲがより良く処理できるように働くものと考えられる。

ある特定の態様において、本発明で有用な４−フェニル酪酸塩の誘導体は、式：

（式中の、ｎは１又は２であり；
Ｒ_０は、アリール、ヘテロアリール、又はフェノキシであり、ここでアリール、ヘテロアリール、及びフェノキシは非置換又は、独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、又は低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基で置換されている；
Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、Ｈ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）：
の化合物；若しくはその薬学的に許容される塩；又はそれらの混合物である。

ある特定の態様では、Ｒ_０が置換又は非置換のフェニル環である。他の態様では、Ｒ_０がモノ置換フェニル環である。更に他の態様では、Ｒ_０がジ置換フェニル環である。また更に他の態様では、Ｒ_０がトリ置換フェニル環である。ある特定の態様では、Ｒ_０が１、２、３、又は４個のハロゲン原子で置換されているフェニル環である。
ある特定の態様では、Ｒ_０が置換又は非置換のヘテロアリール環である。ある特定の態様では、Ｒ_０がナフチル環である。ある特定の態様では、Ｒ_０が５−又は６−員、好ましくは６−員である。
ある特定の態様では、Ｒ_１及びＲ_２の両方が水素である。
ある特定の態様では、ｎが１である。他の態様では、ｎが２である。
ある特定の態様では、全てのＲ_３及びＲ_４が水素である。他の態様では、少なくとも１つのＲ_３又はＲ_４が水素である。

ある特定の態様では、化合物が塩の形態（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩など）で用いられる。
本発明で有用な他の誘導体は米国特許第５，７１０，１７８号に記載されている。
４−フェニル酪酸塩又はその誘導体は、市販の供給源から得るか又は全合成若しくは準合成によって製造することができる。

ある特定の態様では、化合物がＰＢＡである。

ある特定の態様では、本発明で有用なＴＵＤＣＡの誘導体は式：

（式中の、Ｒは−Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＳＯ_３Ｒ_３であってＲ_２が−Ｈであるか、又はＲ_１が−ＣＯＯＨであってＲ_２が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＳＣＨ_３又は−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨであり；そして
Ｒ_３は−Ｈ又は塩基性アミノ酸である）：
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

ある特定の態様では、この誘導体の立体化学は次の構造で示されるように定義される。

ある特定の態様では、ＲがＨである。他の態様では、Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはメチルである。
ある特定の態様では、Ｒ_１又はＲ_２が水素である。ある特定の態様では、Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＳＯ_３Ｒ_３であって、Ｒ_２が−Ｈである。他の態様ではＲ_１が−ＣＯＯＨであってＲ_２が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＳＣＨ_３又は−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨである。
ある特定の態様では、Ｒ_３が水素である。ある特定の態様では、Ｒ_３がリジン、アルギニン、オルニチン、又はヒスチジンである。

ＴＵＤＣＡの誘導体及びウルソデオキシコール酸は、市販の供給源から得るか、全合成で製造するか、又は準合成で得てもよい。ある特定の態様では、この誘導体は、例えば、米国特許第５，５５０，４２１号及び同第４，８６５，７６５号に記載のように、準合成によって製造される。

ある特定の態様では、本発明で有用なトリメチルアミン Ｎ−オキシドの誘導体は式：

（式中の、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、独立して、水素、ハロゲン又は低級Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである）：
の化合物；若しくはその薬学的に許容される塩；又はそれらの混合物である。

ある特定の態様では、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３が同一である。他の態様では、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３の少なくとも１つが異なる。更に他の態様では、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３の全てが異なる。ある特定の態様では、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３が独立して、水素又は低級Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。更に他の態様では、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３が独立して、低級Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。また他の態様では、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３が独立して、メチル、エチル、又はプロピルである。ある特定の態様では、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３がエチルである。
ＴＭＡＯの誘導体は、市販の供給源から得るか又は全合成若しくは準合成によって製造してもよい。

ある特定の態様では、本発明の方法は式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩの化合物を得ることを更に含んでいる。
他の態様では、本発明の方法は、対象が高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症の予防又は治療を必要としていると確認することを更に含んでいる。

