JP2009529552A - キナーゼ阻害剤としてのヘテロ二環式カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジノであり、
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
または、
R1は、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、C3-8シクロアルキルカルボニルアミノもしくはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、フェニル低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、アミノピペリジニル、低級アルコキシカルボニルアミノピペリジニル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル低級アルキル、1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル、および9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
A、BおよびXは、独立して、C(R3)またはNからなる群から選択され、ただし、A、BおよびXの多くとも1個までがNであり;
R3は、低級アルキル、ハロまたは水素であり;
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、CH2またはCH2-CH2であり;
そして
Q-----Zは、各々、式I中、O-CH2-N(式中、Oが、Qの位置であり、Nが、Zの位置である)、または
CH=CH-N=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である);またはCH=CH-CH=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である)であり;
Wは、存在しないか、または低級アルキレン、とりわけ、CH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2である;
ただし、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、Oであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ヒドロキシル-低級アルキルであり、同時に、
R2は、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、CH2であるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2は、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、Xが、CHであり、Aが、CHであり、Bが、Nであり、Yが、Oであり、WおよびQ-----Zが、上記したとおりであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり、そして
R2は、4位をハロで、3位をハロ-低級アルキルで置換したフェニルである]
で示される化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩に関する。
R1が、ハロゲンまたは低級アルキルアミノであり、そして
R2が、ハロゲンおよびハロ低級アルキルで二置換されたフェニルである]
で示される化合物、またはそれぞれの場合に、またはその互変異性体および/もしくは薬学的に許容されるその塩である。
R1が、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノ、N-モノ-低級アルキルアミノカルボニルアミノ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノであり、
Yが、CまたはOであり、
AおよびBが、独立して、CHまたはNからなる群から選択され、ただし、AおよびBの多くとも1個が、Nであり;
R2が、ハロ-低級アルキル、C3-8シクロアルキル、低級アルキル、フェノキシ、低級アルキルピペラジニル、ハロ-低級アルコキシ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルで一置換されたフェニルであり;
R2が、低級アルキルで、または低級アルコキシで、または第1の置換基が、ハロ低級アルキルであり、第2の置換基が、ハロゲン、低級アルキルピペラジニル低級アルキル、低級アルキル、低級アルキルピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニル低級アルキル、9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキル、N,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル、N,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、1,1ジオキソチオモルホリニル、低級アルキルイミダゾリル、低級アルコキシカルボニルアミノピペリジニル、およびアミノピペリジニルからなる群から選択される置換基で二置換されたフェニルであり;
R2が、1個の低級アルキル置換基および低級アルコキシフェニルまたはハロフェニルからなる群から選択される1個の置換基で二置換されたピラゾリルである]
で示される化合物である(実施例19-22)。
R1が、低級アルキルカルボニルアミノであり、そして
R2が、低級アルキルおよび低級アルコキシフェニルで置換された2H-ピラゾリルである]
で示される化合物、またはそれぞれの場合に、またはその互変異性体および/もしくは薬学的に許容されるその塩である。
R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジンであり;
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
そして、A、B、X、Y、Q-----Z、WおよびR2が、上記に定義したとおりである、式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩である。
R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキルアミノ、またはN-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノであり、そして
R2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルである、式Iの化合物である。
R1が、ハロ、ピペラジニル-低級アルキルアミノまたはN-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノであり、そして
R2が、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルである、式Iの化合物である。
R1が、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルである;式Iの化合物である。
R1が、ヒドロキシル-低級アルキルまたは、好ましくは、低級アルコキシ-低級アルキルであり;
R2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
A、BおよびXの1個が、Nであり、その他がCH2であり;そして
Yが、Oである、式Iの化合物である。
R1が、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2が、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
A、BおよびXの1個が、Nであり、そして、その他がCH2であり、そして
Yが、CH2である、式Iの化合物である。
R1が、低級アルコキシ-低級アルキルであり、
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルである、式Iの化合物である。
R1が、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり;
R2が、4位をハロで、3位をハロ-低級アルキルで置換されたフェニルであり;
Xが、CHであり;
Bが、Nであり;
Yが、Oである、式Iの化合物である。
R1は、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジノであり、
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
または、
R1が、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
A、BおよびXは、独立して、C(R3)またはNからなる群から選択され、ただし、A、BおよびXの多くとも1個までがNであり;
R3は、低級アルキル、ハロまたは水素であり;
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、CH2またはCH2-CH2であり;
そして
Q-----Zは、各々、式I中、O-CH2-N(式中、Oが、Qの位置であり、Nが、Zの位置である)、または
CH=CH-N=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である);またはCH=CH-CH=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である)であり;
Wは、存在しないか、または低級アルキレン、とりわけ、CH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2である;
ただし、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、Oであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ヒドロキシル-低級アルキルであり、同時に、
R2は、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、CH2であるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2は、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、Xが、CHであり、Aが、CHであり、Bが、Nであり、Yが、Oであり、WおよびQ-----Zが、上記したとおりであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり、そして
R2は、4位をハロで、3位をハロ-低級アルキルで置換したフェニルである]
で示される化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩に関する。
