CN101443318A - 作为激酶抑制剂的杂二环甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物及其在治疗动物体或人体中的用途、包含式(I)化合物的药物组合物以及式(I)化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病、尤其是增殖性疾病、例如特别是肿瘤疾病的药物组合物中的用途。

Description

作为激酶抑制剂的杂二环甲酰胺
本发明涉及在式I的两个环上均被取代的二环化合物及其在治疗动物体或人体中的用途、包含式I化合物的药物组合物以及式I化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病、尤其是增殖性疾病、例如特别是肿瘤疾病的药物组合物中的用途。
蛋白激酶(PK)是在细胞蛋白质内催化特异的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关起作用。在多种疾病状态、包括良性和恶性增殖性紊乱中已经观察到了野生型或者突变PK活性异常或过度。在许多情况下，已经可能通过利用PK抑制剂来治疗疾病如增殖性紊乱。
由于有很多种蛋白激酶并且有很多种增殖性和其它与PK有关的疾病，因此始终需要提供可用作PK抑制剂并由此可用于治疗这些与PK有关的疾病的化合物。
现在已经发现式I化合物显示出可抑制多种蛋白激酶。下文更详细地描述的式I化合物尤其显示出可抑制以下蛋白激酶中的一种或多种：EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶如尤其是B-Raf、在转染过程中重排的(RET)原致癌基因、血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)、Lck、Hck和最尤其是血管内皮生长因子受体(VEGF-R)如特别是VEGF-R2。式I化合物还可抑制所述激酶的突变体。由于具有这些活性，因此式I化合物可以用于治疗尤其与这样类型的激酶、尤其是提到的那些的活性异常或过度有关的疾病。WO2006/059234中已经描述了结构上相关的化合物。
本发明尤其涉及式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐：
其中：
R1是羟基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基磺酰氨基、氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基羰基-氨基、哌嗪基-低级烷基氨基、N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基、肼基、单-或二-或三-(低级烷基)取代的肼基，
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
或者是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基的部分或者被低级烷氧基所取代的苯基，或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
或者其中：
R1是卤代基且尤其是氯、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、C3-8环烷基羰基氨基或羟基-低级烷基，且
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、苯基低级烷基哌嗪基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、氨基哌啶基、低级烷氧基羰基氨基哌啶基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基低级烷基、1，1-二氧化-4-硫吗啉基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
A、B和X独立地选自C(R3)或N，条件是A、B和X中不多于一个是N；
R3是低级烷基、卤代基或氢；
Y是O、S、S(O)、S(O)2、CH2或CH2-CH2；
并且，
Q-----Z是O-CH2-N(其中在式I中O占据Q的位置且N占据Z的位置)；或者是CH＝CH-N＝C，其中在式I中左侧CH占据Q的位置且右侧C占据Z的位置；或者是CH＝CH-CH＝C，其中在式I中左侧CH占据Q的位置且右侧C占据Z的位置；
W不存在或者是低级亚烷基、尤其是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；
条件是：
如果A、B和X之一是N且Y是O，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是羟基-低级烷基，并且同时
R2是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基和卤代-低级烷氧基的部分所取代的苯基，
而其它符号Q-----Z和W如上文所定义；
并且条件是：
如果A、B和X之一是N且Y是CH2，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是卤代基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基，且
R2是被2个独立地选自卤代基、卤代-低级烷基、哌嗪基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷基的部分所取代的苯基，
而其它符号Q-----Z和W如上文所定义；
并且条件是：
如果X是CH、A是CH、B是N、Y是O且W和Q-----Z如上文所定义，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是低级烷氧基羰基或低级烷酰基，且
R2是在4-位被卤代基和在3-位被卤代-低级烷基所取代的苯基。
本发明还涉及治疗激酶依赖性和/或增殖性疾病的方法，该方法包括将式I化合物施用于温血动物、尤其是人，并且涉及式I化合物的用途、尤其在治疗激酶依赖性疾病或紊乱中的用途。本发明还涉及尤其用于治疗激酶依赖性疾病或紊乱的包含式I化合物的药物制剂、制备式I化合物的方法以及用于其制备的新的原料和中间体。本发明还涉及式I化合物在制备用于治疗激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途。
上下文中所用的通用术语在本公开内容内优选具有以下含义，另有说明除外(其中优选的实施方案可以通过用本文给出的更具体或更优选的定义代替一个或多个直至所有通用表述或符号来定义)。
在式I中，独立地、共同地或以任意组合或亚组合优选以下意义。
术语“低级”定义了具有最多且包括最大值7个、尤其是最多且包括最大值4个碳原子的部分，所述的部分是支链或直链。低级烷基例如有正戊基、正己基或正庚基，或者优选C1-C4-烷基，尤其是作为甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
低级烷氧基-低级烷基优选是甲氧基甲基。
低级烷基磺酰氨基优选是甲磺酰氨基(H3C-S(＝O)2-NH-)。
N-单-或(优选的)N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基优选是2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基或3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基。
N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基羰基-氨基优选是甲基氨基羰基氨基。
哌嗪基-低级烷基氨基或N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基优选是未取代的或者优选在4-位氮上被甲基或乙基所取代的哌嗪子基-甲基-或3-哌嗪子基-丙基氨基。
C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基优选是4-环丙基-哌嗪-1-基甲基。
肼基优选是未取代的。
在被选自苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基的取代基或者在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基中，取代基优选结合在3-和/或4-位(间位和/或对位)。
哌嗪基-低级烷基优选是哌嗪子基甲基。
低级烷基哌嗪基-低级烷基优选是4-甲基-或4-乙基-哌嗪子基-甲基。
哌啶基-低级烷基优选是哌啶-4-基-甲基，更优选的低级烷基哌啶基-低级烷基优选是1-甲基-哌啶-4-基甲基。
哌啶亚基-低级烷基优选是哌啶-4-亚基-甲基，更优选的低级烷基哌啶亚基-低级烷基优选是1-甲基-哌啶-4-亚基甲基。
哌啶基氧基优选是哌啶-4-基氧基，更优选的低级烷基哌啶基氧基优选是1-甲基-哌啶-4-基氧基。
吡咯烷基优选是吡咯烷子基，氨基-吡咯烷基优选是3-氨基吡咯烷子基，更优选的N-单-或尤其是N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基优选是3-(N-单-或优选N，N-二甲基氨基)-吡咯烷子基。
9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基优选是9-甲基-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基甲基。
C3-C8-环烷基优选是环丙基。
卤代基优选是氟、氯、溴或碘，更优选氟或氯。
在卤代-低级烷基中，可以存在一个或多个卤素原子、尤其是氟，优选三氟甲基或二氟甲基。
在卤代-低级烷氧基中，可以存在一个或多个卤素原子、尤其是氟，优选三氟甲氧基。
在未取代的或者被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基中，2H-吡唑基优选是2H-吡唑-3-基，低级烷基(优选叔丁基)优选在5-位与2H-吡唑基结合，低级烷氧基苯基(优选4-甲氧基苯基)或低级烷氧基苯基苯基(优选4-(4-甲氧基苯基)-苯基)优选在2-位(在N处)与2H-吡唑基结合。
在被1个或2个独立地选自低级烷基(优选甲基)、C3-C8-环烷基(优选环丙基)、卤代基(优选氯或氟)、卤代-低级烷基(优选三氟甲基)、卤代-低级烷氧基(优选三氟甲氧基)的部分或者被低级烷氧基(优选甲氧基)所取代的苯基中，取代基优选结合在苯基的3-和/或4-位(间位或对位)。
在被卤代苯基(优选4-氟苯基)和低级烷基(优选叔丁基)所取代的2H-吡唑基中，2H-吡唑基优选是2H-吡唑-3-基，低级烷基优选在5-位与2H-吡唑基结合，卤代苯基优选在2-位(在N处)与2H-吡唑基结合。
低级烷基氨基优选是甲基氨基。
低级烷酰基氨基优选是乙酰氨基。
低级烷氧基羰基氨基优选是甲氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基。
羟基-低级烷基或低级alkanyol(链烷基醇)优选是羟甲基。
优选A、B和X之一是N，其余是CH。更优选A和B之一是N，另一个和X是CH。
Y优选是O、S、S(O)、S(O)2或CH2，最优选O或CH2。
W优选不存在。
优选如下化合物或其各自的互变异构体和/或其可药用盐：式IA化合物，
Figure A200780016957D00211
式IB化合物，
Figure A200780016957D00221
式IC化合物，
Figure A200780016957D00222
其中式IA至IC(所有这些均落入式I范围内)中的R1、R2、X、A、B、Y和W如式I化合物中所定义。
优选式IA化合物或其各自的互变异构体和/或其可药用盐：
其中R1是卤素或低级烷基氨基，R2是被卤素和卤代低级烷基所二取代的苯基。
在一项实施方案中，本发明涉及式IA化合物，其中R1是氯或甲基氨基，R2是被卤素(为氯或氟)和三氟甲基所二取代的苯基。
优选式IB化合物：
Figure A200780016957D00231
其中：
R1是羟基、卤素、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰氨基、N-单-低级烷基氨基羰基氨基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基氨基、N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基，
Y是C或O，
A和B独立地选自CH或N，条件是A和B中不多于一个是N；
R2是被卤代-低级烷基、C3-8环烷基、低级烷基、苯氧基、低级烷基哌嗪基、卤代-低级烷氧基、低级烷基哌嗪基低级烷基所单取代的苯基；
R2是被低级烷基或被低级烷氧基或被作为卤代低级烷基的一个取代基所二取代的苯基，并且第二个取代基选自卤素、低级烷基哌嗪基低级烷基、低级烷基、低级烷基哌啶基氧基、低级烷基哌啶基低级烷基、9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基、N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、1，1二氧代硫吗啉基、低级烷基咪唑基、低级烷氧基羰基氨基哌啶基和氨基哌啶基；
R2是被一个低级烷基取代基和一个选自低级烷氧基苯基或卤代苯基的取代基所二取代的吡唑基。(实施例19-22)。
优选式IB化合物，其中当R2是被二取代的苯基时，取代基之一是三氟甲基。
优选式IC化合物或其各自的互变异构体和/或其可药用盐：
其中R1是低级烷基羰基氨基，R2是被低级烷基和被低级烷氧基苯基所取代的2H-吡唑基。
还优选式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐，其中：
R1是羟基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基磺酰氨基、氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基羰基-氨基、哌嗪基-低级烷基氨基、N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基、肼基、单-或二-或三-(低级烷基)取代的肼；
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
且A、B、X、Y、Q-----Z、W和R2如权利要求1中所定义。
还优选式I化合物，其中：
R1是羟基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基氨基或N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基，且
R2是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基的部分或者被低级烷氧基所取代的苯基，或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基。
还优选式I化合物，其中：
R1是卤代基、哌嗪基-低级烷基氨基或N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基，且
R2是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基。
还优选式I化合物，其中：
R1是卤代基且尤其是氯、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基或羟基-低级烷基，且
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基。
还优选式I化合物，其中：
R1是羟基-低级烷基或优选低级烷氧基-低级烷基；
R2是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基和卤代-低级烷氧基的部分所取代的苯基，
A、B和X之一是N，且其余是CH2；且
Y是O。
还优选式I化合物，其中：
R1是卤代基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基，且
R2是被2个独立地选自卤代基、卤代-低级烷基、哌嗪基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷基的部分所取代的苯基，
A、B和X之一是N，且其余是CH2，且
Y是CH2。
还优选式I化合物，其中：
R1是低级烷氧基-低级烷基，
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，
或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
或者是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基的部分或者被低级烷氧基所取代的苯基，或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基。
还优选式I化合物，其中：
R1是低级烷氧基羰基或低级烷酰基；
R2是在4-位被卤代基和在3-位被卤代-低级烷基所取代的苯基；
X是CH；
B是N；
Y是O。
在另一项优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐：
Figure A200780016957D00271
其中R1是羟基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基磺酰氨基、氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基羰基-氨基、哌嗪基-低级烷基氨基、N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基、肼基、单-或二-或三-(低级烷基)取代的肼基，
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
或者是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基的部分或者被低级烷氧基所取代的苯基，或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
或者其中：
R1是卤代基且尤其是氯、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基或羟基-低级烷基，且
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
A、B和X独立地选自C(R3)或N，条件是A、B和X中不多于一个是N；
R3是低级烷基、卤代基或氢；
Y是O、S、S(O)、S(O)2、CH2或CH2-CH2；
并且
Q-----Z是O-CH2-N(其中在式I中O占据Q的位置且N占据Z的位置)；或者是CH＝CH-N＝C，其中在式I中左侧CH占据Q的位置且右侧C占据Z的位置；或者是CH＝CH-CH＝C，其中在式I中左侧CH占据Q的位置且右侧C占据Z的位置；
W不存在或者是低级亚烷基、尤其是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；
条件是：如果A、B和X之一是N且Y是O，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是羟基-低级烷基，并且同时
R2是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基和卤代-低级烷氧基的部分所取代的苯基，
而其它符号Q-----Z和W如上文所定义；
并且条件是：如果A、B和X之一是N且Y是CH2，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是卤代基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基，且
R2是被2个独立地选自卤代基、卤代-低级烷基、哌嗪基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷基的部分所取代的苯基，
而其它符号Q-----Z和W如上文所定义；
并且条件是：如果X是CH、A是CH、B是N、Y是O且W和Q-----Z如上文所定义，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是低级烷氧基羰基或低级烷酰基，且
R2是在4-位被卤代基和在3-位被卤代-低级烷基所取代的苯基。
当复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病等时，这意欲也表示单一的化合物、盐等。
鉴于式I化合物的游离形式与它们的盐形式(包括能够用作中间体的那些盐，例如在式I化合物、互变异构体或互变异构体混合物和它们的盐的纯化或鉴别中)之间的密切关系，上下文任何对这些化合物的称谓如果没有另外提到的话可以适宜和有利地理解为还指这些化合物的相应的互变异构体、这些化合物的互变异构混合物、这些化合物的N-氧化物或任意这些的盐。互变异构体可以例如在其中氨基或羟基与碳原子结合而碳原子通过双键与相邻原子结合的情况下存在(例如酮-烯醇或亚胺-烯胺互变异构现象)。
任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型、优选以(R)或(S)构型而存在。在双键或环处的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式而存在。因此，化合物可以作为异构体的混合物或优选作为纯异构体而存在。
盐优选是式I化合物的可药用盐。
