JP2009528855A - 抗菌性コーティング - Google Patents

Abstract

本明細書に記載されるものは、疎水性溶媒に基づいて処方され、適用される、水溶性オリゴダイナミック金属塩を含むコーティングである。特に、オリゴダイナミック金属塩を含むポリマーコーティングを含む製造物品は、該オリゴダイナミック金属塩の可溶化および懸濁を助ける、少量の水分を含む、疎水性溶媒に配合される、水反応性モノマーおよび親水性ポリマーから製造される疎水性ポリマーコーティングを含むことが可能である。これらの抗菌性ポリマーコーティングを調製する方法、および、基体をコートして、抗菌性ポリマーコーティングを有する製造物品を生産する方法も記載される。

Description

本出願は、2006年3月3日出願の、米国特許仮出願第60/778,758号に対する優先権を主張する。なお、上記仮出願の開示の全体を、引用により本出願に含める。
銀および銀塩を含むいくつかの金属は、医学分野において抗菌剤として使用される。例えば、金属、塩、コロイド、および複合体としての銀は、これまで医用デバイスの使用に関連する感染の阻止およびコントロールに使用されている。銀は、直接デバイスの表面にメッキされたり、デバイス材料に広げられたり、または、コーティングに処方され、デバイスにメッキされたりしている。外にも多くの金属、例えば、金、亜鉛、銅、および白金を含む金属が、単独でも、銀と組み合わせても、抗菌特性を持つことがこれまでに見出されている。上記の外、いくつかの金属も、ごく微量において抗菌活動、「オリゴダイナミック(微量毒作用)（ｏｌｉｇｏｄｙｎａｍｉｃ）」と呼ばれる特性を発揮することが示されている。

オリゴダイナミック金属は、細菌増殖を抑えるか、または阻止するために、医用デバイス、例えば、カテーテル、カニューレ、およびステントに使用される。これらの金属は、デバイスの表面にメッキされる、デバイスの材料の一部として含まれてもよいし、または、コーティングの中に含まれてもよい。例えば、Terryに付与されたU.S. 6,716,895は、抗菌性コーティングとして使用される、オリゴダイナミック金属のコロイドを含む医用デバイスコーティングを記載する。なお、U.S. 6,716,895の全体を引用により本明細書に含める。オリゴダイナミック金属は、たくさんの種々の方法によってポリマー組成物の中に取り込むことが可能である。コーティングはまた、他の有利な特性を持つ材料を含んでもよい。例えば、コーティングは、潤滑性および親水性を持ち、水または体液に接触すると、滑り易くなるようになっていてもよい。このように、オリゴダイナミック金属は、ポリマー製医用デバイスのコーティングの一部として含まれてもよい。

残念ながら、水反応成分を含む、および／または、疎水性有機溶媒において処方される、多くのコーティング処方では、オリゴダイナミック金属塩を導入することは困難である。なぜなら、オリゴダイナミック金属は、通常、水のみ、場合によってアルコールに可溶であるにすぎないからである。このような疎水性コーティングにおいては、オリゴダイナミック金属塩はほとんど溶けることがなく、このコーティング液において有効濃度を実現することは困難である。この制限のために、疎水性コーティング液の中にオリゴダイナミック金属を取り込む従来法は、コーティング液における不溶物質の懸濁または分散に依存していた。例えば、イソシアネート官能基を持つ成分を含むコーティングは、これらのイソシアネート基と、他の官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミン基との重合を通じて硬化するのであるが、水、またはアルコールとも反応する。このような副反応は、コーティングにおける重合の程度および架橋形成を下げ、コーティングにおけるポリマーの総合分子量を低下させる。これは、コーティング特性の劣化、および、基体に対するコーティングの接着度、またはコーティングの強度および耐久性に関する問題点を引き起こす可能性がある。水との副反応発生の可能性があるために、このようなコーティングは、通常、無水の、および／または、高い疎水性の溶媒システムにおいて配合される。これは、反応性モノマー／ポリマーとの副反応を引き起こし、かつ、コーティングの接着性または形成を妨げる可能性のある水の量を、そのコーティング処方において、制限するためである。

この問題点は、シリコーンなどの塗布の難しい基体では特に明白である。例えば、Ierryらに付与されたU.S. 6,329,488（この全体を引用により本明細書に含める）は、シリコーンなどの塗布困難な基体において有用なシランコポリマーを記載する。これらのシランコポリマーは、イソシアネート官能基に対し反応性を持つ官能基を有する、一つ以上の潤滑性ポリマー、および、イソシアネート官能基に対し反応性を持つ少なくとも二つの官能基、およびシリコーンゴム基体に対し反応性を持つ少なくとも一つの官能基を有する、一つ以上の有機官能性シランに対し、一つ以上のポリイソシアネートを反応させることによって形成されてもよい。これらのコーティングは、単一コーティングとして処方されてもよいし、または、別のコーティングによって重層コーティングされる下塗りコーティングとして処方されてもよい。仮に、この下塗りコーティングが、水またはアルコールの添加（したがって、添加オリゴダイナミック金属塩の、水またはアルコールへの溶解）を許容できるように処方される場合であっても、本発明者の所見では、シリコーンフォーリーカテーテルに塗布した場合に実現されるオリゴダイナミック金属（例えば、銀）の総合濃度は、通常、被覆表面1cm²当たり4から5μgを超えることはできなかった。対照的に、ラテックスフォーリーカテーテルに対する同様の抗菌コーティング（Ierryに対するU.S. 6,716,895に記載されるように行った）によって得られる、対応的銀の負荷は、約14μg/cm²であるが、50μg/cm²の高レベルとなることも可能であった。