インビトロ酵素アッセイは、Geissler et alによりCancer Res. 1992; 52:4492-4498に記載されたとおり(下記の変形を伴う)、フィルター結合アッセイとして96ウェルプレートで行う。Bhat et al.によりJ.Biol.Chem. 1997; 272:16170-16175に記載されたとおり、c-AblのHisタグ化キナーゼドメインをクローン化し、バキュロウイルス/Sf9系で発現させる。37 kDのタンパク質(c-Ablキナーゼ)を、1-2 mg/LのSf9細胞の収量を用いて、コバルト金属キレートカラム、その後の、陰イオン交換カラムでの2工程手順により精製する(引用文献、Bhat et al.)。c-Abl キナーゼの純度は、クマシーブルー染色後のSDS-PAGEにより判断されるとおり90%を超える。アッセイは、下記を含む(全量30 μL): 1 % DMSO の存在下で、30 μg/ml ポリ-Ala、Glu、Lys、Tyr-6:2:5:1 (ポリ-AEKY, Sigma P1152)を用いた、c-Ablキナーゼ(50 ng)、20 mM Tris・HCl、pH 7.5、10 mM MgCl2、10 μM Na3VO4、1 mM DTTおよび0.06 μCi/アッセイ [γ 33P]-ATP (5 μM ATP)。反応は、10 μLの250 mM EDTAの添加により終結し、30 μLの反応混合物を、先に5分間メタノールに浸したImmobilon-PVDFメンブレン(Millipore, Bedford, MA, USA)にトランスファーし、水ですすぎ、次いで、0.5 % H3PO4に5分間浸し、分離(disconnected)真空源を有する真空マニホールドに載せる。すべてのサンプルをスポットした後、真空に接続し、各ウェルを200 μLの0.5 % H3PO4ですすぐ。メンブレンを除去し、0.5 % H3PO4(4回)およびエタノールで1回、シェーカーで洗浄する。メンブレンを、室温で乾燥させ、Packard TopCount 96ウェルフレームに載せ、10 μL/ウェルのMicroscint TM (Packard)を添加した後、カウントする。この試験系を用いて、式Iの化合物は、0.001から100 μM、通常は、0.05から5 μMの範囲で、阻害のIC50値を示す。
BaF3-Tel-PDGFRベータおよびBaF3-KitD816Vは、それぞれ、Tel融合活性化PDGFβ-R野生型(Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307-316, 1994)またはD816V突然変異活性化c-kitを用いた安定的導入によりIL-3から独立するようにした、BaF3マウスプロB細胞リンパ腫細胞誘導体である[BaF3細胞株は、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germanyから入手し得る]。細胞を、2 % L-グルタミン(Animed # 5-10K50-H)および10 % ウシ胎児血清(FCS, Animed # 2-01F16-I)を補充したRPMI-1640(Animed # 1-14F01-I)で培養する。野生型、非トランスフェクションBaF3細胞を、上記の培地+10 U/mlのIL-3(マウスインターロイキン-3, Roche # 1380745)で維持する。細胞を、mlあたり3 x 105細胞の最終濃度まで新鮮な培地で希釈し、50 μlのアリコートを、96ウェルプレートに播種する(ウェルあたり1.5 x 104細胞)。50 μlの2x 化合物溶液を加える。内部コントロールとして、キナーゼ阻害剤PKC412を、通常使用する。DMSO(0.1%最終濃度)で処理したコントロール細胞を、成長参照として使用する(100%成長と設定する)。さらにプレートブランク値を、通常、100 μlの培地を含むが細胞を含まないウェルで決定する。IC50決定は、試験化合物の8個の3倍連続希釈に基づいて行い、10 μMで開始する。37℃、5% CO2で48時間、細胞のインキュベーション後、細胞生存率に対する阻害剤の効果を、基本的に、以前に記載したとおりのレザズリンナトリウム塩染色還元アッセイ(商業的に、AlamarBlueアッセイとして既知である)により評価する(O'Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000)。ウェルあたり10 μlのAlamarBlueを加え、プレートを、37℃、5% CO2で6時間、インキュベートする。その後、蛍光を、下記の設定を有するGemini 96ウェルプレート読み取り装置(Molecular Devices)を用いて測定する: 励起544 nmおよび発光590 nm。獲得した生データを、Excelファイルフォーマットにエクスポートする。データ解析のために、プレートブランク値を、すべてのデータ点から抽出する。次いで、AlamarBlue読み出しにより、化合物の抗増殖性効果を、100 %と設定したコントロール細胞の値の割合として計算した。IC50値は、XLfitソフトウェアプログラムを用いて決定する。式Iの化合物は、0.001から20 μM、とりわけ、0.001から0.1 μMの範囲での、c-KitおよびPDGFβ-RのためのIC50を示す。
クローニングおよび発現:バキュロウイルスドナーベクターpFB-GSTX3を、RETの野生型キナーゼドメイン(wtRET)に相当するヒトRET-Men2Aの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域658-1072(Swiss prot No. Q9BTB0)および活性化ループM918Tにおける活性化突然変異によりwtRETとは異なるRET-Men2Bを発現する、組み換えバキュロウイルスを作製するために使用する。wtRETの細胞質ドメインに関するコード配列を、特異的プライマーを用いたDNA配列ライブラリーからのPCRにより増幅する。RET-Men2Bを、M918T突然変異を生じる部位特異的突然変異誘発法を介して作製する。増幅したDNA断片およびpFB-GSTX3ベクターを、SalIおよびKpnIを用いた消化によりライゲーションのために適合させる。これらのDNA断片のライゲーションにより、それぞれ、バキュロウイルスドナープラスミドpFB-GX3-RET-Men2AおよびpFB-GX3-RET-Men2Bを生じる。
a) 式I(式中、Yは、Oであり、他の部分が、式Iの化合物に関して定義したとおりである)の化合物の製造のために、式II
Q-----Z、WおよびR2は、式Iに関して定義した意味を有する]
で示されるヒドロキシル化合物を、式III
R1、X、AおよびBは、式Iの化合物に関して定義したとおりであり、
Halは、ハロ、とりわけ、クロロまたはブロモであり、そして
Raは、Xが窒素でないときのみ存在し(したがって、C-Raを形成する)、水素またはハロ、とりわけ、クロロまたはブロモであり、Raがハロであるとき、ハロは、水素に対する希金属触媒の存在下で、水素で還元される]
で示されるハロ化合物と反応させるか;
または
b) 式IV
Q-----Z、X、A、B、R1およびYは、式Iに関して定義したとおりである]
で示される炭酸、もしくはその反応誘導体を、式V
WおよびR2は、式Iの化合物に関して定義したとおりである];
で示されるアミノ化合物と反応させ、
所望により、式Iの化合物を、異なる式Iの化合物に変換するか、取得可能な式Iの化合物の塩を、遊離化合物もしくは異なる塩に変換するか、取得可能な式Iの遊離化合物を、その塩に変換するか、および/または取得可能な式Iの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離することにより製造し得る。
(i) 低級アルキルアミンと、例えば、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で、例えば、高められた温度で、例えば、30℃から80℃で、反応させることにより、相当する化合物に;
(ii) 最初に、アルカリ金属アジド、例えば、アジ化ナトリウムと、適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドで、例えば、高められた温度で、例えば、30℃から75℃で、反応させ、その後、例えば、希金属触媒、例えば、炭上でのパラジウムの存在下で、適当な溶媒で、例えば、0℃から50℃の範囲で、アミノ基への水素化による還元により、相当する化合物(R1が、アミノである)に;
(iii) 相当する化合物を、低級アルキル-クロロホルメートなどの存在下で、適当な溶媒、例えば、塩化メチレンで、三級窒素塩基、例えば、ピリジンの存在下で、例えば、0℃から反応混合物の還流温度までの温度で、(ii)に記載したとおり取得可能なアミノ基と反応させることにより、相当する化合物(R1が、低級アルコキシカルボニルアミノである)に;
(iv) (ii)に記載したとおり取得可能なアミノ基を、相当する反応性低級アルキルスルホン酸誘導体、例えば、無水物の存在下で、適当な溶媒、例えば、塩化メチレン、および三級窒素塩基、例えば、ピリジンの存在下で、例えば、0℃から50℃の範囲の温度で、反応させることにより、相当する化合物(R1が、低級アルキルスルホニルアミノ(低級アルキル-S(=O)2-)である)に;
(v) (ii)に記載したとおり取得可能なアミノ基を、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で、好ましくは、高められた温度で、例えば、50℃から反応混合物の還流温度で、例えば、100℃で、相当する低級アルキルイソシアネートと反応させることにより、相当する化合物(R1が、N-低級アルキルアミノカルボニルアミノである)に;
(vi) 炭酸セシウム、触媒、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス[ジフェニルホスフィン]ならびに適当な溶媒、例えば、ジオキサンの存在下で、例えば、0℃から80℃の範囲の温度で、相当する低級アルカノイルアミドと反応させることにより、相当する化合物(R1が、低級アルカノイルアミノである)に;各々、変換し得る。
- 式II(式中、WおよびR2が、式Iで定義したとおりであり、Q-----Zが、O-CH2-Nである)の出発物質は、例えば、実施例1、工程1.2および上記工程に記載したとおりか、またはそれらと同様の方法で製造し得る;
-式IV(式中、R1が、ヒドロキシルであり、Aが、Nであり、BおよびXが、各々、CHであり、Yが、CH2であり、Q-----Zが、CH=CH-CH=Cである)の出発物質は、実施例3、工程3.8および上記工程に記載した方法で、もしくはそれらと同様の方法で、または実施例9、工程9.2および上記工程に記載したとおり製造し得る;
- 式IV(式中、R1が、式Iで定義したとおりであり、Aが、Nであり、BおよびXが、CHであり、Yが、Oである)の出発物質は、例えば、実施例10、工程10.2および上記工程に記載したとおりか、またはそれらと同様の方法で製造し得る;
- 式IV(R1が、低級アルコキシアルキルであり、他の部分が、式IVで定義したとおりである)の出発物質は、例えば、実施例15、工程15.4および上記工程に記載したとおり製造し得る;など。
下記の条件を、一般に、上記および下記のすべての工程に適用するが、上記または下記の反応条件が、特に、好ましい:
上記および下記の反応のいずれかにおいて、保護基は、所望により、たとえこれが特別に記載されていなかったとしても、ある反応に参加することを意図しない官能基を保護するために使用し得て、それらは、適当なまたは望む段階で、導入および/または除去し得る。保護基の使用を含む反応は、したがって、保護および/脱保護に関する特別な記載のない反応が本明細書に記載されているときは、可能なものとして含まれる。