本発明のある特定の態様によると、本発明の化合物の治療有効量が、所望の生物学的結果をもたらすように何れかの経路で投与される。経口、非経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、直腸内、経膣的、経皮、腹腔内、及び髄腔内を包含する投与経路の何れも用いることができる。ある特定の態様では、化合物は非経口投与される。他の態様では、化合物は経口投与される。ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、又はＴＭＡＯの使用において、化合物を経口投与することが好ましい；しかしながら、上記した投与経路の何れを用いてもよい。ある特定の態様では、ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、又はＴＭＡＯが非経口投与される。
ある特定の態様では、化合物を分割した用量で投与する（例えば、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、１日当たり５回）。他の態様では、化合物を１日当たり単回投与する。

（医薬組成物）
本発明の及び本発明による使用のための医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有することができる。このように、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬製剤のために使用することができる。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性で不活性な固体、半固体又は液体の、増量剤、希釈剤、封入材料、又は何れかのタイプの製剤補助剤を意味する。
薬学的に許容される担体となる物質の幾つかの例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖のような糖類；コーンスターチ及び馬鈴薯澱粉のような澱粉類；カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬用ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油類；プロピレングリコールのようなグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル類；寒天；ツイーン８０のような洗浄剤；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；人工脳脊髄液（ＣＳＦ）、及びリン酸緩衝液、さらに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような非毒性の相溶性滑沢剤であり、さらに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も、製剤担当者の判断に従い、組成物中に入れることができる。

本発明の医薬組成物を、ヒト及び／又は動物に経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、経鼻、腹腔内、局所的（粉末、クリーム、軟膏、又は滴下剤として）、経皮、皮下、口腔内、又は経口若しくは経鼻スプレーとして投与することができる。

注射用製剤、例えば減菌注射用水性又は油性懸濁液は、適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化できる。減菌注射製剤は、非毒性の注射可能な希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、減菌注射溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。使用してもよい許容される賦形剤及び溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、減菌の、固定化油を溶媒又は懸濁媒体として便利に使用できる。このために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む減菌固定化油の何れかを使用できる。また、オレイン酸のような脂肪酸が注射製剤で用いられる。

注射用製剤は、例えばバクテリアで処理したフィルターでろ過するか、又は使用前に滅菌水又はその他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り入れて、滅菌することができる。

本発明の医薬組成物を、高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するために用いる他の薬剤と共にキットにて提供することができる。このキットは治療医師及び／又は患者のための、使用説明書を包含することができ、これは用法の情報、安全性情報、副作用のリスト、薬剤の化学式、作用機序などをふくむことができる。ある特定の態様では、このキットは医薬組成物を投与するための器具を含んでいてもよい。例えば、このキットは、注射用製剤に対して、注射筒、注射針、アルコール消毒綿などを含んでいてよい。ある特定の態様では、１つのキット中で２つ又はそれ以上の薬剤が提供される時に、活性医薬成分を別々に又は一緒に製剤化することができる。例えば、キットは本発明の化合物（例えば、ＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、ＴＭＡＯ、又はそれらの誘導体）が入っている第一の容器及び高コレステロール血症及び関連疾患の治療に用いる第二薬剤が入っている第二の容器を含むことができる。ある特定の態様では、活性医薬成分は別々に製剤化される。他の態様では、活性医薬成分は一緒に製剤化される。

高コレステロール血症マウスに対するＴＵＤＣＡ及びＰＢＡの効果
本実施例は、ＴＵＤＣＡが、（１）高コレステロール血症マウスから単離した動脈組織上のアテローム性動脈硬化症を軽減すること；（２）高コレステロール血症マウスから得られる血液試料中の血中コレステロールレベルを低下すること：において有効であることを明らかにしている。

ａｐｏＥ−／−マウス（高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症のモデルとして一般的に用いられている）をJackson Labs. から購入した。６週齢で、マウスに西洋型食餌（western diet）（コレステロールレベル及び血管損傷を更に増加させるために）及びリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）（溶媒対照）又はＴＵＤＣＡ（５００ｍｇ／ｋｇ／日、単回、ｉ.ｐ.（腹腔内）投与）の何れかでの処置を開始した。