したがって、水および／またはアルコールに対して過敏なコーティングにおいて、オリゴダイナミック金属（特に、水溶性オリゴダイナミック金属）のレベルの上昇を可能とするコーティング、および、そのようなコーティングを処方し、塗布する方法が求められている。本明細書に記載されるコーティングおよび方法は、上に特定された問題のいくつかに応えるものである。

したがって、本明細書に記載されるものは、水溶性の、オリゴダイナミック金属を含む抗菌コーティング、および、該コーティング処方が、水またはアルコールに対し反応性を有する成分を含み、かつ、疎水性溶媒において配合される場合であっても、コーティングにおいて比較的高レベルの水溶性オリゴダイナミック金属を実現するように該コーティングを処方、塗布するための方法である。特に、抗菌性および潤滑性ポリマーコーティング、およびそのようなコーティングを含む製造品を始め、そのようなコーティングの製造法および塗布法が記載される。

オリゴダイナミック金属塩を含むポリマーコーティングを含む製造物品としては、水反応性、イソシアネート含有モノマーから製造される親水性ポリマーコーティング、および、オリゴダイナミック塩の可溶化および懸濁を支援する少量の水を含む、疎水性溶媒に配合される親水性ポリマーが挙げられる。この製造物品は、ポリシロキサンゴム（例えば、シリコーン）を含む表面基体を有していてもよい。ある変形例では、下塗り層（例えば、シランコポリマー下塗りコーティング）が基体に塗布され、本発明のコーティングが、該下塗り層の上に塗布される。水溶性オリゴダイナミック金属塩は、例えば、硝酸銀または酢酸銀などの銀塩であってもよい。

注目すべきことに、水反応性官能基が、コーティング液中の水と反応するのを難しくするために、本発明のコーティングを高い疎水性溶媒に配合させた場合でも、水溶性オリゴダイナミック金属塩は、少量の（100から1000 ppm）の水を処方に加えると、本発明のコーティングの中に含まれる場合がある。ある変形例では、得られたコーティングは、約5μg/cm²を超える、約10μg/cm²を超える、または、場合によっては20μg/cm²を超える、オリゴダイナミック金属塩の表面濃度を持つ。この金属塩は、該製造物品が、液体（例えば、水または体液）環境の中に置かれると、コーティングから放出されることがある。放出プロフィールは、数日、または数週に亘ることがある。

ある変形例では、製造物品は、医用デバイスを含む。例えば、製造物品は、カテーテル、気管内チューブ、気管切開チューブ、傷ドレーンデバイス、傷包帯、ステント、インプラント、静脈内カテーテル、縫合、シャント、手袋、コンドーム、コンタクトレンズ、胃瘻チューブ、医用チューブ、循環器製品、心臓バルブ、ペースメーカーリード、ガイドワイヤー、または尿収集デバイスを含んでもよい。

コーティングは、オリゴダイナミック金属塩が添加される、疎水性溶媒におけるポリイソシアネートおよびポリオールの混合物から形成されるポリウレタンを含んでもよい。ある変形例では、オリゴダイナミック金属塩は、Eltonに付与されたU.S. 5,179,174および5,290,585に記載されるように、疎水性溶媒において、ポリイソシアネートおよびポリオールの外に、親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール、またはポリビニールピロリドン(PVP)を含むコーティングに加えられる。なお、上記特許文書を引用により本明細書に含める。

さらに本明細書に記載されるものは、抗菌性および潤滑性ポリマーコーティングであって、高い疎水性溶媒においてポリイソシアネート、ポリオール、およびポリエチレンオキシドの混合物から形成され、一つ以上の水溶性オリゴダイナミック金属塩および少量の水を含むコーティングを含む製造物品である。前述のように、製造物品はカテーテルであってもよい。

さらに本明細書に記載されるものは、物品の製造法である。その方法は、コーティング組成物を基体に霧状に吹きつけるか、または、基体をコーティング組成物に浸すかすることによって基体にコーティング組成物を塗布する工程であって、コーティング組成物は、疎水性溶媒の中にポリマー、モノマー、またはそれらの任意の組み合わせ、および水溶性オリゴダイナミック金属塩を含むものとし、および、該コーティングを乾燥させる工程を含み、オリゴダイナミック金属塩の表面濃度は、約5μg/cm²を超える。さらに、コーティング処方におけるオリゴダイナミック金属塩の濃度は、処方に対し少量の水を加えることによって有利に増大させることが可能である。