本発明はまた、式Iの化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明のより広い局面では、また、予防的)処置での、またはキナーゼ依存性疾患、とりわけ、上記の好ましい疾患を処置する方法でのそれらの使用、該使用のための化合物、ならびに、とりわけ、該使用のための医薬製剤およびそれらの製造に関する。
a) 線維芽細胞成長因子受容体(FGF-R)の活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;
b) インシュリン様増殖因子I受容体(IGF-IR)の活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、とりわけ、IGF-IRを阻害する化合物、例えば、WO 02/092599に開示されたそれらの化合物;
c) Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;
d) Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;
e) c-Met受容体の活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物;
f) セリン/スレオニンキナーゼのプロテインキナーゼC(PKC)およびRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKのメンバーおよびRas/MAPKファミリーメンバー、またはPI(3)キナーゼファミリー、またはPI(3)-キナーゼ-関連キナーゼファミリーのメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、とりわけ、米国特許第5,093,330号に開示されたそれらのスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンであり;さらなる化合物の例は、例えば、UCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン; イルモフォジン; RO 318220およびRO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; イソキノリン(isochinoline)化合物、例えば、WO 00/09495に開示された化合物; FTI; PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)を含む;
g) プロテインチロシンキナーゼの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレート(GLIVEC/GLEEVEC)またはチルホスチン。チルホスチンは、好ましくは、低分子量(Mr < 1500)化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリルクラスまたはS-アリールベンゼンマロノニトリルもしくは二基質キノリンクラスの化合物からなる群から選択される化合物、より特には、Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 (+)エナンチオマー; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556、AG957およびアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル; NSC 680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物;ならびに
h) 上皮細胞増殖因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロダイマーとしてのEGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、とりわけ、EGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、WO 97/02266に、一般におよび特に開示された、それらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例39の化合物、またはEP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、米国特許第5,747,498号、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983に開示されたもの、および、とりわけ、WO 96/30347(例えば、CP 358774として既知の化合物)、WO 96/33980(例えば、化合物 ZD 1839)およびWO 95/03283(例えば、化合物ZM105180); 例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、イレッサ、エルロチニブ(Tarceva(商標))、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、ならびにWO 03/013541に開示された7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体である。
Anal. 元素分析(示された原子のための、計算値および測定値間の差異(<0.4 %))
aq. 水性
brine 水中、NaClの飽和溶液
celite Celite(登録商標) (珪藻土に基づくろ過補助; Celite Corporation, Lompoc, USA)
conc. 濃縮
DIPE ジイソプロピル-エーテル
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMEU 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン
DMF ジメチル ホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ether ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
eq. 当量
Ex. 実施例
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hyflo Hyflo Super Cel(登録商標) (珪藻土に基づくろ過補助; Fluka, Buchs, Switzerlandから入手可能)
HOAc 酢酸
HV 高真空
l リットル
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
m.p. 融点
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
- Isco, Inc からのCombi Flash Companionシステム;
カラム: 4 g、12 g、40 gまたは120 gのSiO2で充たされた、RediSep(登録商標)フラッシュカラム, Teledyne Isco; カラムへの適用: どちらかの混合物を、溶離剤中、濃縮溶液として溶解させるか、または混合物の溶液を、真空でSiO2と共に濃縮し、粉末として適用する。
- Gilsonシステム: 逆相Nucleosil C18 (H2O/CH3CN + TFA)、一般に、NaHCO3での中和後、遊離塩基として取得可能な製品
MS 質量スペクトル
NMP N-メチル-ピロリドン
Ph フェニル
プロピルホスホン酸無水物: 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホホリナン(trioxatriphophorinane)-2,4,6-トリオキシド[68957-94-8]; DMF中、50 %
Rf フロントの割合(TLC)
rt 室温
sat. 飽和
THF テトラヒドロフラン(Na/ベンゾフェノンから蒸留)
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
tRet 保持時間(HPLC)
システムAのためのtRet: 保持時間[分]: 13分間、直線勾配20-100% CH3CN (0.1% TFA)およびH2O (0.1% TFA) + 5分間、100% CH3CN (0.1% TFA); 25℃または30℃で流速1 ml/分、215 nmで検出。カラム: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 mm)。
工程1.1: 1-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア
15 ml THF中、1.00 g(4.6 mMol)の2-アミノ-5-ベンジルオキシ-フェノール[製造は、WO03/045925;146頁を参照のこと]の溶液に、15 ml THF中、1.1 g(5.0 mMol)の4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネートを、滴下により加える。室温で75分後、反応混合物を水およびEtOAcで希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。ヘキサンからのトリチュレーションにより、結晶表題化合物を得る: m.p.: 182-184℃; HPLC: tRet = 17.5。
420 ml DMEU中、1.4 g(3.2 mMol)の1-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレアの溶液に、700 mgのNaH(油中、55 % ;16 mMol)を加える。15分後、23 mlのCH2Br2を加え、6時間撹拌し続ける。次いで、1 mlのギ酸を加え、生じた混合物をHVで蒸発させる。残渣を、EtOAcおよび水に溶解させる。分離した水性層を、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; ヘキサン/CH2Cl2 1:1 → CH2Cl2)により、表題化合物を得る: m.p.: 135-136℃。
25 ml THF中、溶液として、469 mg(1.04 mMol)の6-ベンジルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを、267 mg Pd/C (10 %)の存在下で1時間、水素化する。触媒をろ過し、THFで洗浄し、ろ液を濃縮する。ヘキサンでのトリチュレーションにより結晶表題化合物を得て、それをろ過し、ヘキサンで洗浄する: HPLC: tRet = 14.3。
工程3.1: 6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
300 ml THF中、17.6 g(87 mMol)の6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(メタノール中、遊離炭酸前駆体とトリメチルシリルクロライドの反応により取得する)、24.3 ml(174 mMol)のEt3Nおよび0.53 g(4.3 mMol)のDMAPの溶液を、氷浴で冷却する。次いで、200 ml THFに溶解させた34.2 g(95.7 mMol)のN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(Fluka; Buchs/Switzerland)を、20分間、滴下により加える。15分後、混合物を室温まで温め、80分間、室温で撹拌し続ける。混合物を、真空で部分的に濃縮し、残渣を、飽和NaHCO3溶液およびEtOAcに再溶解させる。水性層を分離し、捨てる。有機層を、水、水/飽和NaHCO3溶液1:3および塩水で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。この粗生成物を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する: HPLC: tRet = 17.4。