西洋型食餌及び処置の開始３ヶ月後に、マウスを犠牲にして、大動脈を解離して１０％緩衝ホルマリン中に固定し、脂質を染める Oil-Red-O で染色した。ＰＢＳで処置した動物からの大動脈はＴＵＤＣＡで処置したマウスよりも実質的により多く Oil-Red-O 染色されていて、アテローム斑の形成の予防又は処置において、ＴＵＤＣＡが有用であることを明らかにした。

上記の動物から血液試料を得て、血清コレステロールレベルを脂質パネルを用いるピッコロ（Piccolo）自動化装置（Abaxis, CA）で測定した。図１は、ＴＵＤＣＡの処置が上記の動物においてコレステロールレベルを有意に（ｐ＜０．００１）低下したことを示している。これらの結果は、血清コレステロールレベルの低下及び高コレステロール血症の予防及び処置においてＴＵＤＣＡが有用であることを明らかにしている。

ＰＢＡを同様の条件下で試験した。約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量が、対照の処置動物と比べて、アテローム性動脈硬化症の出現量を減少するのに有効であることが見出された。

高コレステロール血症マウスに対するＴＵＤＣＡ及びＰＢＡの効果
本実施例は、ＴＵＤＣＡ及びＰＢＡの両方が、（１）高コレステロール血症マウスから単離した大動脈組織上のアテローム性動脈硬化症を軽減することにおいて有効であり；（２）アテローム性動脈硬化の減少が総コレステロール又はＶＬＤＬのレベルの減少によるのではないということを明らかにしている。
この実施例は更に、５００ｍｇ／ｋｇのＴＵＤＣＡの用量が、（１）高コレステロール血症マウスから得た血液試料中の総血中コレステロールレベルの低下；及び（２）ＨＤＬレベルを増加して、ＶＬＤＬ及びＬＤＬのレベルを減少させるのに有効であることを明らかにしている。

ａｐｏＥ−／−マウスをJackson Labs. から購入した。６週齢で、マウスに西洋型食餌（コレステロールレベル及び血管損傷を更に増加させるために）及びリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）（溶媒対照）；ＴＵＤＣＡ（５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は５００ｍｇ／ｋｇ／日、単回、ｉ．ｐ．投与）；又は４−ＰＢＡ（１０ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１ｇ／ｋｇ／日、単回、強制経口投与）の何れかでの処置を開始した。

西洋型食餌及び処置の開始３ヶ月後に、マウスを犠牲にして、大動脈を解離して１０％緩衝ホルマリン中に固定し、Oil-Red-O で染色した。全大動脈に対するアテローム性動脈硬化症の面積の量を測定して、図２（ａ）で示すように、パーセントで表した。ＰＢＳ（溶媒対照）を与えられたマウスは、大動脈弓、さらに大動脈の胸部及び腹部中にも強固なアテローム性動脈硬化症を進展させた（０．２５％±０．０６）。５０ｍｇ／ｋｇ／日又は５００ｍｇ／ｋｇ／日のＴＵＤＣＡの投与は、動物においてアテローム性動脈硬化症の進展を完全に阻害した（それぞれ、０．０３％±０．０１及び０．０１％±０．０１、ｎ＝３、対照に対してｐ＜０．０５）。１０ｍｇ／ｋｇ／日用量のＰＢＡ投与は、アテローム性動脈硬化症の形成を減少するのに有効であることが見出された（０．０９％±０．０３、ｎ＝４、対照に対してｐ＜０．０５）。しかしながら、より高い用量では、同様の減少は観察されなかった