基体をコートするための方法が記載される。この方法は、コーティング液（コーティング液は、典型的には、疎水性溶媒の中に、ポリイソシアネート、ポリオール、および、ポリエチレンオキシドなどの親水性ポリマーを含む）を配合すること、約100〜1000 ppmの濃度を実現するようにコーティング液に水を加えること、このコーティング液に、水溶性オリゴダイナミック金属塩を加えること、オリゴダイナミック金属塩を可溶化するだけの時間混ぜ合わせること、および、このコーティング液によって基体をコートすることを含む。ある変形例では、基体はシリコーンである（例えば、カテーテル、または他の医用デバイス）。

コーティング液を配合する工程は、ポリオールおよび少量の水と共に、塩化メチレンにPEOなどの親水性ポリマーを溶解すること、および、PEOが溶解され、水が吸収されるまで、この溶液を混ぜ合わせることを含んでもよい。このコーティング液は、適切であればどのような手段によって、どのくらいの時間撹乱してもよく、例えば、24時間を超える時間該コーティング液を攪拌することを含んでもよい。溶液が形成された後、所望のオリゴダイナミック塩、または塩の組み合わせが加えられ、撹乱は、これらのオリゴダイナミック金属塩が溶液に対して溶解できるように、1から3日、またはそれ以上続けられる。次に、溶液はろ過され、不要の金属塩があればそれら全てを取り除く。ろ過は、適切なものであれば、いずれのフィルターを用いてもよく、例えば、サイズ特異的フィルター、例えば、25、50、100、150、または200ミクロンフィルターを含んでもよい。ポリイソシアネートは、最後に、水との反応を抑えるために、基体にコートする直前に加えられるが、ただし、要すれば任意に、処方に対し任意の時点で加えてもよい。本コーティングによってコートされる基体は、清潔な表面であってもよく、または、コーティングの接着性を高めるために、先ず処理または下塗り調整（例えば、シランコポリマーコーティングによって）されてもよい。

本明細書に記載されるいくつかの実施態様は、尿道カテーテルを記載するが、本発明の実施態様は、適切なものであれば、どのような医用デバイスでも、例えば、ただしこれらに限定されないが、フォーリーカテーテルなどのカテーテルを含むデバイスにも適用してよいことを理解しなければならない。さらに、本発明は、カテーテルにも、場合によっては医用デバイスに限定する必要もない。当業者であれば理解されるように、本発明の変形例は、適切なものであれば、潤滑性で、抗菌性の製造物品が望ましい任意のデバイスに適用してよい。

コーティング
多くの塗布の困難な基体は、該基体に対する最終コーティングの接着性を促進するために、一つ以上の反応基を有するコーティングによって先ず下塗り調整しなければならない。ある変形例では、一つを超える反応性コーティングが使用されてもよい。例えば、下塗りコートは、所望の暴露面の最終コーティング（「上塗りコート」）が塗布される前に、塗布されてよい。この下塗りコートは、基体に対する最終コーティングの接着性を上げるように設計される。多くの、塗布困難な基体（例えば、シリコーン）は、化学的に不活性な性質を持つために、使用される下塗りコートも上塗りコートも、一般に、何らかのタイプの反応化学を利用する。

反応性コーティングを硬化するために用いられる、もっとも一般的な反応性官能基の一つは、イソシアネート基である。イソシアネート基の重合によって硬化するコーティングの使用時に見られる問題点の一つは、これらの基はまた、水およびアルコールとも反応するということである。このために、このようなコーティングは、通常、イソシアネート含有モノマー／ポリマーとの副反応を起こす可能性のある、コーティング中の水の量を制限するために、無水の、および／または、高い疎水性の溶媒、または溶媒システムに配合される。このコーティングにおいてもしも水を調節しなければ、イソシアネート基は、水との反応によって消費され、そのため、コーティングの基体に対する接着性が下がったり、またはその他の点でコーティングの有効性が低下する。

ある種のコーティング液の水／アルコール感受性は、これらのコーティングの一部としてオリゴダイナミック金属を含める場合、問題とされてきた。例えば、米国特許第6,716,895号（引用により本明細書に含める）は、反応性コーティングにオリゴダイナミック金属を含めることを記載する。しかしながら、オリゴダイナミック金属コロイド（例えば、銀コロイド）を生産するために使用される塩は、水またはアルコールに溶解しなければならないため、このようなオリゴダイナミック金属コロイドを含めることは、反応コーティングの化学に干渉する可能性があり、あるいは、コーティングにおけるオリゴダイナミック金属コロイドの濃度も、処方中の水またはアルコールの量を抑えなければならない必要性によって制限される可能性がある。一般に、本明細書に記載される方法は、高い疎水性溶媒システムにおいて処方されるコーティングにオリゴダイナミック金属塩を取り込むために使用されてもよい。それによって、水反応性イソシアネートを含み、さらに水溶性オリゴダイナミック金属塩を含むポリマーから造られるコーティングを有する製造物品が得られる。