成盐基团是具有碱性或酸性性质的基团或残基。具有至少一个碱性基团或至少一个碱残基如氨基、不形成肽键的仲氨基或吡啶基的化合物可以例如与无机酸或者适宜的有机羧酸或磺酸形成酸加成盐，所述的无机酸例如有盐酸、硫酸或磷酸，所述的有机羧酸或磺酸例如有：脂肪族一元或二元羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或赖氨酸，芳香族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳香族-脂肪族羧酸如扁桃酸或肉桂酸，杂芳香族羧酸如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸，或芳香族磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。当存在数个碱性基团时，可以形成单或多-酸加成盐。
具有酸性基团羧基或酚羟基的化合物可以形成金属盐或铵盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者可以与氨或适宜的有机胺、例如叔单胺如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺形成铵盐，或者与杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成盐。盐的混合物是可能的。
既具有酸性基团又具有碱性基团的化合物可以形成内盐。
为了分离或纯化的目的以及对于进一步用作中间体的化合物而言，还可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐。但是只有可药用的无毒的盐可以用于治疗目的，因此那些盐是优选的。
术语“治疗”或“疗法”表示所述疾病、尤其是下文提及的疾病的预防性或优选治疗性(包括但不限于减轻、治愈、症状缓和、症状减少、激酶调节和/或激酶抑制)处置。
当随后或在上文中提到术语“使用”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其可药用盐的使用)时，这如果没有另外说明的话适宜和有利地分别包括本发明的下述实施方案中的一项或多项：在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途、在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途、使用一种或多种式I化合物来治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法、包含一种或多种式I化合物的药物制剂在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途以及用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的一种或多种式I化合物。特别地，所治疗的并由此对于式I化合物的“用途”而言是优选的疾病选自本文提到的蛋白激酶依赖性(“依赖性”不仅表示“单独地依赖性”，而且还表示“支持性”)疾病，尤其是本文提到的增殖性疾病，更尤其是任意一种或多种依赖于一种或多种以下激酶的这些或其它疾病：c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶如尤其是B-Raf、在转染过程中重排的(RET)原致癌基因、血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)、Lck、Hck和最尤其是血管内皮生长因子受体(VEGF-R)如特别是VEGF-R2，或者任意一种或多种这些激酶的突变体，因此，当(尤其是对于异常高度表达的、组成性激活的和/或突变的激酶而言)所述的激酶依赖性疾病依赖于一种或多种所述激酶的活性或它们所参与的途径时，式I化合物可以用于治疗激酶依赖性疾病，尤其是依赖一种或多种上下文中提到的激酶的疾病。
式I化合物具有有价值的药理性质，可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，例如作为治疗增殖性疾病的药物。
式I化合物作为c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂的效能可以按照如下方法来证明：
根据Geissler等人在Cancer Res.1992；52：4492-4498中所述的滤器结合测定法并做出随后的变通，在96-孔板中进行体外酶测定。如Bhat等人在J.Biol.Chem.1997；272：16170-16175中所述，在杆状病毒/Sf9系统中克隆和表达His-标记的c-Abl激酶结构域。借助两步工艺，经过钴金属螯合物柱、继之以阴离子交换柱对37kD的蛋白质(c-Abl激酶)进行纯化，收率为1-2mg/L Sf9细胞(Bhat等人，所引用的参考文献)。在考马斯蓝染色后，通过SDS-PAGE判断c-Abl激酶的纯度为>90％。测定含有(总体积30μL)：c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris-HGl(pH7.5)、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mMDTT和0.06μCi/测定[γ33P]-ATP(5μM ATP)，采用30μg/mL聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6:5:1(聚-AEKY，西格玛公司P1152)，在1％DMSO的存在下。加入10μL 250mM EDTA终止反应，将30μL反应混合物转移到预先用甲醇浸泡5分钟的Immobilon-PVDF膜(密理博(Millipore)公司，贝德福德，MA，USA)上，用水冲洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，固定在断开真空源的真空歧管上。全部样品点样后，连接真空，每孔用200μL 0.5％H3PO4冲洗。移去膜，在振荡器上用0.5％H3PO4洗涤四次，用乙醇洗涤一次。将膜在环境温度下干燥，固定在Packard TopCount 96-孔框中，加入10μL/孔MicroscintTM(帕卡德(Packard)公司)，然后计数。利用这种试验系统，式I化合物显示出0.001至100μM范围的抑制IC50值，通常在0.05与5μM之间。
Bcr-Abl抑制可以通过捕获ELISA如下测定：用p210 Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠髓样祖细胞系32Dcl3由J Griffin(Bazzoni等人，J.Clin Invest.98，521-8(1996)；Zhao等人，Blood 90，4687-9(1997))获得。细胞表达具有组成性激活的abl激酶和非依赖性增殖生长因子的融合bcr-abl。将细胞在RPMI 1640(安妮姆德(AMIMED)；目录号1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(吉博考(Gibco))(“完全培养基”)中进行扩增，通过将在冷冻培养基(95％胎牛血清，5％二甲基亚砜(西格玛公司，D-2650)中的2×106个细胞/小瓶的等分试样进行冷冻而制得工作储备物。解冻后，在最多10-12传代期间使用细胞进行实验。使用来自阿普斯德特生物技术公司(Upstate Biotechnology)的抗体抗-abl SH3结构域(目录号06-466)进行ELISA。对于检测bcr-abl磷酸化，使用了用来自酶德公司(ZYMED)的碱性磷酸酶(PY10(AP))(目录号03-7722)标记的抗-磷酸酪氨酸抗体Ab PY20。使用甲磺酸盐(单甲磺酸盐)形式的(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)(作为Gleevec
Figure A200780016957D0032133222QIETU
或Glivec
Figure A200780016957D0032133222QIETU
(诺瓦提斯(Novartis))上市)作为比较和参照化合物。用DMSO制得10mM储备液并将其于-20℃保存。对于细胞试验，以两步(1:100和1:10)用完全培养基将储备液稀释以产生10μM的初始浓度，然后用完全培养基制备系列三倍稀释物。使用此方法没有遇到溶解度问题。对受试式I化合物进行类似处理。对于试验，将在50μl中的200’000个32D-bcr/abl细胞/孔接种在96孔圆底组织培养板中。将50μl/孔受试化合物的系列三倍稀释物加入到细胞中，一式三份。受试化合物的终浓度范围例如为5μM至0.01μM。未经处理的细胞用作对照。在37℃、5％CO2下将化合物与细胞一起孵育90分钟，然后于1300rpm(贝克曼(Beckman)公司GPR离心机)将组织培养板离心，通过小心抽吸移去上层液，注意不要移去任何沉淀的细胞。加入150μl溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH7.4，150mM氯化钠，5mM EDTA，1mM EGTA，1％ NP-40(非离子型去污剂，罗氏诊断有限公司(Roche Diagnostics GmbH)，曼海姆，德国)，2mM原钒酸钠，1mM苯基甲磺酰氟，50μg/ml抑肽酶和80μg/ml亮抑酶肽)使细胞沉淀物溶解，立即用于ELISA或于-20℃冷冻保存直至使用。于4℃以在50μl PBS中的200ng/孔将抗-abl SH3结构域抗体涂覆在黑色ELISA板(帕卡德(Packard)HTRF-96孔黑色板；6005207)上过夜。用200μl/孔含有0.05％吐温20的PBS(PBST)和0.5％ TopBlock(Juro，目录号TB 232010)洗涤3次后，于室温用200μl/孔PBST、3％ TopBlock将残余的蛋白结合部位封闭4小时，然后于4℃与未经处理或经受试化合物处理的细胞的50μl溶解物(20μg总蛋白质/孔)孵育3-4小时。洗涤3次后，加入用封闭缓冲液稀释至0.5μg/ml的50μl/孔PY20(AP)(酶德公司(Zymed))，孵育过夜(4℃)。对于所有孵育步骤，均用板密封剂(卡西达(Costar)公司，目录号3095)将板覆盖。最后，在加入90μl/孔具有Emerald II的AP底物CPDStar RTU之前，将板用洗涤缓冲液另外洗涤3次，用去离子水洗涤1次。于室温在暗处将现在用帕卡德公司Top SealTM-A板密封剂(目录号6005185)密封的板孵育45分钟，用帕卡德上层计数微量培养板闪烁计数器(Packard Top Count Microplate Scintillation Counter，TopCount)通过测定每秒计数(CPS)来定量发光。对于ELISA的最终优化版本，将在96孔组织培养板中生长、处理和溶解的50μl细胞溶解物从这些板直接转移到用50ng/孔兔多克隆抗-abl-SH3结构域AB 06-466(来自阿普斯德特公司)预先涂覆的ELISA板中。可以将抗-磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的浓度降低到0.2μg/ml。洗涤、封闭和用发光底物孵育如上文所述。如下获得定量：计算用未经处理的32D-bcr/abl细胞的溶解物获得的ELISA读数(CPS)与试验背景(所有组分，但不含细胞溶解物)的读数之间的差值，将其作为100％反映在这些细胞中存在的组成性磷酸化bcr-abl蛋白。将化合物在bcr-abl激酶活性中的活性表示为bcr-abl磷酸化降低的百分数。由剂量响应曲线通过作图内插法或外推法确定IC50值。式I化合物在此处显示出的IC50值在10nM至20μM的范围内。
Bcr-Abl或Bcr-Abl T315I的磷酸化的抑制可以通过相同的捕获ELISA模式如下测定：用p210 Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠髓样祖细胞系32Dcl3由J Griffin(Bazzoni等人，J.Clin Invest.98，521-8(1996)；Zhao等人，Blood 90，4687-9(1997))获得。细胞表达具有组成性激活的abl激酶和非依赖性增殖生长因子的融合bcr-abl。用p210 Bcr-AblT315I表达载体pCI-neo(哺乳动物表达载体；普洛麦格公司(Promega)(#E1841))转染的鼠髓样祖细胞系Ba/F3由J Griffin(Weisberg等人，Blood2006年10月26日[打印前的电子出版物])获得。细胞表达在组成性激活的abl激酶和非依赖性增殖生长因子内带有T315I突变的融合bcr-abl蛋白。将细胞在RPMI 1640(安妮姆德；目录号1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(吉博考公司)(“完全培养基”)中进行扩增，通过将在冷冻培养基(95％胎牛血清，5％二甲基亚砜(西格玛公司，D-2650)中的2×106个细胞/小瓶的等分试样进行冷冻而制得工作储备物。解冻后，在最多10-12传代期间使用细胞进行实验。使用来自阿普斯德特生物技术公司的抗体抗-abl SH3结构域(目录号06-466)进行ELISA。对于检测bcr-abl磷酸化，使用了用来自酶德公司(ZYMED)的碱性磷酸酶(PY10(AP))(目录号03-7722)标记的抗-磷酸酪氨酸抗体Ab PY20。使用NVP-AMN107或尼罗替尼(nilotinib)(诺瓦提斯)作为比较和参照化合物。用DMSO制得10mM储备液并将其于-20℃保存。对于细胞试验，用完全培养基将储备液稀释以产生20或6μM的初始浓度，然后用完全培养基制备系列三倍稀释物。使用此方法没有遇到溶解度问题。对受试式I化合物进行类似处理。对于试验，将在50μl中的200’000个32D-bcr/abl或Ba/F3bcr/abl T315I细胞/孔接种在96孔圆底组织培养板中。将50μl/孔受试化合物的系列三倍稀释物加入到细胞中，一式三份。受试化合物的终浓度范围例如为10μM至0.01μM。未经处理的细胞用作对照。在37℃、5％CO2下将化合物与细胞一起孵育90分钟，然后于1300rpm(贝克曼公司GPR离心机)将组织培养板离心，通过小心抽吸移去上层液，注意不要移去任何沉淀的细胞。加入150μl溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH7.4，150mM氯化钠，5mM EDTA，1mM EGTA，1％ NP-40(非离子型去污剂，罗氏诊断有限公司，曼海姆，德国)，2mM原钒酸钠，1mM苯基甲磺酰氟，50μg/ml抑肽酶和80μg/ml亮抑酶肽)使细胞沉淀物溶解，立即用于ELISA或于-20℃冷冻保存直至使用。于4℃以在50μl PBS中的200ng/孔将抗-abl SH3结构域抗体涂覆在黑色ELISA板(帕卡德HTRF-96孔黑色板；6005207)上过夜。用200μl/孔含有0.05％吐温20的PBS(PBST)和0.5％ TopBlock(Juro，目录号TB 232010)洗涤3次后，于室温用200μl/孔PBST、3％ TopBlock将残余的蛋白结合部位封闭4小时，然后于4℃与未经处理或经受试化合物处理的细胞的50μl溶解物(20μg总蛋白质/孔)孵育3-4小时。洗涤3次后，加入用封闭缓冲液稀释至0.5μg/ml的50μl/孔PY20(AP)(酶德公司)，孵育过夜(4℃)。对于所有孵育步骤，均用板密封剂(卡西达公司，目录号3095)将板覆盖。最后，在加入90μl/孔具有Emerald II的AP底物CPDStar RTU之前，将板用洗涤缓冲液另外洗涤3次，用去离子水洗涤1次。于室温在暗处将现在用帕卡德公司Top SealTM-A板密封剂(目录号6005185)密封的板孵育45分钟，用帕卡德上层计数微量培养板闪烁计数器(Top Count)通过测定每秒计数(CPS)来定量发光。对于ELISA的最终优化版本，将在96孔组织培养板中生长、处理和溶解的50μl细胞溶解物从这些板直接转移到用50ng/孔兔多克隆抗-abl-SH3结构域AB 06-466(来自阿普斯德特公司)预先涂覆的ELISA板中。可以将抗-磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的浓度降低到0.2μg/ml。洗涤、封闭和用发光底物孵育如上文所述。如下获得定量：计算用未经处理的细胞的溶解物获得的ELISA读数(CPS)与试验背景(所有组分，但不含细胞溶解物)的读数之间的差值，将其作为100％反映在这些细胞中存在的组成性磷酸化bcr-abl蛋白。将化合物在bcr-abl激酶活性中的活性表示为bcr-abl磷酸化降低的百分数。由剂量响应曲线通过作图内插法或外推法确定IC50值。式I化合物在此处显示出的IC50值在20nM至10μM的范围内。
式I化合物作为c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂的效能可以证明如下：
BaF3-Tel-PDGFRβ和BaF3-KitD816V是通过分别用Tel-融合激活的PDGFβ-R野生型(Golub T.R.等人，Cell 77(2)：307-316，1994)或D816V-突变激活的c-kit进行稳定转导而已经具有了IL-3非依赖性的BaF3鼠proB-细胞淋巴瘤细胞衍生物[BaF3细胞系可由德意志微生物保藏中心(DSMZ)(不伦瑞克(Braunschweig)，德国)获得]。将细胞在补充有2％ L-谷氨酰胺(安妮姆德# 5-10K50-H)和10％胎牛血清(FCS，安妮姆德 # 2-01F16-I)的RPMI-1640(安妮姆德 # 1-14F01-I)中培养。将野生型未转染的BaF3细胞在以上培养基+10U/ml IL-3(小鼠白细胞介素-3，罗氏# 1380745)中维持。将细胞用新鲜的培养基稀释至终密度为3×105个细胞/ml，将50μl等分试样接种到96孔板中(1.5×104个细胞/孔)。加入50μl 2×化合物溶液。常规地使用了激酶抑制剂PKC412作为内部对照。用DMSO(0.1％终浓度)处理的对照细胞用作生长参照(设为100％生长)。此外，还常规地测定了仅含有100μl培养基而不含细胞的孔的板空白值。根据受试化合物的8种3倍系列稀释物(始于10μM)进行了IC50的测定。在37℃和5％ CO2下将细胞孵育48小时后，基本上按照以前所述的方法(O′Brien J.等人，Eur.J.Biochem.267：5421-5426，2000)，通过刃天青钠盐染料还原测定法(商业上称为阿尔玛蓝(AlamarBlue)测定法)评价了抑制剂对细胞成活力的作用。每孔加入10μl阿尔玛蓝，在37℃和5％ CO2下将板孵育6小时。此后，使用具有以下设置的Gemini 96孔板读数器(分子装置公司(Molecular Devices))测定了荧光：激发波长544nm，发射波长590nm。将获得的原始数据输出为Excel文件格式。对于数据分析，将板空白值从所有数据点中扣除。然后，将由阿尔玛蓝读出的化合物的抗增殖作用计算为设为100％的对照细胞值的百分数。使用XLfit软件程序确定了IC50值。式I化合物显示出对c-Kit和PDGFβ-R而言的IC50范围为0.001至20μM，尤其是0.001至0.1μM。
使用杆状病毒表达系统从昆虫细胞中纯化了人序列的活性Raf激酶如活性B-Raf蛋白。在用IκB-α涂覆并用Superblock封闭的96孔微量培养板中测试了Raf抑制。使用磷酸-IκB-α特异性抗体(细胞信号传导公司(CellSignaling)#9246)、抗-鼠IgG碱性磷酸酶结合的次级抗体(皮尔斯公司(Pierce)# 31320)和碱性磷酸酶底物ATTOPHOS(普洛麦格公司，#S101)检测了IκB-α在丝氨酸36处的磷酸化。
按照如下方法测定了RET激酶抑制：
克隆和表达：使用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3来产生表达人RET-Men2A的胞质激酶结构域(对应于RET的野生型激酶结构域(wtRET))和RET-Men2B的胞质激酶结构域(与wtRET不同之处在于在激活环M918T中的激活突变)的氨基酸区域658-1072(瑞士prot No.Q9BTB0)的重组杆状病毒。通过PCR由cDNA文库使用特异性引物将wtRET的胞质结构域的编码序列进行了扩增。通过导致M918T突变的定点诱变产生了RET-Men2B。用SalI和KpnI消化使扩增的DNA片段和pFB-GSTX3载体适于连接。这些DNA片段的连接分别产生杆状病毒供体质粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB-GX3-RET-Men2B。
病毒的制备：将含有激酶结构域的杆状病毒供体质粒转染到DH10Bac细胞系(吉博考(GIBCO)公司)中，将转染的细胞铺在选择性琼脂板上。融合序列未嵌入病毒基因组(细菌所携带)中的集落为蓝色。选出单个的白色集落，通过标准质粒纯化方法从细菌中分离出病毒DNA(杆粒)。然后，使用Cellfectin试剂在含有病毒DNA的25cm2烧瓶中转染Sf9细胞或Sf21细胞。
Sf9细胞中的蛋白表达：从转染的细胞培养物中收集含有病毒的培养基并用于感染以增加其滴度。感染两轮后得到的含有病毒的培养基用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，将100cm2圆形组织培养板以5×107个细胞/板接种并用1mL含有病毒的培养基(约5MOI)感染。3天后，从板中刮取细胞，于500rpm离心5分钟。将来自10-20个100cm2板的细胞沉淀物重新混悬于50mL冰冷的溶解缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.5，2mM EDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mM PMSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后于5000rpm离心20分钟。
GST标记的蛋白的纯化：将离心的细胞溶解物装到2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(法玛西亚(Pharmacia)公司)上，用10mL 25mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤3次。然后通过应用10次(每次1mL)25mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM还原型谷胱甘肽、100mM NaCl、1mMDTT、10％甘油洗脱GST标记的蛋白，于-70℃保存。