上記の動物から血液試料を得た。リポタンパク質のプロフィル分析をＨＰＬＣで実施し（図２ｂ）、そして総コレステロールレベルを測定した（図２ｃ）。５００ｍｇ／ｋｇ／日のＴＵＤＣＡでの処置に応答して、総リポタンパク質分析は、総コレステロール、ＶＬＤＬ及びＬＤＬの有意な減少；及びＨＤＬの顕著な増加を明らかにした。意外にも、５０ｍｇ／ｋｇ／日のＴＵＤＣＡ又は４−ＰＢＡのどちらかでの処置に応答して、総コレステロール又は特定のリポタンパク質のレベルの有意な変化は観察されなかったにもかかわらず、アテローム性動脈硬化症の出現量に相違が観察された。これらのデータは、化合物の抗アテローム性動脈硬化症効果が、化合物のコレステロール低下効果と区別できることを明らかにしている。更に、アテローム性動脈硬化症の進展を減少する能力はコレステロールを減少する化合物の能力によるものではない。

表１
本発明の化合物と併用される薬剤

抗−アテローム性動脈硬化症薬

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類）
アトルバスタチン（Warner-Lambert／Pfizerの Lipitor）
プラバスタチン（Bristol-Myers Squibbの Pravachol／Sankyoの Mevalotin）
シンバスタチン（Merck & Co.の Zocor）
ロバスタチン（Merck & Co.の Mevacor）
フルバスタチン（Novartisの Lescol）
セリバスタチン（Byerの Lipobay／Glaxo Smith Kineの Baycol）
ロスバスタチン（Astra Zenecaの Crestor）
ピチバスタチン（イタバスタチン／リシバスタチン）（Nissan／Kowa／Sankyo／Novartis）

フィブラート
ベザフィブラート（Boehringer Mannheim／Rocheの Bezalip, Kisseiの Bezatol）
クロフィブラート（Wyeth-Ayerstの Atromid-S, ジェネリック品）
フェノフィブラート（Fournierの Lipidil, Abbottの Tricor, Takedaの Lipantil, ジェネリック品）
ゲムフィブロジル（Pfizerの Lopid, ジェネリック品）

胆汁酸抑制薬
コレスチラミン（Bristol-Myers Squibbの Questran及びQuestran Light, ジェネリック品）
コレスチポール（Pharmaciaの Colestid）

ナイアシン
ナイアシン-即放剤（Aventisの Nicobid, Upsher-Smithの Niacor，Aventisの Nicolar, Sanwakagakuの Perycit, ジェネリック品）
ナイアシン-徐放剤（Kos Pharmaceuticalsの Niaspan, Upsher-Smithの Slo-Niacin）

抗血小板薬
アスピリン（Bayerの Aspirin, ジェネリック品）
クロピドグレル（Sanofi-Synthelabo／Bristol-Myers Squibbの Plavix）
チクロピジン（Sanofi-Synthelaboの Ticlid, Daiichiの Panaldine, ジェネリック品）

アンジオテンシン変換酵素阻害薬
ラミプリル（Aventisの Altace）
エナラプリル（Merck & Co.の Vasotec）

アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬
ロサルタンカリウム（Merck & Co.の Cozaar）

アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬
アバシマイブ（Pfizer）
エフルシマイブ（BioMerieux Pierre Fabre／Eli Lilly）
ＣＳ−５０５（Sankyo and Kyoto）
ＳＭＰ−７９７（Sumito）

コレステロール吸収阻害薬
エゼチミブ（Schering-Plough／Merck & Co.）
パマクエシド（Pfizer）

コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬
ＣＰ−５２９４１４（Pfizer）
ＪＴＴ−７０５（Japan Tobacco）
ＣＥＴｉ−１（Avant Immunotherapeutics）

ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）阻害薬
インプリタピド（Bayer）
Ｒ−１０３７５７（Janssen）

他のコレステロール調節薬
ＮＯ−１８８６（Otsuka／TAP Pharmaceutical）
ＣＩ−１０２７（Pfizer）
ＷＡＹ−１３５４３３（Wyeth-Ayerst）

胆汁酸調節薬
ＧＴ１０２−２７９（GelTex/Sankyo）
ＨＢＳ−１０７（Hisamitsu/Banyu）

ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）作動薬
テサグリタザール（ＡＺ−２４２）（Astra Zeneca）
ネトグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）（Mitsubishi/Johnson & Johnson）
ＧＷ−４０９５４４（Ligand Pharamaceuticals/Glaxo Smith Kline）
ＧＷ−５０１５１６（Ligand Pharamaceuticals/Glaxo Smith Kline）