一変形実施態様では、コーティングが、高い疎水性溶媒に配合される場合でも、デバイス（例えば、シリコーンカテーテル）に対し、オリゴダイナミック金属を含む潤滑性コーティングを、少なくとも約5μg/cm²の最終表面濃度となるようにコートすることが可能である。オリゴダイナミック金属は水溶性金属塩であってもよい。例えば、シリコーンカテーテルを、反応性下塗りコートおよび反応性上塗りコートの組み合わせによってコートしてもよい。この下塗りおよび上塗りの両コートに銀塩を加えることも可能であり、その場合、コートされるデバイスから、特にデバイスが水または生物学的流体に浸される場合は、連続的に放出が可能な銀濃度をもたらすことが可能である。

一般に、高疎水性溶媒システム（例えば、イソシアネートなどの水反応性官能基を含むコーティングを配合するための）を含むコーティング液は、調合方法、およびコーティング液に加えられる水の量を調節することによって、種々の濃度の（例えば、約5μg/cm²を超える、約10μg/cm²を超える、または、20μg/cm²を超えるなどの）オリゴダイナミック金属を有するコーティングを生成するためにオリゴダイナミック金属塩を含めるように処方することが可能である。例えば、コーティング液に加えられる水の量は、約100〜10,000 ppmの間、例えば、100と1,000 ppmの間となるように調整することが可能である。ある変形例では、水の量は、約200〜500 ppmの間となるように調整される。水の量は、適切なものであれば、いずれの方法によって、例えば、水の滴定および添加（または除去）を含む方法によって調整してもよい。疎水性コーティング液に吸収される水の量は、PEO、およびその他の親水性ポリマーのような、吸湿性化合物（例えば、水を取り込み、かつ、周辺から水分を「吸収する」可能性のある化合物）を加えることによって増大させてもよい。疎水性コーティング液における水分の量は、適切な水和時間溶液を撹乱させることによって調整してもよい。溶液中の水分濃度を調整するために、例えば、吸湿性化合物および／または水をコーティング液に加え、24時間を超える時間連続的に撹乱（例えば、攪拌）してもよい。その後、一つ以上のオリゴダイナミック金属（例えば、オリゴダイナミック金属塩）を加えることが可能である。

コーティング液に溶解されるオリゴダイナミック金属塩の量は、多くの変数の関数である。溶液中の水分量、加えられるオリゴダイナミック金属塩の量と種類、撹乱時間および方法、および溶液の温度、これらは全て、コーティング液に溶解される塩の量に影響を及ぼす可能性がある。より多くの水分、より長い撹乱時間、およびより徹底的な撹乱を用いれば用いるほど、より高濃度の塩の導入が可能である。

コーティング液に加えられるオリゴダイナミック金属塩の量を用いて、最終コーティングにおける塩の量を調節することが可能である。この塩は、通常、過剰に加えられ、ある一定の撹乱期間後、過剰分は、溶液からろ過除去される。コーティング液に加えられる微量作用金属塩が多ければ多いほど、塩は、より大量に、より速やかに吸収される。

所望の撹乱期間後、過剰なオリゴダイナミック金属塩は、コーティングからろ過される。最終コーティングにおける塩の量に影響を及ぼすもう一つの因子は、用いるフィルターの多孔性である。フィルターが粗ければ粗いほど、コーティングにおけるオリゴダイナミック金属塩の量はより大きくなる。このことは、コーティング液に溶解したオリゴダイナミック金属塩の外に、その粒径が、フィルターの多孔性によって決められる、若干の微細な懸濁塩が存在することを示唆する。

コーティング液は、基体の上に直接コーティングを生成するように使用されてもよいし、または、基体が、該基体に対するコーティングの接着性を向上させるように設計される、最初の下塗りコーティングによって被覆されてもよい。コーティングは、一般に、しかし必ずしもそうとは限らないが、親水性であり、そのため、体液などの水性媒体と接触すると、水を吸収することによって潤滑性を帯びる。コーティング液は、よく（反応性イソシアネート基を有するポリマー／モノマーを含む）イソシアネート基を含む。これらのイソシアネート基は重合して、コーティングが乾燥すると、ポリウレタンを形成する。イソシアネートを使用し、かつ、本発明のコーティング液に使用することが可能なコーティング処方の例が、例えば、U.S. 5,077,352; U.S. 5,160,790; U.S. 5,179,174; U.S. 5,290,585;およびU.S. 6,329,488に見出される。なお、これらの開示全てを、引用により本明細書に含める。このようにして、コーティング液は、関連のオリゴダイナミック金属、および、添加成分、例えば、PEOおよびPVPなどの親水性ポリマーを有するポリウレタンコーティングを形成してもよい。ある変形例では、コーティング液は、疎水性溶媒（例えば、塩化メチレン）に配合させたポリイソチオシアネート、ポリオール、およびPEOと、少なくとも一つの水溶性オリゴダイナミック金属塩（例えば、銀）が本明細書に記載されるように添加される、少量の水とを含む。