酶活性的测定：采用纯化GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白质的酪氨酸蛋白激酶测定在含有15ngGST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白质、20mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM MnCl2、10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4:1、1％DMSO、2.0μM ATP(0.1μCiγ-[33P]ATP)的30μL终体积中进行。在有或无抑制剂的存在下，通过测定33P从[γ33P]ATP至聚(Glu，Tyr)4:1中的掺入来测定活性。在上述条件下、于环境温度在96孔板中进行测定15分钟，通过加入20μL 125mM EDTA终止测定。随后，将40μL反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(密理博(Millipore)公司)上，Immobilon-PVDF膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水漂洗，然后用0.5％ H3PO4浸泡5分钟，固定在断开真空源的真空歧管上。所有样品点样后，连接真空，用200μl 0.5％ H3PO4漂洗各孔。移去膜，在振动器上用1.0％ H3PO4洗涤4次并用乙醇洗涤1次。将膜在环境温度下干燥，固定在Packard TopCount96-孔框中，加入10μL/孔MicroscintTM(帕卡德(Packard)公司)，然后计数。通过4个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下各化合物(一式两份)的抑制百分数的线性回归分析计算得IC50值。一个单位的蛋白激酶活性定义为于37℃每分钟每mg蛋白有1nmole33P从[γ33P]ATP中转移到底物蛋白。式I化合物在此处所显示的IC50值的范围为0.005至20μM，尤其是0.01至1μM。
VEGF-R1抑制可以如下证明：使用Flt-1 VEGF-受体酪氨酸激酶进行了该试验。详细方法如下：于室温将在20mM Tris·HCl pH7.5、3mM二氯化锰(MnCl2)、3mM氯化镁(MgCl2)和3μg/ml聚(Glu，Tyr)4:1(西格玛公司，Buchs，瑞士)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi/批)、1％二甲基亚砜和0至50μM受试化合物中的30μl激酶溶液(Flt-1的激酶结构域，Shibuya等人，Oncogene 5，519-24[1990]，根据比活性，为了在不含抑制剂的样品中获得4000-6000的每分钟计数[cpm]的活性)一起孵育10分钟。然后，加入10μl0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)(pH7)使反应终止。使用多通道分配器(实验室系统(LABSYSTEMS)公司，美国)，将20μl等分试样应用于PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(密理博公司，美国)，该膜被加入到密理博微量滴定过滤器歧管中并与真空连接。液体完全消除后，在含有0.5％磷酸(H3PO4)的浴中将膜连续洗涤4次，每次孵育10分钟，同时振摇，然后装到Hewlett PackardTopCount歧管中，加入10μl 
Figure A200780016957D0038134341QIETU
(β-闪烁计数液；帕卡德公司，美国)后测定放射性。通过3个浓度(通常为0.01、0.1和1μM)下各化合物的抑制百分数的线性回归分析测定了IC50值。用式I化合物可以得到的IC50值在0.001至100μM的范围内，尤其在0.01至20μM的范围内。
与以上试验类似，可以使用VEGF受体酪氨酸激酶KDR来测定本发明的化合物作为VEGF-R2酪氨酸激酶活性抑制剂的效能。在该试验中，使用KDR激酶结构域(Parast等人，Biochemistry 37(47)，16788-801(1998))代替Flt-1激酶结构域。在进行该试验中，与以上试验的唯一区别在于聚(Glu，Tyr)4:1(8μg/ml)、MnCl2(1mM)和MgCl2(10mM)的浓度。在这种情况下，式I化合物具有的IC50值在0.001μM至20μM的范围内，优选的化合物尤其在1nM至500nM的范围内。
可以用体外实验在细胞如转染的CHO细胞中证实VEGF诱导的受体自磷酸化的抑制，所述细胞可永久表达人VEGF-R2(KDR)，将细胞接种在6孔细胞培养板中的完全培养基(含10％胎牛血清＝FCS)中，于37℃和5％CO2下孵育直至它们显示出约80％汇合。然后，将受试化合物用培养基(不含FCS，含0.1％牛血清清蛋白)稀释，加入到细胞中。(对照包括不含受试化合物的培养基)。于37℃孵育2小时后，加入重组VEGF；最终的VEGF浓度为20ng/ml。于37℃另外孵育5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤2次，立即用100μl溶解缓冲液/孔溶解。然后，将溶解物离心以除去细胞核，使用市售的蛋白测定(伯乐(BIORAD)公司)测定了上层液的蛋白质浓度。然后，溶解物可以立即进行使用，或者如果必要的话于-20℃保存。
进行夹心ELISA来测定VEGF-R2磷酸化：将VEGF-R2的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin、诺瓦提斯制得或相当的单克隆抗体)固定在黑色ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，来自帕卡德公司)上。然后将板洗涤，将剩余的游离蛋白结合部位用在含吐温20
Figure A200780016957D0039143549QIETU
(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸盐缓冲盐水(PBST)中的3％TopBlock
Figure A200780016957D0039143549QIETU
(Juro，目录号TB232010)进行饱和。然后于4℃将细胞溶解物(20μg蛋白质/孔)与偶联有碱性磷酸酶(PY20：AP，来自酶德公司(Zymed))的抗磷酸酪氨酸抗体一起在这些板中孵育过夜。(将板再次洗涤)，然后使用发光的AP底物(CDP-Star，即可使用的，含Emerald II；应用生物系统(Applied Biosystems)公司)证明抗磷酸酪氨酸抗体与俘获的磷酸化受体的结合。在帕卡德上层计数微量培养板闪烁计数器中测定了发光。阳性对照(用VEGF刺激)的信号和阴性对照(未用VEGF刺激)的信号之间的差异对应于VEGF诱导的VEGF-R2磷酸化(＝100％)。将受试物质的活性计算为VEGF诱导的VEGF-R2磷酸化的抑制百分数，其中将引起一半最大抑制的物质的浓度定义为IC50(50％抑制的抑制剂量)。式I化合物在此处显示出的IC50在0.001至20μM的范围内，优选的化合物尤其在0.001和0.5μM之间。
根据式I化合物作为有效的VEGF受体抑制剂的性质，式I化合物尤其适于治疗与血管生成失控有关的疾病，尤其是由眼新生血管形成引起的疾病、尤其是视网膜病、例如糖尿病性视网膜病或年龄相关性黄斑变性、银屑病、希-林病、成血管细胞瘤、血管瘤、肾小球膜细胞增殖性紊乱如慢性或急性肾脏疾病如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征或移植排斥，或者尤其是炎性肾脏疾病如肾小球肾炎、尤其是系膜增生性肾小球肾炎、溶血性-尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、包括类风湿性关节炎、纤维变性紊乱(例如肝硬化)、糖尿病、子宫内膜异位症、慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、神经变性紊乱，和尤其是肿瘤性疾病，例如癌症(尤其是实体瘤，但还有白血病)，例如尤其是乳癌、腺癌、结肠直肠癌、肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、肾癌、肝癌、胰癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤、尤其是多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、AML(急性髓样白血病)、AMM(特发性骨髓外化生)、间皮瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。式I化合物尤其还适于阻止肿瘤的转移性扩散和微小转移的生长。由于式I化合物具有作为激酶的活性，因此它们还可用于与移植有关的治疗。
对于下文提到的优选的式I化合物，来自上文提到的通用定义的取代基的定义可以合理地使用，例如用更具体的定义或尤其是用作为优选项描述的定义来代替一个或多个直至所有更通用的定义。
式I化合物可类似地按照对于其它化合物而言基本上是本领域已知的、但是当用于制备本发明的化合物时则是新的方法来制备，尤其是按照下文在“实施例”下描述的方法或者通过类似的方法来制备。
例如，式I化合物可以通过如下方法来制备：
a)对于制备其中Y是O且其它部分如式I化合物中所定义的式I化合物，使式II的羟基化合物与式III的卤素化合物反应，
Figure A200780016957D00401
其中Q-----Z、W和R2具有式I中所给出的含义，
Figure A200780016957D00402
其中R1、X、A和B如式I化合物中所定义，Hal是卤代基、尤其是氯或溴，Ra仅当X不是氮时存在(由此形成C-Ra)并且是氢或卤代基、尤其是氯或溴，如果Ra是卤代基，则在贵金属催化剂的存在下用氢还原为氢；或者
b)使式IV的碳酸或其反应活性衍生物与式V的氨基化合物反应，
Figure A200780016957D00411
其中Q-----Z、X、A、B、R1和Y如式I中所定义，
Figure A200780016957D00412
其中W和R2如式I化合物中所定义；
以及如果希望的话，将式I化合物转化为不同的式I化合物、将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐、将可得到的游离式I化合物转化为其盐和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单一异构体。
a)中的反应优选在适当溶剂和碱的存在下、例如在N-甲基吡咯烷中在碱金属磷酸盐如磷酸钾的存在下、例如在0℃至相应反应混合物的回流温度下发生。
如果Ra是氢，卤代基Ra向氢的还原反应随后例如通过氢化在贵金属催化剂如钯或铂(优选在载体如炭上)的存在下、在适当溶剂如水、四氢呋喃或其混合物和叔氮碱如三-低级烷基胺如三乙胺中、例如在0℃至相应反应混合物的回流温度下发生。
如果式IV的碳酸的反应活性衍生物是低级烷基酯(用CO-O-低级烷基代替羧基)，则b)中的酰胺键的形成优选例如通过路易斯酸介导的N-酰化如下进行：首先将路易斯酸、尤其是三-低级烷基铝如三甲基铝加入式V胺中，例如在适当溶剂如甲苯中、例如在0至30℃的温度下进行加入，然后将式IV的低级烷基酯如果需要的话加入另一种溶剂如四氢呋喃中并加热例如至30至120℃的温度；或者，如果反应活性衍生物是碳酸卤化物(在式IV中具有其中Hal是卤代基、优选氯或溴的基团CO-Hal代替羧基；可例如通过使游离的式IV碳酸与草酰氯在适当溶剂如二氯甲烷中、例如在0至50℃的温度下反应而得到)，则在适当溶剂如二氯甲烷中、例如在0至50℃的温度下；或者通过采用常规缩合试剂如HBTU、HAT等在原位形成式IV碳酸的反应活性衍生物。
式IA化合物(或相应的原料)可以转化为不同的式I化合物。
例如，其中R1是卤代基(尤其是氯)的式I化合物(或相应的前体、例如式III或IV的前体)可以：
(i)转化为其中R1是低级烷基氨基的相应化合物，该转化通过与低级烷基胺反应、例如在适当溶剂如四氢呋喃的存在下、例如在升高温度如30至80℃下反应来进行；
(ii)转化为其中R1是氨基的相应化合物，该转化如下进行：首先与碱金属叠氮化物如叠氮化钠在适当溶剂如二甲基甲酰胺中、例如在升高温度如30至75℃下反应，然后还原为氨基，例如通过在贵金属催化剂如披钯炭的存在下在适当溶剂中、例如在0至50℃的温度下进行氢化而还原为氨基；
(iii)转化为其中R1是低级烷氧基羰基氨基的相应化合物，该转化通过使可按照(ii)所述得到的具有氨基的相应化合物在氯甲酸低级烷基酯等的存在下、在适当溶剂如二氯甲烷中、在叔氮碱如吡啶的存在下、在例如0℃至反应混合物的回流温度下反应来进行；
(iv)转化为其中R1是低级烷基磺酰氨基(低级烷基-S(＝O)2-)的相应化合物，该转化通过使可按照(ii)所述得到的氨基在相应的反应活性低级烷基磺酸衍生物如酐的存在下、在适当溶剂如二氯甲烷和叔氮碱如吡啶的存在下、例如在0至50℃的温度下反应来进行；
(v)转化为其中R1是N-低级烷基氨基羰基氨基的相应化合物，该转化通过使可按照(ii)所述得到的氨基与相应的异氰酸低级烷基酯在适当溶剂如四氢呋喃的存在下、优选在升高温度、例如50℃至反应混合物的回流温度下、例如于100℃下反应来进行。
(vi)转化为其中R1是低级烷酰基氨基的相应化合物，该转化通过与相应的低级烷酰基酰胺在碳酸铯、催化剂如三(双亚苄基丙酮)双钯(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)和(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯膦]和适当溶剂如二噁烷的存在下、例如在0至80℃的温度下反应来进行。
其中R1是羟基的式I化合物可以转化为其中R1是卤代基如氯的相应化合物，该转化例如通过与无机酸卤化物如PO(Hal)3(其中Hal是卤代基、尤其是氯)在适当溶剂如乙腈中、在相应的四-(低级烷基)铵卤化物和叔氮碱如N，N-二甲基苯胺的存在下、在升高温度如30至80℃下反应来进行。然后，可以按照前段所述的方法使相应的卤素化合物进行进一步转化。
制备式I化合物中所用的原料是已知的，它们能够按照已知方法制得，或者可以自商业途径获得。特别地，在制备式I化合物中用作原料的苯胺可以如WO 03/099771、WO 05/051366中所述或者如本发明的实施例中所述或者通过与之类似的方法制得，可以自商业途径获得，或者可以按照已知方法制得。原料和适当的制备方法还可以从共同悬而未决的专利申请PCT/IB2005/004030以及参考实施例中推知，该专利申请的国际公开号为WO2006/059234，该专利申请、尤其是关于这类材料和制备方法的内容引入本文作为参考。
例如，
-其中W和R2如式I中所述且Q-----Z是O-CH2-N的式II原料可以例如按照实施例1步骤1.2和前述步骤中所述的方法或与之类似的方法制得；
-其中R1是羟基、A是N、B和X各自是CH、Y是CH2且Q-----Z是CH＝CH-CH＝C的式IV原料可以通过实施例3步骤3.8和前述步骤中所述的方法或与之类似的方法或者实施例9步骤9.2和前述步骤所述的方法制得；
-其中R1如式I中定义、A是N、B和X是CH且Y是O的式IV原料可以例如按照实施例10步骤10.2和前述步骤中所述的方法或与之类似的方法制得；
-其中R1是低级烷氧基烷基且其它部分如式IV中所述的式IV原料可以例如按照实施例15步骤15.4和前述步骤中所述的方法制得；
诸如此类。
式III和/或V化合物可以通过如实施例中所述的方法或与之类似的方法制得。
通用方法条件
下列条件通常适用于上下文提及的所有方法，而上下文具体提及的反应条件是优选的。
在上下文提及的任意反应中，在适宜或需要时可以使用保护基(即使没有特别提到)以保护不打算参与所给定反应的官能团，它们可以在适宜或所需阶段被引入和/或除去。因此，包括使用保护基的反应被包括在内，无论本说明书在描述反应时是否特别提到保护和/或去保护。
在本文公开的范围内，只有不构成特定的所需式IA终产物的、容易除去的基团才被称为“保护基”，上下文另有指示除外。官能团被这类保护基所保护、保护基本身和适于除去它们的反应例如在标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”(Protective Groups inOrganic Chemistry，普莱姆(Plenum)出版社，伦敦和纽约，1973)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”(Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，Wiley，纽约，1999)；“肽类”(The Peptides；第3卷，编辑：E.Gross和J.Meienhofer，学术出版社，伦敦和纽约，1981)；“有机化学方法”(Methoden der organischen Chemie，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974；H.-D.Jakubke和H.Jesch-keit，“氨基酸、肽和蛋白质”(
Figure A200780016957D0044143823QIETU
Peptide，Proteine，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach和巴塞尔，1982)；和Jochen Lehmann，“碳水化合物化学：单糖及衍生物”(Chemie der Kohlenhydrate：Mo-nosaccharide und Derivate，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974)。保护基的特征是它们能够被容易地除去(即没有所不需要的次级反应)，例如借助溶剂解、还原、光解或者在生理条件下(例如酶裂解)。
所有上述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提及的那些反应条件，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在降低的、正常的或升高的温度下，例如约-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或回流温度；在大气压下或者在密封的容器中，如果适当的话在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
可以从中选择适合于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些，或者例如水；酯，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物还可以用在后处理如色谱法或分配中。
本发明还涉及下述形式的方法：其中，在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并进行剩余的方法步骤；或者其中，原料在反应条件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式被使用，或者可根据本发明的方法得到的化合物在方法条件下生成并原位进一步加工。在本发明的方法中，优选使用产生被描述为优选项的式IA化合物的那些原料。本发明还涉及新的中间体和/或原料。特别优选与在实施例中提到的那些相同或类似的反应条件和新的中间体。
制药方法、制剂等
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物、它们在治疗性(在本发明的更广泛的方面还有预防性)治疗激酶依赖性疾病、尤其是以上提到的优选的疾病中的用途或者治疗所述疾病的方法、用于所述用途的化合物和药物制剂及其制备、尤其是用于所述用途的药物制剂及其制备。
本发明还涉及在体内转化为式I化合物本身的式I化合物的前药。因此，对式I化合物的任何称谓可以适宜和有利地理解为还指式I化合物的相应的前药。
本发明的药理学上可接受的化合物可以存在于药物组合物中或者例如用于制备药物组合物，所述的药物组合物包含有效量的作为活性成分的式I化合物或其可药用盐以及或混合有一种或多种无机或有机的固体或液体的可药用载体(载体材料)。
本发明还涉及适于施用于温血动物、尤其是人(或者来自温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)来治疗(在本发明的更广泛方面，这还包括防止(＝预防性对抗))对抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物，该药物组合物包含一定量的式I化合物或其可药用盐、优选对所述抑制有效的量的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物是用于对温血动物(尤其是人)经肠内(如经鼻、直肠或口服)施用或胃肠道外(如肌内或静脉内)施用的那些药物组合物，其包含单独的或与显著量的可药用载体一起的有效剂量的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体状况、个体药动学数据、所治疗的疾病和施用方式。
本发明还涉及治疗对抑制蛋白激酶有响应的疾病和/或增殖性疾病的方法，该方法包括将(对于对抗所提到的疾病而言)预防或尤其是治疗有效量的本发明的式I化合物或其互变异构体或其可药用盐尤其施用于由于患有所提到的疾病之一而需要该治疗的温血动物、例如人。
施用于温血动物、例如体重约70kg的人的式(I)化合物或其可药用盐的剂量优选是每人每天约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg，该剂量优选被分为1-3个单剂量，所述单剂量可以例如具有相同的大小。通常，儿童接受成人剂量的一半。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％活性成分。本发明的药物组合物例如可以是单位剂型，例如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂的形式。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成型方法制备。