250 ml脱気DMF中、15.6 ml(113 mMol)のエチニル-トリメチルシラン(Fluka; Buchs/Switzerland)および15.7 ml(113 mMol)のEt3Nの溶液を、250 ml脱気DMF中、34 g(102 mMol)の6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル、1.0 g(5.2 mMol)のCuIおよび5.0 g(7.1 mMol)のPd(PPh3)2Cl2に加える。室温で15時間後、混合物を、真空、40℃で、部分的に濃縮し、残渣を、飽和NaHCO3溶液およびEtOAcに再溶解させる。水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、飽和NaHCO3溶液、水/飽和NaHCO3溶液1:1および塩水で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2; ヘキサン/EtOAc 199:1)により、油状物として、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 283; TLC(ヘキサン/EtOAc 19:1): Rf = 0.22。
21 ml(0.22 Mol)のボランジメチルスルフィド複合体を、15分間、400 ml THF中、50.2 ml(495 mMol)のシクロヘキセンの氷冷溶液に、滴下により加える。混合物を室温で2.5時間撹拌後、再び、氷浴で冷却する。次いで、400 ml THF中、23.29 g(82.5 mMol)のトリメチルシラニルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルの溶液を、滴下により加える。混合物を室温まで温め、1時間撹拌する。次いで、585 mlの飽和NaHCO3溶液および138 mlのH2O2(H2O中、30 %)をゆっくり加える(60℃以下に温度を保つように冷却する)。懸濁液を16時間撹拌し、次いで、真空で濃縮する。残渣を、1 lの飽和NaHCO3溶液、375 mlの水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、0.5 lの飽和NaHCO3溶液および250 mlの水で洗浄し、捨てる。水性層を、4 N HCl(pH = 2)の添加により酸性化し、EtOAcで3回抽出する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。ヘキサンからのトリチュレーションにより、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 245; HPLC: tRet = 12.3。
140 μl(1.8 mMol)のDMFを、150 CH2Cl2中、3.6 ml(43 mMol)のオキサリルクロライドの氷冷溶液に加える。次いで、400 ml CH2Cl2中、8.8 g(36 mMol)の6-カルボキシメチル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルの懸濁液を、1時間加える。氷浴で1.5時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮し、表題化合物を得る。
200 ml THF中、8.56 g(64.8 mMol)のマロン酸モノエチルエステルおよび112 mg(0.72 mMol)の2,2'-ビピリジンの溶液を、-78℃まで冷却する。次いで、THF中、60 mlの1.6 M nブチルリチウム溶液を、滴下により加える(黄色から赤色に色が変わる)。-10℃まで混合物を温め、再び、混合物が黄色に変わるようにする。THF中、10 mlの1.6 M nブチルリチウム溶液のさらなる添加により、混合物の持続した赤色を生じる。-78℃まで冷却後、250 ml THF中、36 mMolの6-クロロカルボニルメチル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルの懸濁液を40分間添加し、次いで、1時間撹拌し続ける。黒ずんだ混合物に、200 mlの1 N HClおよび400 mlのエーテルを注ぎ、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、それ自体、工程3.6で使用し得る表題化合物まで濃縮する。純生成物は、クロマトグラフィー(Combi Flash; ヘキサン/EtOAc 85:15)により取得し得る: MS: [M-1] = 313; HPLC: tRet = 15.5。
3.46 g(45.4 mMol)のチオウレアを、25 ml tert-ブタノール中、29.7 mMolの6-(3-エトキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル溶液に加える。次いで、3.3 g(119 mMol)のカリウムtert-ブチレートを加える(発熱性)。50分後、混合物を、100℃の油浴で4.5時間加熱する。室温まで冷却することにより、ほぼ固体の混合物を得て、それを、59 mlの1 M LiOH溶液の添加により再溶解させ、40分間撹拌する。この溶液を、500 mlの0.33 MNaOHおよびEtOAc溶液で希釈する。有機層を分離し、300 mlの0.33 M NaOH溶液で洗浄し、捨てる。水性層を、2 N HCl(pH = 3)の添加により酸性化し、沈殿物をろ過し、0.001 NのHClで洗浄し、真空、80℃で乾燥させる。粗物質を、0.6 lのCH3CN、60 mlのEtOAc、120 mlのMeOHおよび120 mlのTHFの沸騰混合物に撹拌する。次いで、高温懸濁液のろ過により、表題化合物を得る: m.p.: 334-337℃。
2.30 g(7.37 mMol)の6-(6-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸を、160 ml THF中に懸濁する。次いで、9 ml 水中、452 mg(11.3 mMol)のNaOH溶液を加え、その後、556 μl(8.93 mMol)のメチルアイオダイドを加える。15時間後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣は、さらなる精製なしに、工程3.8で使用する。純粋表題化合物は、クロマトグラフィー (Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH 7:1)により取得し得る: TLC(CH2Cl2/MeOH 4:1): Rf = 0.46。
EtOH中、29 gのラネーニッケルを、220 ml EtOHおよび170 ml 水中、5.08 mMolの6-(6-ヒドロキシ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸溶液に加える。混合物を、80℃で3.5時間撹拌し、高温ろ過し、残渣をEtOH/H2O 1:1で広く洗浄する。真空での部分濃縮、1 N HCl(pH = 1)での残渣の酸性化、沈殿生成物のろ過、50 ml 0.1 N HClでの洗浄および乾燥(HV; 90℃)により、表題化合物を得る。さらなる生成物を、EtOAcでの3回の抽出、塩水での有機層の洗浄、乾燥(Na2SO4)、濃縮およびクロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH + 0.5 % HOAc 19:1)により、ろ液から単離し得る: TLC(CH2Cl2/MeOH + 0.5 % HOAc 9:1): Rf = 0.17。
工程9.1: N-(6-トリメチルスタンナニル(stannanyl)-ピリミジン-4−イル)-アセトアミド
トルエン中、0.46 ml(2.2 mMol)のヘキサメチルジスタンナン溶液を、20 ml トルエン中、343 mg(2 mMol)のN-(6-クロロ-ピリミジン-4−イル)-アセトアミド(55℃で、水およびイソプロパノール中、NH3との反応、および無水酢酸を用いて、LiClの存在下、110℃で、生じた4-アミノ-6-クロロ-ピリミジンのアセチル化により、4,6-ジクロロピリミジンから取得し得る)および92 mg(0.08 mMol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、滴下により加える。次いで、反応混合物を、120℃で6時間、加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色残渣として得て、さらなる精製なしに次の工程で使用する。
20 ml トルエン中、560 mg(2 mMol)の6-ブロモメチル-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(W.L. Cody et al.: Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 59にしたがって合成する)、92 mg(0.08 mMol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびN-(6-トリメチルスタニル-ピリミジン-4−イル)-アセトアミドの混合物を、120℃で14時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。冷却した懸濁液をEtOAcおよび水で希釈し、混合物をとおして、空気をバブリングさせながら30分間撹拌し、ろ過する(hyflo)。有機層を分離し、塩水の飽和溶液で洗浄する。水性層をEtOAcで2回抽出し、組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(SiO2, EtOAc)により精製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶化し、表題化合物をベージュ色固体として得る: m.p.: 158-160℃。
工程10.1: 6-(2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸
60 ml アセトンおよび80 ml 1 N 水性NaOH中、6.56 g(40 mMol)の2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンおよび7.52 g(40 mMol)の6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸の懸濁液を、62℃で36時間、加熱する。混合物を室温まで冷却し、部分的に真空で濃縮し、残渣に1.6 lの氷水を注ぐ。激しい撹拌下、20 mlの2 N HClを、滴下により加える(pH = 4)。30分間懸濁液を撹拌した後、表題化合物をろ過し、水で洗浄する; HPLC: tRet = 12.8。
3.5 l THFおよび100 ml Et3N中、24.4 g(77.5 mMol)の6-(2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸を、15 g Pd/C(10 %; Engelhard 4505)の存在下で水素化する。触媒をろ過し、THFで広く洗浄する。ろ液の部分濃縮により、表題化合物を沈殿する: MS: [M+1]+ = 282。