オリゴダイナミック金属としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、銀、金、亜鉛、銅、白金、セリウム、ガリウム、オスミウム、水銀などが挙げられる。オリゴダイナミック金属は、塩、コロイド、イオン、または金属を含んでもよい。これらの塩は、同じオリゴダイナミック金属の異なる塩でもよいし、または、異なるオリゴダイナミック金属の塩であってもよい。オリゴダイナミック金属の塩は、陰イオン、例えば、ただしこれらに限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、重酒石酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、葉酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラウリン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、過ホウ酸塩、フェノスルフォン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファジアジン、硫酸塩、硫化物、スルフォン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、チオグリコール酸塩、チオ硫酸塩などを含む陰イオンを含んでもよい。これらの塩はさらに、酸化物、例えば、ただしこれらに限定されないが、銀、金、亜鉛、銅などのオリゴダイナミック金属の酸化物を含んでもよい。

前述のように、コーティングは、通常、最初は無水の、および／または、高い疎水性の溶媒または溶媒システムに配合される。コーティング液がイソシアネートを含む場合、使用される溶媒は、各種実施態様によれば、このイソシアネートとは反応せず、その疎水性によってイソシアネートが水と反応しないように保護する。なぜなら、この溶媒は、コーティング作業時、空気中から検出量の水を吸収することがないからである。このような無水の、および／または高い疎水性の溶媒としては、塩化メチレン、臭化メチレン、ジクロロエタン、クロロフォルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、およびトルエンを含む溶媒が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。これらの疎水性溶媒は、一般に、水に対し非混和性で、通常、対象のオリゴダイナミック金属塩に対しては非溶媒である。

しかしながら、ヒドロキシル基などのイソシアネート反応性官能基を含む、多くの親水性および吸湿性モノマーおよびポリマーは、無水および／または高疎水性溶媒または溶媒システムに対し可溶である。これらの親水性成分が、水と水素結合することができることが、水が、疎水性溶媒システムに溶解し、最終的に、水溶性のオリゴダイナミック金属塩が、コーティング液に溶解するために重要であると考えられている。例えば、コーティングは、ポリエチレンオキシド(PEO)などの親水性ポリマーを含んでもよいが、PEOは、吸湿性を持ち、水と水素結合することが可能であるために、疎水性溶媒システムに対する水の吸収、およびオリゴダイナミック金属塩の分解を助長する。コーティングはさらに、ポリオールを含んでよく、ポリオールは、吸湿性を持ち、かつ、イソシアネートと反応して、コーティング基体用のポリウレタンを重合する、多量のヒドロキシル官能基を有する。本発明のコーティングに使用してよい、他の、親水性ポリマーおよび化合物の例としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、多糖類、ヒアルロン酸、およびその塩および誘導体、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸塩、セルロース、キチン、キトサン、アガロース、キサンタン、デルマタン硫酸塩、ケラチン硫酸塩、エマルサン、ゲラン、カードラン、アミロース、カラゲナン、アミロペクチン、デキストラン、グリコーゲン、でん粉、ヘパリン硫酸塩、リミットデキストリン、およびその断片；合成親水性ポリマー、ポリ（ビニールアルコール）、およびポリ（N-ビニール）ピロリドン（PVP）が挙げられる。

一例として、高疎水性溶媒である塩化メチレンを用いてコーティング液を形成する場合、溶液中の水分量は、約100 ppmと約1000 ppmの間となるように調節してもよい。特に、水分量は、約200 ppmと約500 ppmの間となるように調節してもよい。塩化メチレンは、一般に、空気中からごく少量の水分しか吸収しないことが観察されている（例えば、通常、50〜100 ppm未満）。塩化メチレンにおいて、さらに操作せずにそれよりも高い量の水分を実現することは困難である。塩化メチレンに吸湿性物質を溶解することによって、コーティング液中に吸収される水分量が著明に増加することが見出されている。例えば、吸湿性物質は、この実施例において、添加される濃度、添加される水分量、および溶液の処理に応じて、さらに100から900 ppmまたはそれ以上水分量を増すことが可能である。

理論に制限されるものではないが、本発明者は、高い疎水性溶媒システムにおける少量の水が、銀塩などの水溶性オリゴダイナミック金属を溶解すること、および、このプロセスは、コーティング液に、水溶性ポリマーなどの親水性化合物を含めることによって強化されると仮定する。さらに、このような溶液における水分量は、さらに後述するように、溶液の撹乱の時間および程度によって増すことが可能である。したがって、高疎水性溶媒に含まれる水分量は、溶媒システムに応じて、約100 ppmから約10,000 ppmの間に増大させることが可能である。ある変形例では、水分量は、約100 ppmと約1000 ppmの間にあってもよい。ある変形例では、水分量は、約200 ppmと約500 ppmの間にあってもよい。

疎水性溶媒コーティングに含まれる水およびオリゴダイナミック金属塩の量は、該コーティング液の撹乱の時間および程度によって増大させてもよい。例えば、溶液は、攪拌、搖動、超音波暴露、分散などされてもよい。溶液は、適切であれば、どのような長さの時間撹乱されてもよい。一般に、溶液の撹乱される時間が長ければ長いほど、より多くの水分（ppmで表した）、およびより多くの水溶性オリゴダイナミック金属塩が含まれると考えられる。例えば、溶液は、短い場合は1時間から、長い場合は数日または数週撹乱されてもよい。溶液に対する水溶性の限界内の、任意の適切レベルとなるように水の最終量を調整するために、水を加えてもよい。塩化メチレンが下塗り溶媒となる実施例において記載するように、溶液における水分量は、約100 ppmと約1000 ppmの間、例えば、約200 ppmと約500 ppmの間となるように調整されてもよい。