式I化合物也可以有利地与其它抗增殖剂组合使用。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸类；生物响应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras癌基因同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的物质；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMODAL
Figure A200780016957D0047143907QIETU
)；和亚叶酸。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类、尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇类、特别是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可例如以其市售形式如在商标AROMASIN下施用。福美坦可例如以其市售形式如在商标LENTARON下施用。法倔唑可例如以其市售形式如在商标AFEMA下施用。阿那曲唑可例如以其市售形式如在商标ARIMIDEX下施用。来曲唑可例如以其市售形式如在商标FEMARA或FEMAR下施用。氨鲁米特可例如以其市售形式如在商标ORIMETEN下施用。包含芳香酶抑制剂作为化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平对抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式如在商标NOLVADEX下施用。盐酸雷洛昔芬可例如以其市售形式如在商标EVISTA下施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的方法来配制或者其可例如以其市售形式如在商标FASLODEX下施用。包含抗雌激素药作为化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能够抑制雄性激素生物学效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它例如可以如US 4,636,505所述配制。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中被公开并且可例如以其市售形式如在商标ZOLADEX下施用。阿巴瑞克可以如US 5,843,901中所公开的方法来配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、gimatecan(吉马替康)、伊立替康、喜树碱及其类似物9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可例如以其市售形式如在商标CAMPTOSAR下施用。托泊替康可例如以其市售形式如在商标HYCAMTIN下施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类抗生素，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼脂素(podophilltoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可例如以其市售形式如在商标ETOPOPHOS下施用。替尼泊苷可例如以其市售形式如在商标VM 26-BRISTOL下施用。多柔比星可例如以其市售形式如在商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN下施用。表柔比星可例如以其市售形式如在商标FARMORUBICIN下施用。伊达比星可例如以其市售形式如在商标ZAVEDOS下施用。米托蒽醌可例如以其市售形式如在商标NOVANTRON下施用。
术语“微管活化剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，如长春花碱且特别是硫酸长春花碱、长春花新碱且特别是硫酸长春花新碱，以及长春瑞滨、discodermolide、秋水仙碱和埃坡霉素类及其衍生物如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可例如以其市售形式如在商标TAXOL下施用。多西他赛可例如以其市售形式如在商标TAXOTERE下施用。硫酸长春花碱可例如以其市售形式如在商标VINBLASTIN R.P.下施用。硫酸长春花新碱可例如以其市售形式如在商标FARMISTIN下施用。discodermolide例如可以如US 5,010,099所述得到。还包括埃坡霉素衍生物，它们公开在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中。尤其优选埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标CYCLOSTIN下施用。异环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标HOLOXAN下施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。进一步尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂，例如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤；依达曲沙；和叶酸拮抗剂，如培美曲塞。卡培他滨可例如以其市售形式如在商标XELODA下施用。吉西他滨可例如以其市售形式如在商标GEMZAR下施用。还包括单克隆抗体曲妥单抗，它可例如以其市售形式如在商标HERCEPTIN下施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺二氯二氨铂(cis-platin)、顺铂和奥沙利铂。卡铂可例如以其市售形式如在CARBOPLAT商标下施用。奥沙利铂可例如以其市售形式如在ELOXATIN商标下施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”包括但不限于：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGF-R)活性的化合物；
b)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；
c)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
d)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK，SRC，JAK，FAK，PDK和Ras/MAPK家族成员、PI(3)激酶家族成员或与PI(3)激酶相关的激酶家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；
g)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或tyrphostin。tyrphostin优选是低分子量(Mr<1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自如下的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；TyrphostinAG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；和
h)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGF-R，ErbB2，ErbB3，ErbB4，为均或杂二聚物)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566226、EP 0 787722、EP 0 837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、尤其是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、Iressa、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理、例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酸。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune
Figure A200780016957D0051141409QIETU
)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物响应调节剂”指淋巴因子或干扰素，如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(所述同工型例如有H-Ras、K-Ras或N-Ras)指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide(比格麦德)或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的物质”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物”尤其是抑制Flt-3的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林(一种星孢素衍生物)、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)—一种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(
Figure A200780016957D0053141502QIETU
)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式I化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式I化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、多柔比星、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
由代码、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
上述可以与式I化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
式I化合物也可以有利地用于与已知的治疗过程组合，例如激素类物质的施用或者尤其是放射。
式I化合物可特别用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放射疗法敏感性差的肿瘤。
“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于组合施用的成套药盒，其中式I化合物和组合组分可以在同一时间独立地施用或者在一定的时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其允许各组合组分显示出合作效应，例如协同效应，或其任意组合。
优选的式I化合物(对于本发明的药物组合物、方法和用途而言也是优选的)、其互变异构体和/或盐可以从从属权利要求中推出，所述从属权利要求引入本文作为参考。
优选的式I化合物是如下定义的那些：其中
R1是羟基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基氨基或者N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基，且
R2是被1或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基的部分或者被低级烷氧基所取代的苯基，或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
而其它符号如在权利要求1的式I中所定义。
还优选如下定义的式I化合物：其中
R1是卤代基、哌嗪基-低级烷基氨基或N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基，且
R2还可以是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
而其它符号如在权利要求1的式I中所定义。
本发明尤其涉及如在实施例中(尤其是在实施例10、12或14中)给出的式I化合物、其互变异构体和/或其可药用盐。
下列实施例用于阐述发明而非限制其范围。
实施例
温度以摄氏度表示。除非另有指示，反应于室温、在N2-气氛下发生。
Rf值(表示各物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离之比)通过薄层色谱法、使用各自指定的溶剂系统在硅胶薄层板(默克(Merck)公司，达姆施塔特市(Darmstadt)，德国)上测定。
缩写：
分析元素分析(对于标示原子，计算值和测定值之间的差异≤0.4％)
aq.      含水的，水溶液
盐水     NaCl在水中的饱和溶液
Celite   
Figure A200780016957D00551
(以硅藻土为基础的助滤剂；西莱特(Celite)公司，
         Lompoc，美国)
conc.    浓的
DIPE     二异丙醚
DMAP     二甲基氨基吡啶
DMEU     1，3-二甲基-2-咪唑烷酮
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
醚       乙醚
Et3N     三乙胺
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
eq.      当量
Ex.      实施例
H        小时
HPLC     高压液相色谱法
Hyflo    Hyflo Super 
Figure A200780016957D00552
(以硅藻土为基础的助滤剂；可获自福路卡
         (Fluka)公司，Buchs，瑞士)
HOAc     乙酸
HV       高真空
l        升
Me       甲基
MeOH     甲醇
min      分钟
m.p.     熔点
MPLC     中压液相色谱法
         -来自伊斯柯(Isco)公司的Combi Flash Companion系统；
      柱：
Figure A200780016957D00561
快速柱，Teledyne Isco，填充有4g、12g、40g或120g SiO2；于柱的应用：将混合物在洗脱剂中溶解成浓溶液，或者将混合物的溶液与SiO2一起在真空中浓缩，并作为粉末应用。
      -Gilson系统：反相Nucleosil C18(H2O/CH3CN+TFA)，通常在用NaHCO3中和后以游离碱形式得到产物。
MS    质谱
NMP   N-甲基-吡咯烷酮
Ph    苯基
丙基膦酸酐：2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(2，4，6-tripropyl-1，3，5，2，4，6-trioxatriphophorinane-2，4，6-trioxide)[68957-94-8]；在DMF中的50％溶液。
Rf   前沿比(TLC)
rt   室温
sat. 饱和的
THF  四氢呋喃(从Na/二苯甲酮中蒸馏)
TFA  三氟乙酸
TLC  薄层色谱法
tRet 保留时间(HPLC)
HPLC条件：
tRet：保留时间[min]，对于系统A而言：线性梯度：在13min内20-100％CH3CN(0.1％ TFA)和H2O(0.1％ TFA)+5min 100％ CH3CN(0.1％TFA)；于215nm检测，流速1ml/min，温度25或30℃。柱：Nucleosil 120-3C18(125×3.0mm)。
苯胺用作离析物：       大部分各苯胺可市售获得或在WO 03/099771、
实施例1：6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)- 酰胺
Figure A200780016957D00571
向290mg(0.81mMol)6-羟基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤1.3)和134mg(0.90mMol)2，4-二氯嘧啶在15ml NMP中的溶液中加入377mg(1.78mMol)K3PO4。于室温2小时后，将反应混合物溶于EtOAc和水中，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/EtOAc 9:1)，得到标题化合物：m.p.：140-142℃；MS：[M+1]+＝471/473。
原料如下制备：
步骤1.1：1-(4-苄氧基-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
向1.00g(4.6mMol)2-氨基-5-苄氧基-苯酚[制备参见WO 03/045925；第146页]在15ml THF中的溶液中逐滴加入1.1g(5.0mMol)异氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯基酯在15ml THF中的溶液。于室温75分钟后，将反应混合物用水和EtOAc稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用己烷研磨，得到结晶标题化合物：m.p.：182-184℃；HPLC：tRet＝17.5。
步骤1.2：6-苄氧基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
向1.4g(3.2mMol)1-(4-苄氧基-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲在420ml DMEU中的溶液中加入700mg NaH(55％油混悬液；16mMol)。15分钟后，加入23ml CH2Br2，继续搅拌6小时。然后，加入1ml甲酸，将所得混合物在高真空中蒸发。将残余物溶于EtOAc和水中。将分离的水相用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；己烷/CH2Cl2 1:1→CH2Cl2)，得到标题化合物：m.p.：135-136℃。
步骤1.3：6-羟基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
在267mg Pd/C(10％)的存在下，将469mg(1.04mMol)6-苄氧基-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺在25ml THF中的溶液氢化1小时。滤出催化剂，用THF洗涤，将滤液浓缩。用己烷研磨，得到结晶标题化合物，将其过滤，用己烷洗涤：HPLC：tRet＝14.3。
实施例2：6-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基- 苯基)-酰胺
Figure A200780016957D00581
于室温在密封容器中将50mg(0.106mMol)6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺在1.5ml THF和107μl MeNH2(在THF中的2M溶液；0.214mMol)中的溶液搅拌24小时。将反应混合物浓缩，进行色谱法(Combi Flash；己烷/EtOAc 4:1→1:1)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝466；HPLC：tRet＝13.8；TLC(己烷/EtOAc 1:1)：Rf＝0.09。
实施例3：6-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将345mg(1.23mMol)6-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(步骤3.8)、193μl(1.5mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺、1.7ml(12.3mMol)Et3N和63mg(0.52mMol)DMAP溶于10ml无水DMF中。然后加入1.45ml(在DMF中的50％溶液；2.48mMol)丙基膦酸酐溶液。20分钟后，将反应混合物倒入水、盐水和EtOAc中。将分离的水相用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 1:19)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝442；TLC(CH2Cl2/MeOH 1:9)：Rf＝0.37；1H-NMR(DMSO-d6)：δ ppm 12.43(s，1H)，10.92(s，HN)，8.36(m，1H)，8.17(d，1H)，8.11(m，3H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.7-7.5(m，3H)，6.25(s，1H)，3.99(s，H2C)。
原料如下制备：
步骤3.1：6-三氟甲磺酰基氧基-萘-1-甲酸甲酯
将17.6g(87mMol)6-羟基-萘-1-甲酸甲酯(通过使游离碳酸前体与三甲基甲硅烷基氯在甲醇中反应而得到)、24.3ml(174mMol)Et3N和0.53g(4.3mMol)DMAP在300ml THF中的溶液在冰浴中冷却。然后，历经20分钟逐滴加入溶于200ml THF中的34.2g(95.7mMol)N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(福路卡(Fluka)；Buchs/瑞士)。15分钟后，将混合物温热至室温，于室温继续搅拌80分钟。将混合物在真空中部分浓缩，将残余物重新溶于饱和NaHCO3溶液和EtOAc中。分离水相，将其弃去。将有机层用水、水/饱和NaHCO3溶液1:3和盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，浓缩。该粗产物未经进一步纯化用于下一步骤：HPLC：tRet＝17.4。