遺伝子治療
ＡｄＧＶＶＥＧＦ１２１．１０（Gen Vec）
ＡｐｏＡ１（UCB Pharma/Groupe Fournier）
ＥＧ−００４（Trinam）（Ark Therapeutics）
ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）（CV Therapeutics/Incyte, Aventis, Xenon)

複合血管保護剤
ＡＧＩ−１０６７（Atherogenics）

他の抗−アテローム性動脈硬化症薬
ＢＯ−６５３（Chugai Pharmaceuticals）

グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬
ロキシフィバン（Bristol-Myers Squibb）
ガントフィバン（Yamanouchi）
クロマフィバン（Millennium Pharmaceuticals）

アスピリン及びアスピリン類似化合物
アサカード（徐放性アスピリン）（Pharmacia）
パミコグレル（Kanebo/Angelini Ricerche/CEPA）

併用療法
アドビコール（ナイアシン／ロバスタチン）（Kos Pharmaceuticals）
アムロジピン／アトルバスタチン（Pfizer）
シンバスタチン／エゼチミブ（Merck & Co./Shering-Plough）

ＩＢＡＴ阻害薬
Ｓ−８９２１（Shionogi）

スクワレン合成酵素阻害薬
ＢＭＳ−１８８４９４（Bristol-Myers Squibb）
ＣＰ−２１０１７２（Pfizer）
ＣＰ−２９５６９７（Pfizer）
ＣＰ−２９４８３８（Pfizer）

単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１阻害薬
ＲＳ−５０４３９３（Roche Bioscience）
他のＭＣＰ−１阻害薬（Glaxo Smith Kline、Teijin、及び Bristol-Myers Squibb）

ＰＤＲからの他の薬剤（適応症＝高コレステロール血症）

アドビコール錠（Kos） ロバスタチン、ナイアシン
アルトプレブ徐放錠（Andrx Labs） ロバスタチン
カデュエット錠（Pfizer） ベシル酸アムロジピン、アトロバスタチンカルシウム
クレストール錠（Astra Zeneca） ロスバスタチンカルシウム
レスコールカプセル（Novartis） フルバスタチンナトリウム
レスコールカプセル（Reliant） フルバスタチンナトリウム
レスコールＸＬ錠（Novartis） フルバスタチンナトリウム
レスコールＸＬ錠（Reliant） フルバスタチンナトリウム
リピトール錠（Parke-Davis） アトロバスタチンカルシウム
ロフィブラカプセル（Gate） フェノフィブラート
メバコール錠（Merck） ロバスタチン
ナイアスパン徐放錠（Kos） ナイアシン
プラバコール錠（Bristol-Myers Squibb） プラバスタチンナトリウム
トリコール錠（Abbott） フェノフィブラート
ヴィトリン１０／１０錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／１０錠（Schering） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／２０錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／２０錠（Schering） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／４０錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／４０錠（Schering） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／８０錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／８０錠（Schering） エゼチミブ、シンバスタチン
ウェルコール錠（Sankyo） 塩酸コレセベラム
ゼチア錠（Schering） エゼチミブ
ゼチア錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ
ゾコール錠（Merck） シンバスタチン

抗−脂質代謝異常薬
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤
アトルルバスタチン（Pfizerの Lipitor/Tahor/Sortis/Torvast/Cardyl）
シンバスタチン（Merckの Zocor/Sinvacor, Boeringer Ingelheimの Denan, Banyuの Lipovas）
プラバスタチン（Bristol-Myers Squibbの Pravaschol, Sankyoの Mevalotin/Sanaprav）
フルバスタチン（Novartisの Lescol/Locol/Lochol, Fujisawaの Cranoc, Solvayの Digaril）
ロバスタチン（Merckの Mevacor/mevinacor, Bexalの Lovastina, Cepa; Schwarz Phramaの Liposcler）
ロスバスタチン（AstraZenecaの Crestor）
ピタバスタチン（Nissan Chemical, Kowa Kogyo, Sankyo及び Novartis）

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤併用療法
シンバスタチン／エゼチミブ（Merck及びSchering Plough）