システムにおける水分量は、使用される溶媒、コーティング中の親水性成分、水に対するコーティングモノマー／ポリマーの感受性などに応じて変動する。より多くの水分の含有を可能とするため、疎水性のより低い溶媒を使用することも可能であるが、それらの使用は、コーティングの反応性成分の感受性とバランスが取られ、コーティング化学が、これらの溶媒システムから高品質のコーティングを生産することが可能となるようにされていなければならない。

本発明の一局面によれば、ポリオールが、ポリイソシアネートと反応して、乾燥されるとポリウレタンコーティングを形成するように、コーティング液に加えられる。この実施態様に使用が可能なポリオールの例としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、修飾型ポリエーテルポリオール、ポリエステルエーテルポリオール、ひまし油ポリオール、ポリアクリレートポリオールなどが挙げられる。有用なポリオールは、無水または疎水性溶媒に可溶であることが考えられる。

適切であれば、どのような量のオリゴダイナミック金属を、コーティング処方に加えてもよい。オリゴダイナミック金属は、吸湿性物質、全てのポリオール、他の全ての成分、全ての添加水の前か、または後に、および処方の撹乱の前か、または後に加えてもよい。好ましい実施態様では、オリゴダイナミック金属は、吸湿性ポリマー、ポリオール、および添加水を含む溶液が調製された後に添加される。例えば、オリゴダイナミック金属の量は、溶液における他の固体成分（例えば、コーティング固体成分）の量のパーセントとして添加されてもよい。ある変形実施態様では、オリゴダイナミック金属（例えば、塩）は、コーティングにおけるポリマー固体成分の重量の約10と約50パーセントの間を構成するように加えられる。ある実施態様では、オリゴダイナミック金属（例えば、塩）は、コーティングにおけるポリマー固体成分の重量の約15と約30パーセントの間となるように加えられてもよい。ある変形実施態様では、オリゴダイナミック金属塩は、コーティングにおけるポリマー固体成分の重量の約50パーセントよりも大きくなるように加えられる。

オリゴダイナミック金属材料（例えば、塩）の添加後、溶液は、できるだけ多くの量のオリゴダイナミック金属を溶液に進入させるために、すなわち、コーティング液における該塩の飽和点に達するように、任意の適切な長さの時間、任意の適切なやり方で撹乱してよい。前述したように、溶液は、攪拌、搖動、超音波暴露、分散器による分散などによって撹乱してよい。ある変形実施態様では、溶液（オリゴダイナミック金属塩を含む）は、比較的短時間、例えば、1から数時間撹乱される。別の変形実施態様では、オリゴダイナミック金属塩を有するコーティング液は、3日間攪拌され、その後、過剰な塩はろ過によって除去される。

コーティング液が調合され（例えば、親水性成分および添加水を含む）、所望の期間、添加されたオリゴダイナミック金属塩と共に撹乱されたならば、このコーティング液をろ過してもよい。オリゴダイナミック金属塩は、一般に、該塩による溶液の飽和を起こり易くするために、コーティング液に溶解することが可能な量に対して過剰に加えられる。次に、この過剰塩は、コーティング中の粒状物質に向けてろ過しなければならない。粒状物質は、コートされた医用デバイスにおいて患者の不快の原因となるサイズを持つ可能性があるからである。コーティング液と適合する、適切なものであれば、いずれのフィルターまたはろ過システムを使用してよい。ある変形実施態様では、フィルターは、50ミクロン、100ミクロン、150ミクロンなどのサイズフィルターを含む。

ろ過後、コーティング液は、適切な基体をコートするのに使用してもよいし、または、コーティングを始める前に、コーティングの添加成分を加えてもよい。コーティングの水反応性成分が、システムの水分によって悪影響を蒙るある実施例では、例えば、コーティングにおいてオリゴダイナミック金属塩の所望のレベルを実現するために、長い撹乱時間が必要とされる場合、ろ過後で、かつ、基体のコーティングの直前に、水感受性成分を加えることが可能である。このようにして、コーティング液の水分に対する、水反応性成分の暴露時間を制限することが可能である。一例として、塩化メチレンにおいてポリイソシアネート、ポリオール、およびPEOを含むコーティング液では、水およびオリゴダイナミック金属塩の添加後に、ポリイソシアネートを加えると、より耐久性の高いコーティングが生産されることが見出されている。この例では、ポリイソシアネートを除く全ての成分を有するコーティング液が、3日間攪拌され、次にろ過される。ろ過後、ポリイソシアネートが添加され、1時間混ぜ合わされ、次いで医用デバイスにコートされる。