50 ml DMF中、2.58 g(9.2 mMol)の6-(2-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸懸濁液に、12.8 ml(92 mMol)のEt3N、490 mg(4.0 mMol)のDMAP、1.41 ml(11 mMol)の4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-アニリンおよび最後に11 mlのプロピルホスホン酸無水物 (DMF中、50 %; 19 mMol)を加える。混合物を1時間撹拌し、次いで、真空で濃縮する。残渣を水およびEtOAcで希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOAc 2:1 → 1:1 → 1:2)およびCH3CNからの再結晶により、表題化合物を得る: m.p.: 205 ℃。
工程15.1: 6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
50 ml NMP中、6.0 g(29.7 mMol)の6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(工程3.1を参照のこと)、7.6 g(46.6 mMol)の4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジンおよび13.9 g(65 mMol)のK3PO4の懸濁液を、室温で4日間撹拌する。混合物に1/2 lの水を注ぎ、表題化合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させる(HV, 80 ℃): HPLC: tRet = 17.2。
950 ml THF中、9.7 g(29.5 mMol)の6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルおよび24 ml(0.30 Mol)のピリジンを、1.9 g Pd/C(10 %, Engelhard 4505)の存在下で15時間水素化する。混合物をろ過し、固体をTHFで広く洗浄し、ろ液を濃縮する。残渣を、EtOAcおよび5 % クエン酸に再溶解させ、水性層を分離し、EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、表題化合物を得る: HPLC: tRet = 12.8。
1.85 l CCl4中、8.55 g(29.05 mMol)の6-(2-メチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル、13.5 gのN-ブロモ-スクシンイミド(95 %; 72.6 mMol)および3.31 g(20 mMol)のα,α-アゾイソビチロニトリル溶液を80℃まで加熱し、2日間照射する(125 W lamp)。次いで、5.44 gのN-ブロモ-スクシンイミドおよび1.66 gのα,α-アゾイソビチロニトリルを加え、80℃での放射をさらに1日続ける。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび水に再溶解させ、水性層を分離し、EtOAcで抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(SiO2; ヘキサン/EtOAc 1: 1)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 373/375; TLC(ヘキサン/EtOAc 1:1): Rf = 0.35。
MeOH中、760 μl (4.12 mMol)の5.4 M MeONa溶液を、70 ml MeOH中、1.28 g (3.43 mMol)の6-(2-ブロモメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルに加える。室温で22時間撹拌後、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(Combi Flash; ヘキサン/EtOAc 19 : 1 → 1:3)により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 325; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 9.06 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.58 (s, H2C), 4.06 (s, H3C), 3.53 (s, H3C)。
工程17.1: 6-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸
104 mlアセトン中、7.4 g(39.5 mMol)の6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸および5.9 g(39.5 mMol)の2,4-ジクロロピリミジンの混合物に、79 mlのNaOH(H2O 中、1 M)を、滴下により加える。混合物を、室温で19時間、最後に50℃で2時間撹拌する。次いで、1.3 lの水を注ぎ、40 mlの2 M HCl溶液の添加により酸性化する。懸濁液のろ過、水での洗浄および乾燥により、表題化合物を得る: MS: [M+1]+ = 301。
5 g(16.6 mMol)の6-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸、80 mlのEtOH、7 ml(50 mMol)のEt3Nおよび1180 mg(1.6 mMol)のPdCl2(PPh3)2の混合物を、オートクレーブ中、115℃で12時間、120バール一酸化炭素の雰囲気下で撹拌する。反応混合物を、500 ml EtOAcおよび500 ml 10 % クエン酸で希釈する。水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。EtOAc中、残渣のトリチュレーションおよび濾過により、表題化合物を得る。より多くの生成物を、クロマトグラフィー(Combi Flash; CH2Cl2/EtOAc 4:1→ EtOAc)により、ろ液から単離し得る: m.p.: 214-217 ℃; MS: [M+1]+ = 339; TLC(EtOAc + 0.5 % HOAc): Rf = 0.30。
工程18.1: 6-(5-カルボキシ-ナフタレン-2−イルオキシ)-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル
10 g(33.3 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(preparation see WO 2006/59234; Step 25.1)、150 mlのEtOH、9.03 ml(64.9 mMol)のEt3Nおよび2.35 g(3.32 mMol)のPdCl2(PPh3)2の混合物を、オートクレーブ中、115℃で12時間、120バール一酸化炭素の雰囲気下で撹拌する。反応混合物を400 mlのEtOAcで希釈し、Hyfloを介してろ過し、残渣をMeOHで洗浄する。ろ液を濃縮し、残渣を、400 mlのEtOAcおよび200 mlの水に懸濁する。4 N HClを用いたpH 4までの酸性化およびMeOHの添加により、溶液を産生する。水性層を分離し、EtOAcで3回抽出する。有機層を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、チャコールで処理し、濃縮する。EtOAc/エーテルでの残渣のトリチュレーションおよび濾過により、表題化合物を得る: m.p.: 211-212 ℃; MS: [M+1]+ = 339。
工程18C.1: 6-(6-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル
85 ml NMP中、3.4 g(16.8 mMol)の6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステル(工程3.1を参照のこと)、3.2 g(20.2 mMol)の4-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリミジン(製造:BE 64 1253, p.38;またはWO 2002 / 45652, p.102を参照のこと)および7.85 g(37 mMol)のK3PO4の懸濁液を、90℃で4時間、撹拌する。冷却した混合物を、0.4 lのEtOAcおよび0.4 lの水で希釈し、水性層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を、水および塩水で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。クロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOAc 19:1 → 9:1 → 4:1)により、表題化合物を得る: m.p.: 87-88 ℃; MS: [M+1]+ = 325; TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1): Rf = 0.28。
工程19.1: 5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミン
表題化合物を、公開された文献手順にしたがい製造する(J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008を参照のこと):3.9 g(31.5 mMol)のピバロイルアセトンニトリルを、室温で、50 ml トルエン中、5.5 g(31.5 mMol)の4-メトキシフェニルヒドラジンの溶液に加え、生じた黄色溶液を加熱し、12時間、還流下で維持する。終了後、反応混合物を濃縮し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得る: MS: [M+1]+ = 246。
2.9 g(12 mMol)の5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミンおよび3.8 g(12 mMol)の6-(6-クロロピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボニルクロライド(described under Step 19.3)を、10 ml CH2Cl2に溶解させ、0℃まで冷却する。0.99 ml(12 mMol)のピリジンを、滴下により加え、完全な添加の後、反応を室温まで温めて行う。それを、室温で2時間、撹拌する。反応を、150 mlのCH2Cl2の添加により後処理し、水性層を飽和Na2CO3溶液で抽出する。次いで、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させる。溶媒の除去後、残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2; ヘキサン/EtOAc、勾配3:1から2:1)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: m.p.: 163-164 ℃。