步骤3.2：6-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸甲酯
将15.6ml(113mMol)乙炔基-三甲基甲硅烷(福路卡(Fluka)；Buchs/瑞士)和15.7ml(113mMol)Et3N在250ml脱气DMF中的溶液加入到在250ml脱气DMF中的34g(102mMol)6-三氟甲磺酰基氧基-萘-1-甲酸甲酯、1.0g(5.2mMol)CuI和5.0g(7.1mMol)Pd(PPh3)2Cl2中。于室温15小时后，将混合物于40℃在真空中部分浓缩，将残余物重新溶于饱和NaHCO3溶液和EtOAc中。分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用饱和NaHCO3溶液、水/饱和NaHCO3溶液1:1和盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 199:1)，得到油状标题化合物：MS：[M+1]+＝283；TLC(己烷/EtOAc 19:1)：Rf＝0.22。
步骤3.3：6-羧基甲基-萘-1-甲酸甲酯
历经15分钟将21ml(0.22Mol)硼烷二甲硫复合物逐滴加入到冰冷的50.2ml(495mMol)环己烯在400ml THF中的溶液中。于室温将混合物搅拌2.5小时，再次在冰浴中冷却。然后逐滴加入23.29g(82.5mMol)三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸甲酯在400ml THF中的溶液。将混合物温热至室温，搅拌1小时。然后缓慢加入585ml饱和NaHCO3溶液和138ml H2O2(在H2O中的30％溶液)(冷却以保持温度低于60℃)。将混悬液搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物用1升饱和NaHCO3溶液、375ml水和EtOAc稀释，分离有机层，将其用0.5升饱和NaHCO3溶液和250ml水洗涤，将其弃去。加入4N HCl(pH＝2)将水相酸化，用3批EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。用己烷研磨，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝245；HPLC：tRet＝12.3。
步骤3.4：6-氯羰基甲基-萘-1-甲酸甲酯
将140μl(1.8mMol)DMF加入到冰冷的3.6ml(43mMol)草酰氯在150CH2Cl2中的溶液中。然后，历经1小时加入8.8g(36mMol)6-羧基甲基-萘-1-甲酸甲酯在400ml CH2Cl2中的混悬液。在冰浴中搅拌1.5小时后，将反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物。
步骤3.5：6-(3-乙氧基羰基-2-氧代-丙基)-萘-1-甲酸甲酯
将8.56g(64.8mMol)丙二酸单乙酯和112mg(0.72mMol)2，2’-联吡啶在200ml THF中的溶液冷却至-78℃。然后，逐滴加入60ml正丁基锂在THF中的1.6M溶液(颜色由黄色变为红色！)。将混合物温热至-10℃，由此使混合物又变为黄色。加入另外10ml正丁基锂在THF中的1.6M溶液，导致使混合物持久地为红色。冷却至-78℃后，历经40分钟加入36mMol 6-氯羰基甲基-萘-1-甲酸甲酯在250ml THF中的混悬液，然后继续搅拌1小时。将暗色混合物倒入200ml1N HCl和400ml乙醚中，分离水相，用2批EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物，其照此可用于步骤3.6。纯产物可以通过色谱法(Combi Flash；己烷/EtOAc 85:15)而得到：MS：[M-1]＝313；HPLC：tRet＝15.5。
步骤3.6：6-(6-氧代-2-硫代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸
将3.46g(45.4mMol)硫脲加入到29.7mMol 6-(3-乙氧基羰基-2-氧代-丙基)-萘-1-甲酸甲酯在25ml叔丁醇中的溶液中。然后加入13.3g(119mMol)叔丁酸钾(放热)。50分钟后，将混合物在100℃的油浴中加热4.5小时。冷却至室温，得到几乎为固态的混合物，加入59ml 1M LiOH水溶液并搅拌40分钟使其重新溶解。将该溶液用500ml 0.33M NaOH溶液和EtOAc稀释。分离有机相，将其用300ml 0.33M NaOH溶液洗涤，将其弃去。加入2N HCl(pH＝3)将水相酸化，将沉淀出的产物过滤，用0.001N HCl洗涤，于80℃在真空中干燥。将粗材料在沸腾的0.6l CH3CN、60ml EtOAc、120ml MeOH和120ml THF的混合物中搅拌。然后将热混悬液过滤，得到标题化合物：m.p.：334-337℃。
步骤3.7：6-(6-羟基-2-甲硫基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸
将2.30g(7.37mMol)6-(6-氧代-2-硫代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸混悬在160ml THF中。然后加入452mg(11.3mMol)NaOH在9ml水中的溶液，然后加入556μl(8.93mMol)甲基碘。15小时后，将反应混合物在真空中浓缩。残余物未经进一步纯化用于步骤3.8。纯标题化合物可以通过色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 7:1)得到：TLC(CH2Cl2/MeOH 4:1)：Rf＝0.46。
步骤3.8：6-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸
将在EtOH中的29g阮内镍加入到5.08mMol 6-(6-羟基-2-甲硫基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸在220ml EtOH和170ml水中的溶液中。于80℃将混合物搅拌3.5小时，趁热过滤，将残余物用EtOH/H2O 1:1充分洗涤。在真空中部分浓缩，将残余物用1N HCl酸化(pH＝1)，将沉淀出的产物过滤，用50ml0.1N HCl洗涤，干燥(HV；90℃)，得到标题化合物。可以通过如下步骤从滤液中分离出另外的产物：用3批EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH+0.5％ HOAc 19:1)：TLC(CH2Cl2/MeOH+0.5％ HOAc 9:1)：Rf＝0.17。
实施例4：6-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A200780016957D00611
按照类似于实施例3的方法由6-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(步骤3.8)和3-三氟甲基-苯胺制得：MS：[M+1]+＝424；TLC(CH2Cl2/MeOH9:1)：Rf＝0.26。
实施例5：6-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A200780016957D00621
向200mg(0.453mMol)6-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺在15ml CH3CN中的溶液中加入165.7mg(1.0mMol)氯化四乙铵、127μl(1.0mMol)N，N-二甲基苯胺和0.55ml(6.0mMol)POCl3。于75℃将混合物加热1小时，冷却至室温，倒入30g冰中。剧烈搅拌1小时后，可以将标题化合物滤出，用6ml CH3CN/H2O 1:2洗涤：MS：[M+1]+＝460/462；HPLC：tRet＝16.5。
实施例6：6-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)- 酰胺
Figure A200780016957D00622
于室温在密封容器中将40mg(0.087mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和750μl甲胺(在THF中的2M溶液；1.5mMol)在1.5ml THF中的溶液搅拌20小时，于65℃搅拌3.5小时。浓缩，进行色谱法(Combi Flash；EtOAc→EtOAc/EtOH 9:1)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝455；TLC(EtOAc/EtOH 9:1)：Rf＝0.27。
实施例7：6-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A200780016957D00623
于60℃将200mg(0.435mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺和50mg(0.76mMol)NaN3在5ml DMF中的混合物搅拌2小时，得到6-(6-叠氮基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(MS：[M+1]+＝467)。冷却至室温后，加入50mg Pd/C(10％；安格(Engelhard)4505)，将混合物在H2-氛围下氢化30分钟。通过Celite过滤，浓缩，进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/MeOH 9:1→1:1)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝441；HPLC：tRet＝12.3。
实施例8：{6-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基甲基]-嘧啶-4-基}- 氨基甲酸甲酯
Figure A200780016957D00631
将0.4ml(5mMol)氯甲酸甲酯加入到54mg(0.123mMol)6-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺在1ml CH2Cl2和1.5ml吡啶中的溶液中。20小时后，将溶液用EtOAc和水稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 92:8)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝499；TLC(CH2Cl2/MeOH 85:15)：Rf＝0.54；1H-NMR(DMSO-d6)：δ ppm 10.86(s，HN)，10.65(s，HN)，8.69(s，1H)，8.30(d，1H)，8.13(d，1H)，8.03(m，2H)，7.90(s，1H)，7.74(m，2H)，7.58(t，1H)，7.50(m，2H)，4.22(s，H2C)，3.64(s，H3C)。
实施例9：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00632
于10℃在氩气气氛下将2ml三甲基铝(在甲苯中的2M溶液，4mMol)溶液加入到搅拌的355mg(1.3mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺在20ml甲苯中的溶液中。于室温1小时后，加入436mg(1.3mMol)6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸甲酯(步骤9.2)在5ml THF中的溶液，于90℃将反应混合物加热45分钟。冷却至5℃后，逐滴加入饱和氯化铵水溶液(50ml)。将混合物倒入EtOAc中，通过Hyflo过滤。将分离的水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗产物通过色谱法(SiO2，CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)进行纯化，从热EtOAc和己烷中重结晶，得到无色固态的标题化合物：m.p.：202-204℃。
原料如下制备：
步骤9.1：N-(6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-4-基)-乙酰胺
在氩气气氛下将0.46ml(2.2mMol)六甲基二锡烷在甲苯中的溶液逐滴加入到搅拌的343mg(2mMol)N-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(可由4，6-二氯嘧啶通过与NH3在水和异丙醇中于55℃进行反应并于110℃在LiCl的存在下将所得的4-氨基-6-氯-嘧啶用醋酸酐(acetanhydride)进行乙酰化而得到)和92mg(0.08mMol)四(三苯膦)钯在20ml甲苯中的混合物中。然后，于120℃将反应混合物加热6小时。冷却至室温后，将溶剂在减压下蒸发，得到标题化合物，为褐色残余物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤9.2：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸甲酯
于120℃在氩气气氛下将560mg(2mMol)6-溴甲基-萘-1-甲酸甲酯(按照“W.L.Cody等人：Bioorg.Med.Chem.2005，13，59”合成)、92mg(0.08mMol)四(三苯膦)钯和N-(6-三甲基甲锡烷基-嘧啶-4-基)-乙酰胺在20ml甲苯中的混合物加热14小时。将冷却的混悬液用EtOAc和水稀释，搅拌，同时将空气通入混合物中30分钟，过滤(Hyflo)。分离有机相，用饱和盐水溶液洗涤。将水相用EtOAc萃取2次，将合并的有机萃取液通过Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，将残余物通过色谱法(SiO2，EtOAc)进行纯化，从EtOAc/己烷中重结晶，得到浅褐色固态的标题化合物：m.p.：158-160℃。
实施例10：{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-2-基}- 氨基甲酸甲酯
Figure A200780016957D00651
历经2小时将126μl(1.64mMol)氯甲酸甲酯分批加入到300mg(0.68mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤10.3)在7ml CH2Cl2和7ml吡啶中的溶液中。4小时后，将溶液用EtOAc和水稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用DIPE沉淀，过滤，得到标题化合物：m.p.：204-205℃。
原料如下制备：
步骤10.1：6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
于62℃将6.56g(40mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶和7.52g(40mMol)6-羟基-1-萘甲酸在160ml丙酮和80ml1N NaOH水溶液中的混悬液加热36小时。将混合物冷却至室温，在真空中部分浓缩，将残余物倒入1.6升冰水中。在剧烈搅拌下逐滴加入20ml 2N HCl(pH≈4)。将混悬液搅拌30分钟后，过滤出标题化合物，用水洗涤：HPLC：tRet＝12.8。
步骤10.2：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
在15g Pd/C(10％；安格4505)的存在下将在3.5l THF和100ml Et3N中的24.4g(77.5mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸进行氢化。滤出催化剂，用THF充分洗涤。将滤液部分浓缩，沉淀出标题化合物：MS：[M+1]+＝282。
步骤10：3：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
向2.58g(9.2mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸在50ml DMF中的混悬液中加入12.8ml(92mMol)Et3N、490mg(4.0mMol)DMAP、1.41ml(11mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺和最后加入11ml丙基膦酸酐(在DMF中的50％溶液；19mMol)。将该混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物用水和EtOAc稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 2:1→1:1→1:2)，从CH3CN中重结晶，得到标题化合物：m.p.：205℃。
实施例11：{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-2-基}- 氨基甲酸异丁酯
Figure A200780016957D00661
将110μl(0.84mMol)氯甲酸异丁酯分批加入到300mg(0.68mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤10.3)在4.5ml CH2Cl2和7.5ml吡啶中的溶液中。1小时后，将溶液用EtOAc和水稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/EtOH 19:1)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝543。
实施例12：6-(2-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
Figure A200780016957D00662
将48μl(0.68mMol)乙酰氯分批加入到300mg(0.68mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤10.3)在3.7mlCH2Cl2和5.5ml吡啶中的溶液中。1.5小时后，将溶液用EtOAc和水稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；己烷/EtOAc 1:1→1:3)，得到标题化合物：m.p.：213-214℃。
实施例13：6-(2-甲磺酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基- 苯基)-酰胺
Figure A200780016957D00671
将378mg(2.17mMol)甲磺酸酐分3批加入到300mg(0.68mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤10.3)在4.5ml CH2Cl2和7.5ml吡啶中的溶液中。20小时后，将溶液用EtOAc和水稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/THF 50:1→9:1)，得到标题化合物：m.p.：246℃；MS：[M-1]＝519。
实施例14：6-[2-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基- 苯基)-酰胺
在密封容器中将130μl(2.2mMol)异氰酸甲酯加入到300mg(0.68mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤10.3)在10ml THF中的溶液中。于100℃将该混合物搅拌11天(在第8和9天加入另外1.1当量Me-NCO)。然后，将反应混合物用EtOAc和水稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，部分浓缩。用己烷沉淀，过滤，从沸腾的THF/CH3CN中重结晶，得到标题化合物：m.p.：233-234℃。
实施例15：6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺
Figure A200780016957D00673
在干燥容器中，将32.8mg(0.247mMol)3-环丙基-苯胺[制备参见：Tet.Lett.43(2002)6987]溶于4.3ml甲苯中，冷却至10℃。然后，通过注射器加入370μl Me3Al(在甲苯中的2M溶液；0.74mMol)。于室温1小时后，加入80mg(0.247mMol)6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯(步骤15.4)在1ml THF中的溶液，将反应混合物在110℃的油浴中搅拌30分钟。将溶液在冰中冷却，用11ml饱和NH4Cl水解。搅拌15分钟后，将混合物用EtOAc和水稀释，分离水相，用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；甲苯/丙酮99:1→4:1)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝426；TLC(甲苯/丙酮4:1)：Rf＝0.09。
原料如下制备：
步骤15.1：6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯
于室温将6.0g(29.7mMol)6-羟基-萘-1-甲酸甲酯(参见步骤3.1)、7.6g(46.6mMol)4，6-二氯-2-甲基嘧啶和13.9g(65mMol)K3PO4在50ml NMP中的混悬液搅拌4天。将该混合物倒入0.5升水中，滤出标题化合物，用水洗涤，干燥(HV，80℃)：HPLC：tRet＝17.2。
步骤15.2：6-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯
在1.9g Pd/C(10％，安格4505)的存在下将在950ml THF和24ml(0.30Mol)吡啶中的9.7g(29.5mMol)6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯氢化15小时。将混合物过滤，将固体用THF充分洗涤，将滤液浓缩。将残余物重新溶于EtOAc和5％枸橼酸中，分离水层，将其用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物：HPLC：tRet＝12.8。
步骤15.3：6-(2-溴甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯
将8.55g(29.05mMol)6-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯、13.5gN-溴-琥珀酰亚胺(95％；72.6mMol)和3.31g(20mMol)α，α-偶氮异丁腈在1.85l CCl4中的溶液加热至80℃并照射(125W灯)2天。然后加入5.44g N-溴-琥珀酰亚胺和1.66g α，α-偶氮异丁腈，于80℃继续另外照射1天。将反应混合物浓缩，将残余物重新溶于EtOAc和水中，分离水层，将其用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 1:1)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝373/375；TLC(己烷/EtOAc 1:1)：Rf＝0.35。
步骤15.4：6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯
将760μl(4.12mMol)MeONa在MeOH中的5.4M溶液加入到1.28g(3.43mMol)6-(2-溴甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯在70ml MeOH中的溶液中。于室温搅拌22小时后，将混合物用EtOAc和水稀释，分离水层，将其用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；己烷/EtOAc 19:1→1:3)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝325；1H NMR(CDCl3)：δ ppm 9.06(d，1H)，8.66(d，1H)，8.24(d，1H)，8.03(d，1H)，7.70(s，1H)，7.59(t，1H)，7.46(d，1H)，6.82(d，1H)，4.58(s，H2C)，4.06(s，H3C)，3.53(s，H3C)。
实施例16：以下衍生物按照类似于实施例15的方法获得。
Figure A200780016957D00691
Figure A200780016957D00692
Figure A200780016957D00701
Figure A200780016957D00702
1)甲苯/丙酮4:1；2)甲苯/丙酮7:3；3)EtOAc/EtOH/浓NH3水50:50:1
实施例17：4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-2-甲酸 乙酯
Figure A200780016957D00703
向242mg(0.717mMol)4-(5-羧基-萘-2-基氧基)-嘧啶-2-甲酸乙酯在10.7ml DMF中的溶液中加入1.5ml(10.8mMol)Et3N、38mg(0.31mMol)DMAP、111μl(0.86mMol)5-氨基-2-氟三氟甲苯和880μl丙基膦酸酐(在DMF中的50％溶液；1.5mMol)。搅拌30分钟后，将反应混合物用水和EtOAc稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/丙酮19:1)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝500；TLC(CH2Cl2/丙酮9:1)：Rf＝0.54。
原料如下制备：
步骤17.1：6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸
向7.4g(39.5mMol)6-羟基-1-萘甲酸和5.9g(39.5mMol)2，4-二氯嘧啶在104ml丙酮中的混合物中逐滴加入79ml NaOH(在H2O中的1M溶液)。于室温将混合物搅拌19小时，最后于50℃搅拌2小时。然后，将其倒入1.3l水中，加入40ml 2M HCl溶液将其酸化。将混悬液过滤，用水洗涤，干燥，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝301。
步骤17.2：4-(5-羧基-萘-2-基氧基)-嘧啶-2-甲酸乙酯
于115℃在压热器中在120巴一氧化碳气氛下将5g(16.6mMol)6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸、80ml EtOH、7ml(50mMol)Et3N和1180mg(1.6mMol)PdCl2(PPh3)2的混合物搅拌12小时。将反应混合物用500mlEtOAc和500ml 10％枸橼酸稀释。分离水层，将其用2批EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物用EtOAc研磨，过滤，得到标题化合物。可以通过色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc 4:1→EtOAc)从滤液中分离出更多的产物：m.p.：214-217℃；MS：[M+1]+＝339；TLC(EtOAc+0.5％ HOAc)：Rf＝0.30。
实施例17A：6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
Figure A200780016957D00711
向523mg(1.048mMol)4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-2-甲酸乙酯在13.8ml叔丁醇中的混悬液中加入119mg(3.14mMol)NaBH4。于70℃将该混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物用水和EtOAc稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法[Combi Flash；CH2Cl2/(CH2Cl2/叔BuOH 1:1)99:1→83:17]，用DIPE研磨，得到标题化合物：分析(+0.3H2O+0.4DIPE)：C，H，N，F；MS：[M+1]+＝458；TLC(CH2Cl2/丙酮9:1)：Rf＝0.44。
实施例17B：以下衍生物按照类似于实施例17和17A的方法获得。
Figure A200780016957D00722
Figure A200780016957D00731
1)CH2Cl2/丙酮 9:1；2)CH2Cl2/丙酮 2:5；3)CH2Cl2/丙酮/HOAc 4:1:0.02
4)CH2Cl2/叔BuOH/HOAc 4:1:0.02
实施例18：6-[5-(4-叔丁基-苯基氨甲酰基-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure A200780016957D00732
向500mg(1.48mMol)6-(5-羧基-萘-2-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙酯在2mlDMF中的溶液中加入3.09ml(22.2mMol)Et3N、264mg(1.77mMol)4-叔丁基苯胺和1.8ml丙基膦酸酐(在DMF中的50％溶液；3.08mMol)。于室温将淡黄色溶液搅拌2小时，然后将其倒入冰水、饱和NaHCO3和EtOAc的混合物中。搅拌15分钟后，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤3次，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(SiO2；CH2Cl2/丙酮 19:1)，用己烷研磨，得到标题化合物：m.p.：177-178℃；分析(+0.3 H2O+0.4 DIPE)：C，H，N，O；MS：[M+1]+＝470；TLC(CH2Cl2/丙酮 19:1)：Rf＝0.24。
原料如下制备：
步骤18.1：6-(5-羧基-萘-2-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
于115℃在压热器中在120巴一氧化碳气氛下将10g(33.3mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(制备参见WO 2006/59234；步骤25.1)、150mlEtOH、9.03ml(64.9mMol)Et3N和2.35g(3.32mMol)PdCl2(PPh3)2的混合物搅拌12小时。将反应混合物用400ml EtOAc稀释，通过Hyflo过滤，将残余物用MeOH洗涤。将滤液浓缩，将残余物混悬在400ml EtOAc和200ml水中。用4N HCl酸化至pH4，加入MeOH，从而产生溶液。分离水层，将其用3批EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用炭处理，浓缩。将残余物用EtOAc/乙醚研磨，过滤，得到标题化合物：m.p.：211-212℃；MS：[M+1]+＝339。
实施例18A：6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
向224mg(0.477mMol)6-[5-(4-叔丁基-苯基氨甲酰基-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯在5ml叔丁醇中的混悬液中加入54mg(1.43mMol)NaBH4。于60℃搅拌50分钟后，将淡黄色混悬液用水和EtOAc稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(SiO2；EtOAc)，用己烷研磨，得到标题化合物：m.p.：202-203℃；分析(+0.4 H2O)：C，H，N，O；MS：[M+1]+＝428；1H-NMR(DMSO-d6)：δ ppm10.52(s，HN)，8.65(s，1H)，8.25(d，1H)，8.06(d，1H)，7.87(s，1H)，7.72(m，3H)，7.64(t，1H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.10(s，1H)，5.66(t，HO)，4.56(d，H2C)，1.30(s，9H)。
实施例18B：以下衍生物按照类似于实施例18和18A的方法获得。
Figure A200780016957D00742
Figure A200780016957D00751
Figure A200780016957D00761
1)CH2Cl2/丙酮 19:1；2)EtOAc；3)CH2Cl2/MeOH/浓NH3 水90:10:1
实施例18C：6-(6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基 -苯基)-酰胺
Figure A200780016957D00762
在干燥容器中，将68mg(0.388mMol)5-氨基-2-甲基三氟甲苯溶于7ml甲苯中，在冰浴中冷却。然后，通过注射器加入580μl Me3Al(在甲苯中的2M溶液；1.16mMol)。于室温1小时后，加入126mg(0.388mMol)6-(6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯在1.5ml THF中的溶液，将溶液在110℃的油浴中搅拌0.5小时。将溶液在冰浴中冷却，用13ml饱和NH4Cl溶液水解。搅拌15分钟后，将混合物用EtOAc和水稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/丙酮 99:1→19:1)，从DIPE/己烷中结晶，得到标题化合物：m.p.：188℃；分析：C，H，N，F；MS：[M+1]+＝468；TLC(CH2Cl2/丙酮9:1)：Rf＝0.32；1H-NMR(DMSO-d6)：δ ppm 10.85(s，HN)，8.69(s，1H)，8.28(d，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.66(t，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.07(s，1H)，4.50(s，H2C)，3.4(s，H3C)，2.43(s，H3C)。
原料如下制备：
步骤18C.1：6-(6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸甲酯
于90℃将3.4g(16.8mMol)6-羟基-萘-1-甲酸甲酯(参见步骤3.1)、3.2g(20.2mMol)4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶(制备参见：BE 64 1253，第38页；或WO 2002/45652，第102页)和7.85g(37mMol)K3PO4在85ml NMP中的混悬液搅拌4小时。将冷却的混合物用0.4l EtOAc和0.4l水稀释，分离水相，用EtOAc萃取2次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 19:1→9:1→4:1)，得到标题化合物：m.p.：87-88℃；MS：[M+1]+＝325；TLC(CH2Cl2/EtOAc 4:1)：Rf＝0.28。
实施例18D：以下衍生物按照类似于实施例18C的方法获得。
Figure A200780016957D00771
Figure A200780016957D00781
1)CH2Cl2/EtOAc 4:1；2)CH2Cl2/丙酮 9:1；3)CH2Cl2/THF/浓NH3水25:25:1
实施例19：6-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[5-叔丁 基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺
将220mg(0.41mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺和91μl(0.83mMol)2-N，N-二甲基氨基乙胺溶于5ml CH2Cl2中。于40℃将反应混合物搅拌30小时。通过在减压下除去所有挥发物而将其进行后处理。将剩余的粗产物通过快速色谱法(combi-flash：14g柱，CH2Cl2/MeOH；梯度1-15％MeOH)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物：m.p.：116-117℃；MS：[M+1]+＝581。
原料如下制备：
步骤19.1：5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按照公开的文献方法(参见J.Med.Chem.2002，45，2994-3008)制得标题化合物：于室温将3.9g(31.5mMol)新戊酰丙酮腈加入到5.5g(31.5mMol)4-甲氧基苯肼在50ml甲苯中的溶液中，将所得的黄色溶液加热回流并在回流下保持12小时。完成后，将反应混合物浓缩，干燥，得到黄色固态的标题化合物：MS：[M+1]+＝246。
步骤19.2：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺
将2.9g(12mMol)5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺和3.8g(12mMol)6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯(在步骤19.3下有描述)溶于10ml CH2Cl2中，冷却至0℃。逐滴加入0.99ml(12mMol)吡啶，加入完成后，使反应物温热至室温。于环境温度将其搅拌2小时。通过加入150ml CH2Cl2并用饱和Na2CO3溶液进行水性萃取而将反应物进行后处理。随后，将有机层用盐水洗涤，干燥。除去溶剂后，将剩余的粗产物通过快速色谱法(SiO2；己烷/EtOAc，梯度3:1至2:1)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物：m.p.：163-164℃。
步骤19.3：6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯
将571μl(6.66mMol)草酰氯在15ml CH2Cl2中的溶液加入到冰冷却的1g(3.33mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(制备参见WO 2006/59234；步骤25.1)和10μl DMF在30ml CH2Cl2中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌1小时。然后，在减压下蒸发溶剂，得到褐色固态的标题化合物，将其未经进一步纯化直接使用。
实施例20：6-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[5-叔丁 基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺
Figure A200780016957D00791
将100mg(0.2mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺和47μl(0.46mMol)2-N，N-二甲基氨基乙胺溶于5ml EtOH中。在回流下将反应混合物搅拌30小时。通过在减压下除去所有挥发物而将其进行后处理。将剩余的粗产物通过快速色谱法(combi-flash：14g柱，CH2Cl2/MeOH；梯度1-15％MeOH)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物：m.p.：153-155℃。
原料如下制备：
步骤20.1：5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺：
按照公开的文献方法(参见J.Med.Chem.2002，45，2994-3008.)制得标题化合物：于室温将4.17g(32.3mMol)新戊酰乙腈加入到4.20g(32.3mMol)4-氟-苯肼在150ml甲苯中的溶液中，将所得的黄色溶液加热回流并在回流下保持12小时。完成后，将反应混合物浓缩，将所得的粗产物通过快速色谱法(SiO2，100％ CH2Cl2)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物：1HNMR(CDCl3)δ ppm 7.59(d，2H)，7.10(d，2H)，5.58(s，1H)，3.62(brs，H2N)，1.32(s，9H)。
步骤20.2：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡 唑-3-基]-酰胺
将560mg(2.4mMol)5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺和763mg(2.4mMol)6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯(参见步骤19.3)溶于5mlCH2Cl2中，冷却至0℃。逐滴加入193μl(2.4mMol)吡啶，加入完成后，使反应物温热至室温。于环境温度将其搅拌2小时。将反应物在减压下浓缩，将剩余的粗产物通过快速色谱法(combi-flash，40g柱；CH2Cl2/MeOH；梯度0-5％ MeOH)进行纯化，得到黄色泡沫状的标题化合物：MS：[M+1]+＝517。
实施例21：6-[6-(2-二甲基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[5-叔丁 基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺
Figure A200780016957D00811
将105mg(0.20mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(步骤20.1)和42mg(0.42mMol)2-N，N-二甲基氨基丙胺溶于5ml EtOH中。在回流下将反应混合物搅拌30小时。通过在减压下除去所有挥发物而将其进行后处理。将剩余的粗产物通过快速色谱法(combi-flash：14g柱，CH2Cl2/MeOH；梯度1-15％MeOH)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物：m.p.：190-193℃。
实施例22：6-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸 [5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺
将100mg(0.19mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(步骤20.1)和73μl(0.42mMol)1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪溶于5ml EtOH中。在回流下将反应混合物搅拌30小时。通过在减压下除去所有挥发物而将其进行后处理。将剩余的粗产物通过快速色谱法(combi-flash：14g柱，CH2Cl2/MeOH；梯度0-20％ MeOH)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物：m.p.：131-133℃。
实施例23：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4- 甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺
Figure A200780016957D00821
将150.0mg(0.28mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺溶于5ml二噁烷中。加入131mgCs2CO3(>99％，福路卡(Fluka)20959；0.40mMol)、25mg(0.43mMol)乙酰胺、20mg Xantphos(奥尔德里奇(Aldrich)化学公司52,646-0；0.034mMol)和10.5mg Pd2(dba)3(奥尔德里奇化学公司32,877-4；0.011mMol)后，于70℃将反应混合物加热20小时。将其再次冷却至室温，加入H2O和EtOAc进行后处理。分离相，将水层用EtOAc重复萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，浓缩。将剩余的粗产物通过快速色谱法(combi-flash：40g柱，己烷/EtOAc；梯度0-50％ EtOAc)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物：MS：[M+1]+＝553；1H MNR(CDCl3)：δ ppm 10.70(s，1H)，9.43(d，1H)，8.44(s，1H)，8.38(d，1H)，8.15(bs，HN)，7.84(s，1H)，7.74(d，1H)，7.63(s，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.05(d，2H)，6.87(s，1H)，5.29(s，1H)，3.88(s，3H)，2.25(s，3H)，1.41(s，9H)。
原料如下制备：
步骤23.1：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸
将40ml(20mMol)甲醇钠在MeOH中的0.5M溶液加入到1.9g(10mMol)6-羟基-异喹啉-1-甲酸(CAS 174299-07-1)在50ml MeOH中的混悬液中，超声处理直至得到溶液。然后蒸发溶剂。将残余物在高真空中干燥4小时，加入100ml DMF。将混悬液冷却至10℃，加入1.55g(10mMol)4，6-二氯嘧啶在25ml DMF中的溶液。于室温将反应混合物搅拌14小时。蒸发溶剂，将混合物在H2O/EtOAc之间分配。萃取后，将水相用1N HCl溶液中和。将混悬液用EtOAc萃取，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到浅褐色粉末：1H-NMR(DMSO-d6)：δ ppm 7.60(s，1H)，7.68(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，7.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(d，J＝5.9Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.68(s，1H)。
步骤23.2：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-碳酰氯
将870μl(10.2mMol)草酰氯在10ml CH2Cl2中的溶液加入到冰冷却的1.54g(5.1mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸和10μl DMF在75mlCH2Cl2中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌1小时。然后，在减压下蒸发溶剂，得到褐色固态的标题化合物，将其未经进一步纯化直接使用。
步骤23.3：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯 基)-2H-吡唑-3-基]酰胺
将454.6mg(1.42mMol)6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-碳酰氯溶于10ml CH2Cl2中，冷却至0℃。在此温度下加入0.46ml(5.9mMol)吡啶，然后加入418.0mg(1.7mMol)5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(步骤19.1)。然后，使反应混合物温热至室温，于环境温度搅拌1小时。通过加入H2O和CH2Cl2将其进行后处理。分离有机层，将其用盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂后，将粗产物通过色谱法(combi-flash：40g柱，己烷/EtOAc，梯度0-50％ EtOAc)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物：m.p.：156℃；MS。
实施例24：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基 甲基)-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00831
于70℃在氩气气氛下将244mg(0.5mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺、45mg(0.75mMol)乙酰胺、18mg(0.03mMol)(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯膦](＝Xantphos)、9mg(0.01mMol)三(双亚苄基丙酮)双钯和228mg(0.7mMol)碳酸铯在2ml无水二噁烷中的混合物搅拌3小时。将冷却的混悬液用水稀释，过滤(Hyflo)，将残余物溶于EtOAc中。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过反相中压液相色谱法(梯度15％→50％ CH3CN/H2O(含有0.1％ TFA))进行纯化，用饱和NaHCO3水溶液中和后，得到浅褐色粉末状的标题化合物m.p.：238-242℃。
原料如下制备：
步骤24.1：6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯 基]-酰胺
将2.2mMol 6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯(步骤19.3)在15mlCH2Cl2中的溶液加入到搅拌的410mg(2.0mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺和680μl(4.0mMol)二异丙基乙胺在15ml CH2Cl2中的溶液中。30分钟后，将反应混合物倒入NaHCO3和CH2Cl2的混合物中。分离水相，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)进行纯化，得到黄色粉末状的标题化合物。
实施例25：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基 甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得：浅褐色粉末；MS：[M+1]+＝578；TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)：Rf＝0.13。
原料如下制备：
步骤25.1：[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-2-三氟甲基-苄基]-膦酸二乙酯
于120℃将1.75g(5mMol)N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(WO 2005/051366；步骤14.2)和1.05ml(6mMol)亚磷酸三乙酯在10ml甲苯中的混合物加热6小时。冷却后，将混悬液过滤，将结晶固体用己烷洗涤，得到无色固态的标题化合物。
步骤25.2：4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯胺
将1.66g(4.08mMol)[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-2-三氟甲基-苄基]-膦酸二乙酯分批加入到0.39g(8.93mMol)NaH在50ml THF中的混悬液中。然后，将0.51ml(4.4mMol)1-甲基-4-哌啶酮加入到混悬液中，于室温将其搅拌14小时。将水小心加入到反应混合物中，于室温搅拌30分钟后，加入5ml4N NaOH溶液，在减压下蒸发溶剂。然后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)进行纯化，得到黄色结晶固态的标题化合物。
步骤25.3：4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺
于环境温度在Pt/C的存在下将2.2g(8.15mMol)4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯胺在50ml EtOH中的溶液氢化32小时。然后，通过Hyflo过滤除去催化剂，在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOH/NH3 95:4.5:0.5)进行纯化，得到浅褐色固态的标题化合物。
实施例26：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-亚 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00851
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(步骤25.2)代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得：浅褐色粉末；MS：[M+1]+＝576；TLC(CH2Cl2/EtOH/NH390:9:1)：Rf＝0.27。
实施例27：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基 氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00861
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯胺代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得：浅褐色粉末；MS：[M+1]+＝580；TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)：Rf＝0.14。
实施例28：(外消旋)-6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(3-二甲 基氨基-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00862
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用(外消旋)-[1-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得：浅褐色粉末；MS：[M+1]+＝579；TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)：Rf＝0.25。
实施例29：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂 -二环[3.3.1]壬-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00863
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用4-(9-甲基-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得：浅褐色粉末；MS：[M+1]+＝619；TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)：Rf＝0.11。
原料如下制备：
步骤29.1：4-(9-甲基-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺
于5℃在30分钟内将296mg(0.85mMol)N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(WO 2005/051366；步骤14.2)在5ml CH3CN中的溶液加入到213mg(1.00mMol)9-甲基-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(按照“Barnes，Roderick A.等人：J.Am.Chem.Soc.1953，75，975”合成)和0.7ml(4mMol)乙基二异丙胺在10ml CH3CN中的溶液中。于5-10℃1.5小时后，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用NaHCO3洗涤。将水相用EtOAc再次萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于10ml MeOH和2ml 2M NaOH溶液的混合物中，于50℃搅拌3小时。在减压下蒸发MeOH，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOH/NH395:4.5:0.5)进行纯化，得到结晶固态的标题化合物。
实施例30：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-环丙基-哌嗪-1- 基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得：浅褐色粉末；MS：[M+1]+＝605；TLC(CH2Cl2/EtOH/NH395:4.5:0.5)：Rf＝0.12。
实施例31：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1，1-二氧化-4-硫吗 啉基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00881
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用4-(1，1-二氧化-4-硫吗啉基)-3-三氟甲基-苯胺代替4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得，为结晶固体：m.p.：280-287℃。
实施例32：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[[(+/-)-3-(二甲基氨 基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00882
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用外消旋1-[[5-氨基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得，为固体。
实施例33：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1-哌嗪 基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00891
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)-苯胺代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得，为固体。
实施例34：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-苯基甲基-1-哌 嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00892
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用3-(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)-苯胺代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得，为固体。
实施例35：[(3S)-1-[4-[[[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨 基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A200780016957D00901
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用[(3S)-1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得，为橙色固体。
实施例36：[(3R)-1-[4-[[[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨 基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A200780016957D00902
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、采用[(3R)-1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替步骤24.1中的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺而获得，为橙色固体。
实施例37：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3S)-3-氨基-1-哌 啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
于室温将2.3ml氯化氢溶液(4M，在二噁烷中)加入到搅拌的0.24g(0.38mmol)[(3S)-1-[4-[[[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(实施例35)在2.3ml二噁烷中的溶液中。90分钟后，将混合物倒入过量的饱和NaHCO3水溶液中。将粗产物过滤，通过色谱法(SiO2，CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)进行纯化，得到浅褐色固态的标题化合物：m.p.：218-228℃。
实施例38：6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3R)-3-氨基-1-哌 啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00912
该化合物可以按照类似于实施例37的方法、采用[(3S)-1-[4-[[[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(实施例36)代替[(3R)-1-[4-[[[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯而获得，得到无色固态的标题化合物：m.p.：219-226℃。
实施例39：6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-(1，1-二氧化 -4-硫吗啉基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00921
该化合物可以按照类似于实施例31的方法、但采用环丙烷甲酰胺代替乙酰胺而获得，得到浅褐色固态的标题化合物：m.p.：195-205℃。
实施例40：6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-[(3R)-3-氨基 -1-哌啶基]-3-三氟甲基苯基]-酰胺
Figure A200780016957D00922
该化合物可以按照类似于实施例38的方法、但采用环丙烷甲酰胺代替乙酰胺而获得，得到无色固态的标题化合物。
实施例41：6-[[6-[(环丙基羰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪 基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺
Figure A200780016957D00931
该化合物可以按照类似于实施例24的方法、但采用环丙烷甲酰胺代替乙酰胺和采用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺代替4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯胺而获得，得到无色固态的标题化合物。
实施例42：干填充胶囊剂
按照如下方法制备5000粒胶囊，每粒胶囊包含作为活性成分的0.25g在以上实施例中提到的式I化合物之一：