コーティングは、適切なものであれば、いずれの方法によって基体に塗布されてもよい。基体は、浸漬、霧状吹きつけ、塗布、またはその他のやり方で、コーティング液によってコートされ、次に乾燥される。一例として、基体がカテーテル（例えば、シリコーンカテーテル）の場合、1分間約15〜80インチの速度（ipm）、例えば、約40 ipmで、コーティング液に浸すことが可能である。カテーテルは、しばらくの間（例えば、0〜30秒）、コーティング液の中に留まるか、または滞在することが可能であるが、あるいは、直ちに引き上げることも可能である。この例では、カテーテルは、約10〜80 ipm、好ましくは約15 ipmの速度で引き上げてもよい。カテーテルが、本発明のコーティングによってコートされたならば、放置して空気乾燥することが可能である（例えば、15分を超える時間、1時間など）。次に、カテーテルは、残留溶媒を除去するために、熱気流またはオーブンにおいて、約45から100℃の温度で約50〜60分（例えば、30分）乾燥してもよい。

コーティング液はさらに、追加抗菌物質を含む追加物質を含んでもよい。例えば、銀塩を含む組成物はさらに、銀の抗菌作用を強化する、他の金属、例えば、白金族金属、または、電流作用を増進する他の金属の塩を含んでもよい。さらに、追加の医用成分が含まれてもよい。例えば、抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗ウィルス剤、抗血栓形成剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗癌剤、血管拡張物質、外傷治癒剤、血管形成剤、血管増殖抑制剤、免疫ブースト剤、増殖因子、およびその他の生物学的薬剤などである。

本発明のコーティング液を作製し、該コーティング液によって基体をコートするための方法、および、該コーティングによってコートされる物品の例が、下記に記載される。

［実施例１］
硝酸銀コーティング液
塩化メチレンに溶解したポリエチレンオキシド（PEO）、ポリイソシアネート、ポリオール、および水の溶液中に、硝酸銀を含むコーティング液を、下記に述べる方法を用いて調製した。先ず、500 gの塩化メチレンに、5.5 gのPEO、1.761 gのポリオール(P12, Caschem Chemical)、および0.15 gの脱イオン水(溶液重量に基づいて300 ppm)を加え、一晩攪拌してPEOを溶解することによって、1.08%のPEO液(Polyox N750, Dow Chemicals)を調製した。このコーティング液に、3.52 gの硝酸銀（コーティング中の固体成分の重量に基づいて29%）を加え、攪拌を3日間続けた。次に、溶液を、100ミクロンのバッグフィルターによってろ過し、溶解しない、過剰な硝酸銀を除去した。次に、この溶液に、1.349 gのポリイソシアネート(Desmodur L67/MPA/X, Bayer Chemical)を加え、攪拌を1時間続行した。

［実施例２］
コートされたシリコーン製フォーリーカテーテル
実施例1で得られた硝酸銀コート液でコートする前に、シリコーン製フォーリーカテーテルを、先ず、シリコーンポリウレタンコポリマー（U.S. 6,329,488に記載する通りに調製）で下塗りし、オーブンにおいて60℃で15分乾燥した。次に、この下塗り済みカテーテルを、実施例１のコーティング液の中に40 ipmの速度で浸し、溶液中の滞在なしに、15 ipmの速度で引き上げることによって、該コーティング液でコートした。次に、カテーテルを、約15分放置して空気乾燥し、オーブン中で60℃で30分置いて最終的に乾燥させた。得られたコート被覆カテーテルは、16.46μg/cm²の銀濃度を持っていた。

［実施例３］
酢酸銀コーティング液
予測的実施例：コーティング液に3.52 gの硝酸銀を加える代わりに、コーティング液に1.52 gの酢酸銀（コーティング中の固体成分の重量に基づいて15%）を加えることが可能であることを除き、前述の実施例１と同様にしてコーティング液を調製することが可能である。

［実施例４］
イソシアネートを最後に添加させたコーティング液
1.349 gのポリイソシアネート(Desmodur L67MPA/X, Bayer Chemical)をポリオールと共に加えたことを除き、実施例1と同様にしてコーティング液を調製した。

本発明は、特定の変形例および例示の図面に基づいてこれまで説明されてきたわけであるが、当業者であれば、本発明は、記載の変形例または図面に限定されないことを認識されるであろう。さらに、前述の方法および工程が、ある順序で起こるある事象を示す場合、当業者であれば、ある工程の順序は変えてもよいこと、および、そのような変更は、本発明の変形例と合致するものであることを認識されるであろう。さらに、ある工程は、可能な場合には、平行的プロセスにおいて同時に実行されてもよく、かつ、前述のように順番に実行されてもよい。したがって、開示の精神に含まれるか、または、特許請求項に認められる本発明と等価な、本発明の変形例の存在する程度に応じ、本特許は、それらの変形例も等しくカバーすることをその意図とする。最後に、本明細書において引用される全ての公刊物および特許出願は、あたかも各公刊物または特許出願が、特異的に、かつ個別的に言及される場合と同程度に、引用によって、その全体が本明細書に含まれる。

Claims (23)