フィブラート
フェノフィブラート（ Abbottの Tricor, Fournierの Lipidil/Lipantil）
ベザフィブラート（Rocheの Befizal/Cedur/Bezalip, Kisseiの Bezatol, ジェネリック品）
ゲムフィブロジル（Pfizerの Lopid/Lipur, ジェネリック品）
クロフィブラート（Wyethの Atromid-S, ジェネリック品）
シプロフィブラート（Sanofi-Synthelaboの Modalim)

胆汁酸抑制薬
コレスチラミン（Bristol-Myers Squibbの Questran）
コレスチポール（Pfizerの Colestid）
コレセベラン（Genzyme/Sankyoの Welchol)

コレステロール吸収阻害薬
エゼチミブ（Merck 及びSchering-Ploughの Zetia）
パマクエシド（Pfizer）

ニコチン酸誘導体
ニコチン酸（Kosの Niaspan，Yamanouchiの Nyclin)

Ａｃｙｌ−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬
アバシマイブ（Pfizer）
エフルシマイブ（Eli Lilly）

コレステロールエステル転送タンパク阻害薬
トルセトラピブ（Pfizer）
ＪＴＴ−７０５（Japan Tobacco）
ＣＥＴｉ−１（Avant Immunotherapeutics）

ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害薬
インプリタピド（Bayer）
ＣＰ−３４６０８６（Pfizer）

ペルオキシソーム増殖活性化受容体作動薬
ＧＷ−５０１５１６（Ligand Pharamaceuticals 及び Glaxo Smith Kline）
テサグリタザール（Astra Zeneca）
ＬＹ−９２９（Ligand Pharamaceuticals 及び Eli Lilly）
ＬＹ−４６５６０８（Ligand Pharamaceuticals 及び Eli Lilly）
ＬＹ−５１８６７４（Ligand Pharamaceuticals 及び Eli Lilly）
ＭＫ−７６７（Merck 及び Kyorin）

スクワレン合成酵素阻害薬
ＴＡＫ−４７５（Takeda）

他の新規アプローチ
ＭＢＸ−１０２（Metabolex）
ＮＯ−１８８６（Otsuka）
ゲムカベン（Pfizer）

肝臓Ｘ受容体作動薬
ＧＷ−３９６５（Glaxo Smith Kline）
ＴＵ−０９０１３１７（Tularik）

胆汁酸調節薬
ＢＴＧ−５１１（British Technology Group）
ＨＢＳ−１０７（Hisamitsu 及び Banyu）
ＢＡＲＩ−１４５３（Aventis）
Ｓ−８９２１（Shionogi）
ＳＤ−５６１３（Pfizer）
ＡＺＤ−７８０６（Asta Zeneca）

ＰＤＲからの他の薬剤（適応症＝高コレステロール血症）
アドビコール錠（Kos） ロバスタチン、ナイアシン
アルトプレブ徐放錠（Andrx Labs） ロバスタチン
カデュエット錠（Pfizer） ベシル酸アムロジピン、アトルバスタチンカルシウム
クレストール錠（Astra Zeneca） ロスバスタチンカルシウム
レスコールカプセル（Novartis） フルバスタチンナトリウム
レスコールカプセル（Reliant） フルバスタチンナトリウム
レスコールＸＬ錠（Novartis） フルバスタチンナトリウム
レスコールＸＬ錠（Reliant） フルバスタチンナトリウム
リピトール錠（Parke-Davis） アトルバスタチンカルシウム
ロフィブラカプセル（Gate） フェノフィブラート
メバコール錠（Merck） ロバスタチン
ナイアスパン徐放錠（Kos） ナイアシン
プラバコール錠（Bristol-Myers Squibb） プラバスタチンナトリウム
トリコール錠（Abbott） フェノフィブラート
ヴィトリン１０／１０錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／１０錠（Schering） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／２０錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／２０錠（Schering） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／４０錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／４０錠（Schering） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／８０錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ、シンバスタチン
ヴィトリン１０／８０錠（Schering） エゼチミブ、シンバスタチン
ウェルコール錠（Sankyo） 塩酸コレセベラム
ゼチア錠（Schering） エゼチミブ
ゼチア錠（Merck/Schering Plough） エゼチミブ
ゾコール錠（Merck） シンバスタチン