15 ml CH2Cl2中、571 μl(6.66 mMol)の塩化オキサリル溶液を、30 ml CH2Cl2中、1 g(3.33 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(製造: WO 2006/59234; 工程25.1を参照のこと)および10 μlのDMFの氷冷溶液に加える。反応混合物を、室温で1時間、撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色固体として取得し、それを、さらなる精製なしに、直接使用する。
工程20.1: 5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミン:
表題化合物を、公開された文献手順にしたがい製造する(J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008を参照のこと): 4.17 g(32.3 mMol)のピバロイルアセトニトリルを、室温で、150 ml トルエン中、4.20 g(32.3 mMol)の4-フルオロ-フェニルヒドラジンの溶液に加え、生じた黄色溶液を加熱し、12時間、還流下で維持する。終了後、反応混合物を濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 100 % CH2Cl2)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: 1HNMR (CDCl3) δ ppm 7.59 (d, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 3.62 (brs, H2N), 1.32 (s, 9 H)。
560 mg(2.4 mMol)の5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミンおよび763 mg(2.4 mMol)の6-(6- クロロピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボニルクロライド(工程19.3を参照のこと)を、5 ml CH2Cl2に溶解させ、0℃まで冷却する。193 μl(2.4 mMol)のピリジンを滴下により加え、完全な添加の後、反応を室温まで温めて行う。それを、室温で2時間、撹拌する。反応物を減圧下で濃縮し、残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー (combi-flash、40 gカラム; CH2Cl2/MeOH; 勾配0-5 % MeOH)により精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る: MS: [M+1]+ = 517。
工程23.1: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸
MeOH中、40 ml(20 mMol)の0.5 Mナトリウムメチルラート溶液を、50 ml MeOH中、1.9 g(10 mMol)の6-ヒドロキシ-イソキノリン-1-カルボン酸(CAS 174299-07-1)の懸濁液に加え、溶液を得るまで超音波処理する。次いで、溶媒を蒸発させる。残渣を、高真空で4時間乾燥させ、100 ml DMFを加える。懸濁液を10℃まで冷却し、25 ml DMF中、1.55 g(10 mMol)の4,6-ジクロロピリミジン溶液を加える。反応混合物を、室温で14時間、撹拌する。溶媒を蒸発させ、混合物をH2O/ EtOAc間に分割する。抽出後、水性層を1 NのHCl溶液で中和する。懸濁液をEtOAcで抽出し、H20および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、ベージュ色粉末を得る: 1H-NMR(DMSO-d6): δ ppm 7.60 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H)。
10 ml CH2Cl2中、870 μl(10.2 mMol)の塩化オキサリル溶液を、75 ml CH2Cl2中、1.54 g(5.1 mMol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸および10 μlのDMFの氷冷溶液に加える。反応混合物を、室温で1時間、撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得て、それを、さらなる精製なしに、直接使用する。
454.6 mg(1.42 mMol)の6-(6-クロロピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボニルクロライドを、10 ml CH2Cl2に溶解させ、0℃まで冷却する。この温度で、0.46 ml(5.9 mMol)のピリジンを加え、その後、418.0 mg(1.7 mMol)の5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イルアミン(工程19.1)を加える。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温で1時間、撹拌する。それを、H2OおよびCH2Cl2の添加により後処理する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させる。溶液の蒸発後、粗生成物を、クロマトグラフィー(combi-flash: 40 gカラム、ヘキサンs/EtOAc、勾配0-50 % EtOAc)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る: m.p.: 156 ℃; MS。
工程24.1: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニル]-アミド
15 ml CH2Cl2中、2.2 mMolの6-(6-クロロピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボニルクロライド(工程19.3)溶液を、15 ml CH2Cl2中、410 mg(2.0 mMol)の4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニルアミンおよび680 μl(4.0 mMol)のジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に加える。30分後、反応混合物を、NaHCO3およびCH2Cl2の混合物に注ぐ。水性層を分離し、CH2Cl2で抽出する。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)による精製により、表題化合物を黄色粉末として得る。
工程25.1: [4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンジル]-ホスホン酸ジエチルエステル
10 mlトルエン中、1.75 g(5 mMol)のN-(4-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(WO 2005/051366; 工程14.2)および1.05 ml(6 mMol)のトリエチルホスファイトの混合物を、120℃で6時間、加熱する。冷却後、懸濁液をろ過し、結晶固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色固体として得る。
1.66 g(4.08 mMol)の[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-2-トリフルオロメチル-ベンジル]-ホスホン酸ジエチルエステルを、50 ml THF中、0.39 g(8.93 mMol)のNaH懸濁液に部分的位置で加える。次いで、0.51 ml(4.4 mMol)の1-メチル-4-ピペリドンを懸濁液に加え、室温で14時間、撹拌する。水を、慎重に、反応混合物に加え、室温で30分撹拌した後、5 mlの4 N NaOH溶液を加え、溶媒を、減圧下で蒸発させる。次いで、混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出する。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を取得し、カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)による精製により、表題化合物を黄色結晶固体として得る。
50 ml EtOH中、2.2 g(8.15 mMol)の4-(1-メチル-ピペリジン-4−イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン溶液を、Pt/Cの存在下で、32時間室温で、水素化する。次いで、触媒を、hyfloでろ過することにより除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)による精製により、表題化合物をベージュ色固体として得る。
工程29.1: 4-(9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン-3−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン
5 ml CH3CN中、296 mg(0.85 mMol)のN-(4-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(WO 2005/051366; 工程14.2)の溶液を、10 ml CH3CN中、213 mg(1.00 mMol)の9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナンジヒドロクロライド(Barnes, Roderick A. et al.: J. Am. Chem. Soc. 1953, 75 , 975にしたがい合成する)および0.7 ml(4 mMol)のエチルジイソプロピルアミンの溶液に、5℃、30分以内で加える。5-10℃で1.5時間後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をEtOAcに溶解させ、NaHCO3で洗浄する。水性層をEtOAcで再抽出し、合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、10 mlのMeOHおよび2 mlの2 M NaOH 溶液の混合物に溶解させ、50℃で3時間、撹拌する。MeOHを減圧下で蒸発させ、混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出する。合わせた有機物を、水および塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)での精製により、表題化合物を結晶固体として得る。
各々、上記実施例に記載した0.25 gの式Iの化合物の1個を有効成分として含む5000個のカプセルを、下記のとおり製造する:
組成物
有効成分 1250 g
タルク 180 g
小麦デンプン 120 g
ステアリン酸マグネシウム 80 g
ラクトース 20 g
各々、上記実施例に記載した0.05 gの式Iの化合物の1個を有効成分として含む5000個の軟ゼラチンカプセルを、下記のとおり製造する:
組成物
有効成分 250 g
PEG 400 1リットル
Tween 80 1リットル
Claims (19)
- 式I
R1は、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジノであり、
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
または、
R1は、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、C3-8シクロアルキルカルボニルアミノもしくはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2は、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、フェニル低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、アミノピペリジニル、低級アルコキシカルボニルアミノピペリジニル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニル低級アルキル、1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル、および9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
A、BおよびXは、独立して、C(R3)またはNからなる群から選択され、ただし、A、BおよびXの多くとも1個までがNであり;
R3は、低級アルキル、ハロまたは水素であり;
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、CH2またはCH2-CH2であり;
そして
Q-----Zは、各々、式I中、O-CH2-N(式中、Oが、Qの位置であり、Nが、Zの位置である)、または
CH=CH-N=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である);またはCH=CH-CH=C(式中、左のCHが、Qの位置であり、右のCが、Zの位置である)であり;
Wは、存在しないか、または低級アルキレン、とりわけ、CH2、CH2-CH2またはCH2-CH2-CH2である;
ただし、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、Oであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ヒドロキシル-低級アルキルであり、同時に、
R2は、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、A、BおよびXの1個が、Nであり、Yが、CH2であるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2は、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
一方で、他の記号Q-----ZおよびWは、上記したとおりである式Iの化合物を含み;
そして、Xが、CHであり、Aが、CHであり、Bが、Nであり、Yが、Oであり、WおよびQ-----Zが、上記したとおりであるとき、さらにまたはあるいは、
R1は、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり、そして
R2は、4位をハロで、3位をハロ-低級アルキルで置換したフェニルである]
で示される化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。 - R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、低級アルキルスルホニルアミノ、アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノ、N-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノカルボニル-アミノ、ピペラジニル-低級アルキルアミノ、N-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノ、ヒドラジノ、モノ-、ジ-もしくはトリ-(低級アルキル)-置換ヒドラジンであり;
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
そして、A、B、X、Y、Q-----Z、WおよびR2が、請求項1に定義したとおりである、請求項1に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。 - Yが、CH2であり、そして
R1、R2、A、B、X、Y、Q-----Z、WおよびR2が、それぞれ、請求項1もしくは2、または請求項4から8のいずれか1項に定義したとおりである;
請求項1もしくは2、または請求項4から8のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。 - R1が、ヒドロキシル、低級アルコキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキルアミノ、またはN-モノもしくはN,N-ジ-(低級アルキル)アミノ-低級アルキルアミノであり、そして
R2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
一方で、他の記号A、B、X、Y、Q-----ZおよびWが、請求項1から3のいずれか1項で式Iに関して定義したとおりである、請求項1から3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。 - R1が、ハロ、ピペラジニル-低級アルキルアミノまたはN-低級アルキルピペラジニル-低級アルキルアミノであり、そして
R2が、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
一方で、他の記号A、B、X、Y、Q-----ZおよびWが、請求項1から3のいずれか1項で式Iに関して定義したとおりである、請求項1から3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。 - R1が、ハロ、とりわけ、クロロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシル-低級アルキルであり、そして
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
一方で、他の記号A、B、X、Y、Q-----ZおよびWが、請求項1で式Iに関して定義したとおりである;請求項1に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。
(請求項6)
R1が、ヒドロキシル-低級アルキル、または、好ましくは、低級アルコキシ-低級アルキルであり;
R2が、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキルおよびハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で置換されたフェニルであり、
A、BおよびXの1個が、Nであり、その他がCH2であり;そして
Yが、Oであり;
一方で、他の記号Q-----ZおよびWが、請求項1で定義したとおりである、請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノであり、そして
R2が、独立して、ハロ、ハロ-低級アルキル、ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から選択される2個の部分で置換されたフェニルであり、
A、BおよびXの1個が、Nであり、その他がCH2であり、そして
Yが、CH2であり;
一方で、他の記号Q-----ZおよびWが、請求項1で定義したとおりである、請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、低級アルコキシ-低級アルキルであり、
R2が、フェノキシ、ピペラジニル-低級アルキル、低級アルキルピペラジニル-低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル-ピペラジニル-低級アルキル、ピペリジニル-低級アルキル、低級アルキルピペリジニル-低級アルキル、ピペリジニルイデン-低級アルキル、低級アルキルピペリジニルイデン-低級アルキル、ピペリジニルオキシ、低級アルキルピペリジニルオキシ、ピロリジニル、アミノ-ピロリジニル、N-モノもしくはN,N-ジ-低級アルキルアミノピロリジニルおよび9-低級アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3−イル-低級アルキルからなる群から選択される置換基で、
またはあらゆる場合に、記載した置換基の1個で、ならびに、さらに、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるか;
または、非置換であるか、もしくは低級アルキルで、および、独立して、低級アルコキシフェニルおよび低級アルコキシフェニルフェニルからなる群から選択される1個または2個の部分で置換された2H-ピラゾリルであり;
または、独立して、低級アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ、ハロ-低級アルキル、ハロ-低級アルコキシからなる群から選択される1個または2個の部分で、もしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであるか、またはハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであるか;
または、ハロフェニルおよび低級アルキルで置換された2H-ピラゾリルであり;
そして、残りの記号および他の記号A、B、X、Y、Q-----ZおよびWが、請求項1で式Iに関して定義したとおりである;請求項1に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩。 - R1が、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり;
R2が、4位をハロで、および3位をハロ-低級アルキルで置換されたフェニルであり;
Xが、CHであり;
Bが、Nであり;
Yが、Oであり、そして
Q-----ZおよびWが、請求項1に記載したとおりである、式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。 - Wが、非存在であり、そして
他の記号が、請求項1から9のいずれか1項に記載したとおりである、請求項1から9のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 6-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-ヒドロキシ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-クロロ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(6-アミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