组成
活性成分            1250g
滑石粉              180g
小麦淀粉            120g
硬脂酸镁            80g
乳糖                20g
制备方法：将提到的物质粉碎，加压使其通过0.6mm筛孔号的筛。使用胶囊填充机将0.33g份额的该混合物装入明胶胶囊中。
实施例43：软胶囊剂
按照如下方法制备5000粒软明胶胶囊，每粒胶囊包含作为活性成分的0.05g在以上实施例中提到的式I化合物之一：
组成
活性成分        250g
PEG 400         1升
吐温80         1升
制备方法：将活性成分粉碎，混悬于PEG 400(Mr为约380至约420的聚乙二醇，福路卡(Fluka)，瑞士)和吐温(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，阿特拉斯化学工业公司(Atlas Chem.Ind.Inc.)，美国，由福路卡(Fluka)提供，瑞士)中，在湿粉碎机中研磨至粒度为约1至3μm。然后，使用胶囊填充机将0.43g份额的该混合物装入软明胶胶囊中。

Claims (22)

1.式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐：
Figure A200780016957C00021
其中：
R1是羟基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基磺酰氨基、氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基羰基-氨基、哌嗪基-低级烷基氨基、N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基、肼基、单-或二-或三-(低级烷基)取代的肼基，
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
或者是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基的部分或者被低级烷氧基所取代的苯基，或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
或者其中：
R1是卤代基且尤其是氯、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、C3-8环烷基羰基氨基或羟基-低级烷基，且
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、苯基低级烷基哌嗪基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、氨基哌啶基、低级烷氧基羰基氨基哌啶基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基低级烷基、1，1-二氧化-4-硫吗啉基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
A、B和X独立地选自C(R3)或N，条件是A、B和X中不多于一个是N；
R3是低级烷基、卤代基或氢；
Y是O、S、S(O)、S(O)2、CH2或CH2-CH2；
并且，
Q-----Z是O-CH2-N(其中在式I中O占据Q的位置且N占据Z的位置)；或者是CH＝CH-N＝C，其中在式I中左侧CH占据Q的位置且右侧C占据Z的位置；或者是CH＝CH-CH＝C，其中在式I中左侧CH占据Q的位置且右侧C占据Z的位置；
W不存在或者是低级亚烷基、尤其是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；
条件是：
如果A、B和X之一是N且Y是O，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是羟基-低级烷基，并且同时
R2是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基和卤代-低级烷氧基的部分所取代的苯基，
而其它符号Q-----Z和W如上文所定义；
并且条件是：
如果A、B和X之一是N且Y是CH2，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是卤代基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基，且
R2是被2个独立地选自卤代基、卤代-低级烷基、哌嗪基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷基的部分所取代的苯基，
而其它符号Q-----Z和W如上文所定义；
并且条件是：
如果X是CH、A是CH、B是N、Y是O且W和Q-----Z如上文所定义，则另外或可供选择地，如下定义的式I化合物被包括在内：其中
R1是低级烷氧基羰基或低级烷酰基，且
R2是在4-位被卤代基和在3-位被卤代-低级烷基所取代的苯基。
2.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐，其中：
R1是羟基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基磺酰氨基、氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基羰基-氨基、哌嗪基-低级烷基氨基、N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基、肼基、单-或二-或三-(低级烷基)取代的肼；
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
且A、B、X、Y、Q-----Z、W和R2如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2或者权利要求4至8任一项的式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐，其中：
Y是CH2，且
R1、R2、A、B、X、Y、Q-----Z、W和R2分别如权利要求1或2或者权利要求4至8任一项中所定义。
4.根据权利要求1至3任一项的式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐，其中：
R1是羟基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基氨基或N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-低级烷基氨基，且
R2是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基的部分或者被低级烷氧基所取代的苯基，或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
而其它符号A、B、X、Y、Q-----Z和W如权利要求1至3任一项的式I中所定义。
5.根据权利要求1至3任一项的式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐，其中：
R1是卤代基、哌嗪基-低级烷基氨基或N-低级烷基哌嗪基-低级烷基氨基，且
R2是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
而其它符号A、B、X、Y、Q-----Z和W如权利要求1至3任一项的式I中所定义。
6.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐，其中：
R1是卤代基且尤其是氯、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基或羟基-低级烷基，且
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
而其它符号A、B、X、Y、Q-----Z和W如权利要求1的式I中所定义。
6.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或可药用盐，其中：
R1是羟基-低级烷基或优选低级烷氧基-低级烷基；
R2是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基和卤代-低级烷氧基的部分所取代的苯基，
A、B和X之一是N，且其余是CH2；且
Y是O；
而其它符号Q-----Z和W如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或可药用盐，其中：
R1是卤代基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基或低级烷氧基羰基氨基，且
R2是被2个独立地选自卤代基、卤代-低级烷基、哌嗪基-低级烷基和低级烷基-哌嗪基-低级烷基的部分所取代的苯基，
A、B和X之一是N，且其余是CH2，且
Y是CH2；
而其它符号Q-----Z和W如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或(优选可药用)盐，其中：
R1是低级烷氧基-低级烷基，
R2是被选自如下的取代基所取代的苯基：苯氧基、哌嗪基-低级烷基、低级烷基哌嗪基-低级烷基、C3-C8-环烷基-哌嗪基-低级烷基、哌啶基-低级烷基、低级烷基哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基、低级烷基哌啶亚基-低级烷基、哌啶基氧基、低级烷基哌啶基氧基、吡咯烷基、氨基-吡咯烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基吡咯烷基和9-低级烷基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-低级烷基，
或者是在所有情况中被所提到的取代基之一并另外被选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基和低级烷氧基的部分所取代的苯基；
或者是未取代的或被低级烷基和被1个或2个独立地选自低级烷氧基苯基和低级烷氧基苯基苯基的部分所取代的2H-吡唑基；
或者是被1个或2个独立地选自低级烷基、C3-C8-环烷基、卤代基、卤代-低级烷基、卤代-低级烷氧基的部分或者被低级烷氧基所取代的苯基，或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
或者是被卤代苯基和低级烷基所取代的2H-吡唑基；
且剩余符号而其它符号A、B、X、Y、Q-----Z和W如权利要求1的式I中所定义。
9.式I化合物、其互变异构体和/或可药用盐，其中：
R1是低级烷氧基羰基或低级烷酰基；
R2是在4-位被卤代基和在3-位被卤代-低级烷基所取代的苯基；
X是CH；
B是N；
Y是O；且
Q-----Z和W如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1至9任一项的式I化合物，其中：
W不存在，且
其它符号如权利要求1至9任一项中所定义。
11.根据权利要求1至10任一项的式I化合物、其互变异构体或其可药用盐，其中所述的化合物具有式IA结构：
Figure A200780016957C00081
其中R1、R2、A、B、X、Y、W和R2如权利要求1至10任一项中所定义。
12.根据权利要求1至10任一项的式I化合物、其互变异构体或其可药用盐，其中所述的化合物具有式IB结构：
Figure A200780016957C00082
其中R1、R2、A、B、X、Y、W和R2如权利要求1至10任一项中所定义。
13.根据权利要求1至10任一项的式I化合物、其互变异构体或其可药用盐，其中所述的化合物具有式IC结构：
Figure A200780016957C00091
其中R1、R2、A、B、X、Y、W和R2如权利要求1至10任一项中所定义。
14.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或可药用盐，其中所述的化合物选自：
6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并噁唑-3-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
{6-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基甲基]-嘧啶-4-基}-氨基甲酸甲酯；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基甲基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-2-基}-氨基甲酸甲酯；
{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-2-基}-氨基甲酸异丁酯；
{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-2-基}-氨基甲酸异丁酯；
6-(2-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲磺酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-[2-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺；
6-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺；
6-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺；
6-[6-(2-二甲基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺；
6-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-1-甲酸[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
(外消旋)-6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(9-甲基-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；和
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1，1-二氧化-4-硫吗啉基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[[(+/-)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]-酰胺；
[(3S)-1-[4-[[[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
[(3R)-1-[4-[[[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-基]羰基-]-氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-(1，1-二氧化-4-硫吗啉基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-[6-(环丙基羰基)氨基-嘧啶-4-基氧基]-萘-1-甲酸[4-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-三氟甲基苯基]-酰胺；
6-[[6-[(环丙基羰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1-萘甲酰胺；
4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-2-甲酸乙酯；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-[5-(4-叔丁基-苯基氨甲酰基-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
6-(6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
15.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或可药用盐，其中所述的化合物选自：
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-异丙基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺；
6-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺；
6-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(4-羟基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-[5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(4-羟基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
6-[5-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(4-羟基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-[5-(3，5-二甲氧基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(4-羟基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺；
6-[5-(3-叔丁基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(4-羟基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3-叔丁基-苯基-苯基)-酰胺；
6-[5-(3-环丙基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(4-羟基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3-环丙基-苯基-苯基)-酰胺；
6-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基]-萘-2-基氧基}-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-{5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基]-萘-2-基氧基}-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-{5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基氨甲酰基]-萘-2-基氧基}-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-酰胺；
6-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯；
6-(4-羟基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
6-(4-甲氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-萘-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺。
16.药物制剂，包含根据权利要求1至15任一项的式I化合物、其互变异构体和/或盐以及至少一种可药用载体材料。
17.根据权利要求1至15任一项的式I化合物、互变异构体和/或可药用盐，用于治疗动物体或人体，尤其是用于治疗依赖于蛋白酪氨酸激酶、尤其是VEGF-R的疾病。
18.根据权利要求1至15任一项的式I化合物、其互变异构体和/或可药用盐在制备药物制剂中的用途，所述的药物制剂用于治疗蛋白激酶、尤其是蛋白酪氨酸激酶、更尤其是VEGF-R受体依赖性疾病。
19.制备根据权利要求1至15任一项的式I化合物的方法或工艺，该方法或工艺包括：
a)对于制备其中Y是O且其它部分如式I化合物中所定义的式I化合物，使式
II的羟基化合物与式III的卤素化合物反应，
Figure A200780016957C00141
其中Q-----Z、W和R2具有权利要求1至15任一项中式I中所给出的含义，
Figure A200780016957C00142
其中R1、X、A和B如权利要求1至15任一项中式I化合物中所定义，Hal是卤代基、尤其是氯或溴，Ra仅当X不是氮时存在(由此形成C-Ra)并且是氢或卤代基、尤其是氯或溴，如果Ra是卤代基，则在贵金属催化剂的存在下用氢还原为氢；
或者
b)使式IV的碳酸或其反应活性衍生物与式V的氨基化合物反应，
Figure A200780016957C00151
其中Q-----Z、X、A、B、R1和Y如权利要求1至15任一项中式I中所定义，
Figure A200780016957C00152
其中W和R2如权利要求1至15任一项中式I化合物中所定义；
以及如果希望的话，将式I化合物转化为不同的式I化合物、将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐、将可得到的游离式I化合物转化为其盐和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单一异构体。
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