（参照による取り込み）
本出願を通して引用される全ての参考文献（引用文献、交付済み特許、公開特許出願、及び審査中の特許出願を含む）の内容は、それらの全体を参照して明白に本明細書に取り込まれている。

（均等物）
当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定な態様の均等物を認識、又は通常の実験のみを用いて確認することができるであろう。このような均等物は添付の特許請求の範囲内であると意図されている。

図１は、対照としてのリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）及び５００ｍｇ／ｋｇのＴＵＤＣＡで処置した高コレステロール血症マウスの血中コレステロールレベル（ｍｇ／ｄｌ）を示す。 図２ａ〜２ｃは高コレステロール血症マウスの検討の結果を示す。 図２ａは、ＰＢＳ（溶媒対照）、５０ｍｇ／ｋｇのＴＵＤＣＡ（ＴＵＤ）、５００ｍｇ／ｋｇのＴＵＤＣＡ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＰＢＡで処置した高コレステロール血症マウスの全大動脈面積に対する損傷面積のパーセントを示す。 図２ｂは、ＰＢＳ（溶媒対照）、５０ｍｇ／ｋｇのＴＵＤＣＡ（ＴＵＤ）、５００ｍｇ／ｋｇのＴＵＤＣＡ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＰＢＡで処置した高コレステロール血症マウスの血清のＨＰＬＣ分析を示す。 図２ｃは、溶媒対照（ＰＢＳ）、５０ｍｇ／ｋｇのＴＵＤＣＡ（ＴＵＤ）、５００ｍｇ／ｋｇのＴＵＤＣＡ、又は１０ｍｇ／ｋｇのＰＢＡで処置した高コレステロール血症マウスの血中コレステロールレベル（ｍｇ／ｄｌ）を示す。^＊＊＊はｐ＜０．００１を示す。（１群当たりｎ＝３〜４）

Claims (39)

1. 高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式Ｉ：
   

   

   （式中の、
   Ｒは、−Ｈ−又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ_１及びＲ_２は、Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＳＯ_３Ｒ_３であってＲ_２が−Ｈであるか；又はＲ_１が−ＣＯＯＨであってＲ_２が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＳＣＨ_３又はＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨであり；そして
   Ｒ_３は、−Ｈ又は塩基性アミノ酸の残基である）：
   のＴＵＤＣＡ化合物、又はその薬学的に許容される塩又は誘導体；又はそれらの混合物を投与し、それによって当該対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するすることを含んでなる、対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
2. 式Ｉの化合物において、Ｒ_１が−ＣＨ_２−ＳＯ_３ＨであってＲ_２が−Ｈである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒが−Ｈである、請求項２に記載の方法。
4. 式Ｉの化合物がタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）である、請求項１に記載の方法。
5. 式Ｉの化合物を、約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与する、請求項１に記載の方法。
6. 式Ｉの化合物を約５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する、請求項１に記載の方法。
7. 式Ｉの化合物を約１０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で投与する、請求項１に記載の方法。
8. 化合物がＴＵＤＣＡの誘導体、塩又は異性体である、請求項１〜７の何れかに記載の方法。
9. 高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式ＩＩ：
   

   