{6-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルメチル]-ピリミジン-4−イル}-カルバミン酸メチルエステル;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルメチル)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
{4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2−イル}-カルバミン酸メチルエステル;
{4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2−イル}-カルバミン酸イソブチルエステル;
{4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2−イル}-カルバミン酸イソブチルエステル;
6-(2-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メタンスルホニルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-[2-(3-メチル-ウレイド)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル)-アミド;
6-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-[6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-[6-(2-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-{6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-イソキノリン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3−イル]アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
(rac)-6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1−イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(9-メチル-3,9-ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノン-3−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;および
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[[(+/-)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[3-(4-フェニルメチル-1-ピペラジニル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-アミド;
[(3S)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル;
[(3R)-1-[4-[[[6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1イル]カルボニル-]-アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピペリジニル]-カルバミン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(6-アセチルアミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-[6-(シクロプロピルカルボニル)アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-[6-(シクロプロピルカルボニル)アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ]-ナフタレン-1-カルボン酸[4-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3-トリフルオロメチルフェニル]-アミド;
6-[[6-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-N-[4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ナフタレンカルボキサミド;
4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-2-カルボン酸エチルエステル;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-[5-(4-tert-ブチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(6-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
からなる化合物の群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。 - 6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-イソプロピル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,4-ジメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-フェノキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-メトキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル)-アミド;
6-(2-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-[5-(3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
6-[5-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド;
6-[5-(3-tert-ブチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-tert-ブチル-フェニル-フェニル)-アミド;
6-[5-(3-シクロプロピル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル -フェニル)-アミド;
6-{5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2−イルオキシ}-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-{5-[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2−イルオキシ}-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-{5-[3-(1,1-ジフルオロ-エチル)-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2−イルオキシ}-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[3-(1,1-ジフルオロ-エチル)-フェニル]-アミド;
6-[5-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
6-(4-ヒドロキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(3-シクロプロピル-フェニル)-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1−イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸[4-(1-メチル-ピペリジン-4−イルオキシ)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド;
6-(4-メトキシメチル-ピリミジン-6−イルオキシ)-ナフタレン-1-カルボン酸(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド;
からなる化合物の群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体および/または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/またはその塩ならびに少なくとも1個の薬学的に許容される担体物質を含む、医薬製剤。
- 動物またはヒト身体の処置における使用のための、とりわけ、プロテインチロシンキナーゼ、とりわけ、VEGF-Rに依存した疾患の処置での使用のための、請求項1から15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または薬学的に許容される塩。
- プロテインキナーゼ、とりわけ、プロテインチロシンキナーゼ、より特には、VEGF-R受容体依存性疾患の処置のための医薬製剤の製造のための、請求項1から15のいずれか1項に記載の式Iの化合物、互変異性体および/または薬学的なその塩の使用。
- a) 式I(式中、Yは、Oであり、他の部分が、式Iの化合物に関して定義したとおりである)の化合物の製造のために、式II
Q-----Z、WおよびR2は、請求項1から15のいずれか1項で式Iに関して定義した意味を有する]
で示されるヒドロキシル化合物を、式III
R1、X、AおよびBは、請求項1から15のいずれか1項で式Iの化合物に関して定義したとおりであり、
Halは、ハロ、とりわけ、クロロまたはブロモであり、そして
Raは、Xが窒素でないときのみ存在し(したがって、C-Raを形成する)、水素またはハロ、とりわけ、クロロまたはブロモであり、Raがハロであるとき、ハロは、水素に対する希金属触媒の存在下で、水素で還元される]
で示されるハロ化合物と反応させるか;
または
b) 式IV
Q-----Z、X、A、B、R1およびYは、請求項1から15のいずれか1項で、式Iに関して定義したとおりである]
で示される炭酸、もしくはその反応誘導体を、式V
WおよびR2は、請求項1から15のいずれか1項で、式Iの化合物に関して定義したとおりである];
で示されるアミノ化合物と反応させ、
所望により、式Iの化合物を、異なる式Iの化合物に変換するか、取得可能な式Iの化合物の塩を、遊離化合物もしくは異なる塩に変換するか、取得可能な式Iの遊離化合物を、その塩に変換するか、および/または取得可能な式Iの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離することを含む、請求項1から15のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造工程または製造方法。
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