1. 基体および抗菌性ポリマーコーティングを含む製造物品であって、前記ポリマーコーティングが、少なくとも一つの水溶性オリゴダイナミック金属塩を含み、かつ、水を含む疎水性溶媒において、水反応性モノマー、水反応性オリゴマー、および水反応性ポリマーの内の少なくとも一つと、親水性ポリマーとを含む溶液から形成される、前記製造物品。
2. ポリシロキサンゴム基体、および少なくとも一つのシランコポリマー下塗りコーティングをさらに含む、請求項1に記載の物品。
3. 前記物品が、医用デバイスを含む、請求項１に記載の物品。
4. 前記医用デバイスが、カテーテル、気管内チューブ、気管切開チューブ、傷ドレーンデバイス、傷包帯、ステント、インプラント、静脈内カテーテル、誘導針、スタイレット、縫合、シャント、手袋、コンドーム、コンタクトレンズ、胃瘻チューブ、医用チューブ、循環器製品、心臓バルブ、ペースメーカーリード、ガイドワイヤー、または尿収集デバイスを含む、請求項３に記載の物品。
5. 前記水溶性オリゴダイナミック金属塩が、銀塩を含む、請求項1に記載の物品。
6. 前記水溶性オリゴダイナミック金属塩が、硝酸銀および酢酸銀の内の、少なくとも一つを含む、請求項１に記載の物品。
7. 前記コーティングが、少なくとも一つのポリイソシアネート、および少なくとも一つのポリオールの混合物によって形成される、架橋結合ポリウレタンを含む、請求項1に記載の物品。
8. 基体、および少なくとも一つの抗菌性ポリマーコーティングを含む製造物品であって、少なくとも一つのポリマーコーティングは、一つ以上の水溶性オリゴダイナミック金属塩を含み、かつ、水を含む高度の疎水性溶媒において、ポリイソシアネート、ポリオール、およびポリエチレンオキシドを含む溶液から形成される、前記製造物品。
9. 前記物品が、カテーテルを含む、請求項８に記載の物品。
10. 前記水溶性オリゴダイナミック金属塩が、硝酸銀、酢酸銀、硫酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、プロピオン酸銀、サリチル酸銀、グルコン酸銀、アスコルビン酸銀、銀スルファジアジン、安息香酸銀、塩化銀、臭化銀、ヨウ化銀、酸化銀、およびそれらの組み合わせから選ばれる、請求項８に記載の物品。
11. 前記溶媒が、塩化メチレン、臭化メチレン、二塩化エチレン、クロロフォルム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の物品。
12. 前記コーティングにおける前記水が、約100から約1000 ppm以内に調整される、請求項８に記載の物品。
13. 物品の製造法であって：
    浸漬、霧状吹きつけ、塗布、またはその他のやり方で、基体にコーティング組成物を適用することによって、基体にコーティング組成物を適用すること、但し、前記コーティング組成物は、水を含む疎水性溶媒において、ポリマー、モノマー、またはそれらの任意の組み合わせ、および水溶性オリゴダイナミック金属塩を含み、および、
    前記コーティングを乾燥すること、
    を含む、前記方法。
14. 基体をコートするための方法であって：
    少なくとも一つの疎水性溶媒において、少なくとも一つのポリオール、および少なくとも一つの親水性ポリマーを合わせて、コーティング組成物を生成すること；
    前記コーティング組成物における水分を、約100から約1000 ppmの間となるように調整すること；
    水溶性オリゴダイナミック金属塩を、前記コーティング組成物と合わせること；
    過剰なオリゴダイナミック金属塩を、前記コーティング組成物から濾し取ること；
    ポリイソシアネートを、前記コーティング組成物と合わせること；および、
    前記コーティング組成物によって基体をコートすること、
    を含む、前記方法。
15. 基体をコートする工程が、下塗りされたシリコーン基体をコートすることを含む、請求項１４に記載の方法。
16. 基体をコートする工程が、カテーテルをコートすることを含む、請求項１４に記載の方法。
17. 前記コーティング組成物が、塩化メチレン、臭化メチレン、二塩化エチレン、およびクロロフォルムの内の少なくとも一つを含む疎水性溶媒において調製される、請求項１４に記載の方法。
18. 前記諸工程が、基体をコートするために十分な、任意の順序において実行される、請求項１４に記載の方法。
19. 前記ポリイソシアネートが、少なくとも一つの疎水性溶媒において、少なくとも一つのポリオール、および少なくとも一つの親水性ポリマーと合わされて、コーティング組成物を生成する、請求項１４に記載の方法。
20. 前記コーティング液において前記水分を調整する工程が、前記コーティング液に水を加え、前記液を撹乱することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
21. 前記コーティング液を撹乱する工程が、少なくとも24時間前記コーティング液を攪拌する、請求項２０に記載の方法。
22. 水溶性オリゴダイナミック金属塩を添加する工程が、少なくとも24時間前記コーティング液を撹乱することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
23. 前記基体が、前記コーティング液によってコートされる前に、下塗り液によってコートされる、請求項１４に記載の方法。