   （式中の、
   ｎは１又は２であり；
   Ｒ_０は、アリール、ヘテロアリール、又はフェノキシであって、当該アリール及びフェノキシは非置換であるか、又は独立して１つ若しくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルで置換されており；
   Ｒ_１及びＲ_２は、独立して、Ｈ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
   Ｒ_３及びＲ４は独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）：
   のＰＢＡ化合物；又はその薬学的に許容される塩；又はそれらの混合物を投与し、それによって当該対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するすることを含んでなる、対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
10. 式ＩＩの化合物において、Ｒ_０がフェニル、ナフチル、又はフェノキシであって、当該フェニル、ナフチル及びフェノキシが非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキルの１つ若しくはそれ以上の基で置換されている、請求項９に記載の方法。
11. 式ＩＩの化合物において、
    Ｒ_０がフェニル、ナフチル、又はフェノキシであって、当該フェニル、ナフチル及びフェノキシが非置換であるか、又は独立してハロゲン、ヒドロキシ又は炭素原子が１〜４個の低級アルキルの１〜４個の基で置換されていて；
    Ｒ_１及びＲ_２が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子が１〜２個の低級アルコキシ、炭素原子が１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルキル又はハロゲンであり、そして
    Ｒ_３及びＲ_４が、独立して、Ｈ、炭素原子が１〜２個の低級アルコキシ、炭素原子が１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルキル又はハロゲンである、
    請求項９に記載の方法。
12. 式ＩＩの化合物において、ｎが１である、請求項９に記載の方法。
13. 式ＩＩの化合物において、ｎが２である、請求項９に記載の方法。
14. 式ＩＩの化合物において、Ｒ_０がフェニルである、請求項９に記載の方法。
15. 式ＩＩの化合物において、Ｒ_０が置換フェニルである、請求項９に記載の方法。
16. 式ＩＩの化合物において、Ｒ_０におけるフェニル上の置換基が１〜４個のハロゲン基である、請求項９に記載の方法。
17. 式ＩＩの化合物において、Ｒ_３及びＲ_４が共に−Ｈである、請求項９に記載の方法。
18. 式ＩＩの化合物が４−フェニル酪酸（ＰＢＡ）である、請求項９に記載の方法。
19. 式ＩＩの化合物を約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日未満の範囲の用量で投与する、請求項９に記載の方法。
20. 式ＩＩの化合物を約２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する、請求項９に記載の方法。
21. 式ＩＩの化合物を約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する、請求項９に記載の方法。
22. 化合物が、ＰＢＡの誘導体、塩、又は異性体である、請求項９〜２１の何れかに記載の方法。
23. 高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式ＩＩＩ：
    

    

    （式中の、
    Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は独立して、水素、ハロゲン又は低級Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである）：
    のＴＭＡＯ化合物、又はその薬学的に許容される塩；又はそれらの混合物を投与し、それによって当該対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる、対象における高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
24. 式ＩＩＩの化合物において、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３が独立して、低級Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項２３に記載の方法。
25. 式ＩＩＩの化合物がトリメチルアミン Ｎ−オキシド（ＴＭＡＯ）である、請求項２３に記載の方法。
26. 化合物がＴＭＡＯの誘導体、塩又は異性体である、請求項２３〜２５の何れかに記載の方法。
27. 対象が哺乳動物である、請求項１〜２６の何れかに記載の方法。
28. 対象がヒトである、請求項１〜２７の何れかに記載の方法。
29. 投与の段階が化合物を経口投与することを含んでなる、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
30. 投与の段階が化合物を非経口投与することを含んでなる、請求項１〜２８の何れかに記載の方法。
31. 投与の段階が化合物を静脈内投与することを含んでなる、請求項３０に記載の方法。
32. 対象が高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症の予防又は治療を必要としているかを確認することを更に含んでなる、請求項１〜３１の何れかに記載の方法。
33. 式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物を得ることを更に包含している、請求項１〜３２に記載の方法。
34. 抗アテローム性動脈硬化薬、抗脂質代謝異常薬、及び高コレステロール血症に処方される薬剤よりなる群から選ばれる化合物を更に投与することを含んでなる、請求項１〜３３の何れかに記載の方法。
35. 請求項１〜３４の何れかに挙げた化合物の、高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するための治療有効量、及び薬学的に許容される賦形剤又は担体を包含してなる、医薬組成物。
36. 高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する薬剤としての、請求項１〜３５の何れかに記載の化合物の使用。
37. 高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防する薬剤を調製するための、請求項１〜３５の何れかに記載の化合物の使用。
38. 請求項１〜３５の何れかに挙げた化合物、及び請求項１〜３１の何れかに記載の方法に従い高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するための当該化合物の使用を指示する説明書を包含してなる、キット。
39. 高コレステロール血症及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療又は予防するための化合物の治療有効量及び薬学的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物として、当該化合物が製剤化されている、請求項３８に記載のキット。

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