JP2009524023A - 肺中に観察される結合組織に対する自己免疫反応が関与する、肺疾患の治療のための分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が本明細書に援用される、2006年1月13日に出願された米国仮特許出願番号60/759,195の優先権を主張する。
米国政府は、米国保健研究所(NIH)からの連邦補助金番号HL60797に従って本発明に特定の権利を所有することができる。
多様な態様は一般に、肺疾患のための試験及び治療に関し、いくつかの側面はV型コラーゲンのような、肺結合組織に対する自己免疫応答の証拠を同定することを含んでおり、さらに他の側面は、コラーゲン及びコラーゲン様分子の治療的に有効量を患者に投与することをにより患者の免疫応答を変調し、例えばV型コラーゲンに対して患者を耐性化することを含んでいる。
自己免疫応答を含む病態学は周知である。所与のヒト又は動物自身の免疫システムにより組織に生じた傷害が関与する状態には、例えば、1型(若年性)糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、及び例えば、乾癬を含むいくつかの炎症状態が含まれる。典型的には、動物自身の免疫システムの一部は、動物自身の組織の抗原への攻撃を開始する。前記の自己免疫疾患により例示されるごとく、その結果は、糖尿病のような管理可能ではあるが慢性の状態の生成から、多発性硬化症でしばしば起こるような完全な身体障害及び早死までの範囲の破局的なものでありうる。
一つの態様は、ヒト又は動物患者においてIPFのような肺疾患又は障害を評価する方法である。一つの態様は、患者から体液又は組織のサンプルを得ること、及び該サンプルを分析して、患者の免疫システムのいずれかの成分が、患者身体の臓器中に見出される結合組織のいずれかの要素に対する免疫応答を開始したかどうかを決定する工程を含んでなる。典型的な結合組織成分は、いずれかの型のコラーゲン及び/又はコラーゲンの抗原性成分を含むことができる。自己免疫応答を惹起することができる多様なコラーゲンには、例えば、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン及びVI型コラーゲンが含まれる。これらの患者の肺疾患又は状態を評価するための試験は、患者から体液又は組織のサンプルを得ること、サンプルの少なくとも一部とV型コラーゲンの少なくとも一つの抗原性成分(エピトープ)を接触させること、及びサンプル中の少なくとも一つの抗V型コラーゲン抗体の存在を示すいずれかのシグナルについての試験をモニターすること、の工程を含んでなることができる。こうした試験は、試験を行うために必須又は有益であることができるいずれかの型の、追加の成分の存在を含むことができる。こうした成分には、限定されるわけではないが、抗V型抗体に結合する二次抗体、レポーター分子又は原子、抗原性成分を結合するための表面、緩衝剤、安定剤、抗菌剤などが含まれる。
本発明の原理の理解を進める目的で、ここでそれらの好ましい態様が参照され、及びそれを記述するために特別の専門用語が使用されるであろう。とは言っても、本発明に関連する当業者には普通に生じるであろうような、企図されている本発明の原理のこうした改変、修飾及びさらなる応用には、本発明の範囲の限定は意図されないことが理解されるであろう。
移植後肺患者はV型コラーゲンが特異的な自己免疫を発生していたかどうかを決定するため、8人の肺移植片レシピエント及び5人の腎臓移植片レシピエント(グッドパスチャー症候群を有する、IV型コラーゲン(col)自己免疫)からの白血球、及び3つの異なったコラーゲンを使用する遅延型過敏性(DTH)アッセイを行った。図3、パネルAに示したように、肺移植片レシピエントからのT細胞はcol(V)に応答したが、col(IV)又はcol(II)には応答せず、一方、グッドパスチャー症候群を有する患者からのT細胞はcol(V)又はcol(II)には応答せずに、col(IV)に対して有意により高いDTH応答を有していた。この鍵となる発見は、肺移植片レシピエントが抗V型コラーゲン自己免疫を有していることを示している。
閉塞性細気管支炎(BOS)は、肺移植後の移植片機能損失の主要原因である。肺細胞外マトリックス中のマイナーコラーゲン、V型コラーゲン(col(V))はラット肺同種移植片拒絶の病変形成に結びつけられてきた。ヒト肺移植後のcol(V)に対する自己免疫がBOSの素因となるという仮説を試験するため、我々は末梢血中の遅延型過敏性(DTH)応答及び気管支肺胞洗浄(BAL)中の抗体応答を試験した。
V型コラーゲンに対する体液性又は抗体仲介免疫応答の検出のためのビーズアッセイ。このアッセイは、V型コラーゲン自己免疫応答を有する患者からの血清及び/又は肺洗浄液中に存在することができるV型コラーゲンに対する抗体を検出するであろう。V型コラーゲン−被覆ビーズならびに他の必要な試薬がこのアッセイのために提供される。末端利用者は、血清及び/又は肺洗浄液、及びアッセイを実行するためのPBSのような通常の試薬(又はこれらの試薬はキット中に組み入れることが可能である)を提供することができる。簡単には、典型的なアッセイは以下のようである:
1)ストレプトアビジン被覆ビーズ(5μm、結合能10〜20μg/lx10/7ビーズ(Polyscience, Warrington, PA ))を滅菌PBSで2回洗浄した。ビーズ(1x10/7)を40μgのヒトV型コラーゲンを含んだ100μlのPBSに懸濁し、4℃で60分インキュベートした。
試験動物における経口免疫寛容の誘導、コラーゲン又はコラーゲンの抗原性成分に対するヒト又は動物患者の自己免疫応答を変調するためのモデル。利用された病原体フリー、MHC(RTl)不適合雄ラットは:Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, Ind.)又は Taconic (Germantown, N.Y.) から購入され、施設のガイドラインに従ってIndiana University School of Medicine (Indianapolis, Ind.)のLaboratory Animal Resource Center に収容した、移植の時点で250〜300gのFischer 344(F344、RTllvl)、Brown Norway (BN、RTln)及び Wistar Kyoto(WKY、RTl1)ラットであった。
同種移植片拒絶の防止、及びコラーゲン及びコラーゲン様分子に対して動物を寛容化するために有用な追加のMHC「様」ペプチド及びコラーゲンの評価
病原体フリー、MHC(RTl)不適合雄ラットを本研究で利用した:Wistar Kyoto (WKY、RT1l)、Fischer 344(F344、RT1lvl)及びBrown Norway(BN、RT1n)ラット(移植の時点で250〜300g)。全てのラットはHarlan Sprague Dawley (Indianapolis, Ind.)から購入し、施設のガイドラインに従ってUniversity School of MedicineのLaboratory Animal Resource Center Indiana (Indianapolis, Ind.)に収容した。
急性肺同種移植片拒絶の発生への経口寛容についてのcol(V)の効果は用量依存的である。F344(RTllvl)及びWKY(RTl1)雄ラット(200〜250g)はHarlan Sprague Dawley(Indianapolis, Ind.)から購入した。すべての左肺同種移植片(F344)又は同系移植片(WKY)は、以前に記載されているように(Sekine et al. 1997)、WKYレシピエント内に、正所的に移植した。
慢性肺同種移植片拒絶(閉塞性細気管支炎)の発生における経口寛容についてのCoI(V)用量の効果。病原体フリー、MHC(RTl)不適合雄ラットを本研究に利用した:Fischer 344(F344、RT1lvl)、Brown Norway(BN、RT1n)及びWistar Kyoto(WKY、RTl1)ラット(移植の時点で250−300g)。全てのラットはHarlan Sprague Dawley (Indianapolis, Ind.)から購入し、施設のガイドラインに従ってUniversity School of MedicineのLaboratory Animal Resource Center Indiana (Indianapolis, Ind.)に収容した。
図26を参照すると、表5は実施例8で使用された実験群、CoI(V)のα鎖の臭化シアン消化物中に存在するペプチドが急性拒絶の発生を防止するかどうかの決定をリストしている。手短に言えば、これらの実験群は以下のようである:同種移植片対照無傷col(V)摂取2(V)。V型コラーゲンは、剖検で得られたヒト肺から単離された。肺組織を切り刻み、洗浄し及び0.2M NaClを含有する0.5M酢酸に懸濁させ、そしてペプシンにより消化し、遠心分離した検体から上清を吸引し、ペレットを集め、抽出手順を繰り返した。2つの消化物からの上清を合わせ、−70℃で貯蔵した。V型コラーゲンは0.5M酢酸からの示差NaCl沈殿により上清から精製した(Piez et al. 1963)。SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により決定されるおよそ2のα鎖比αl(V)/α2(V)を有するV型調製物が得られるまで、酢酸での可溶化及びNaCl沈殿のサイクルを繰り返す(Woodburye wheat t al. 1989)。α2(V)からのαl(V)の分離は、DEAE−セルロースでのクロマトグラフィーにより達成される(Chiang et al 1980)。αl(V)及びα2(V)鎖をカラムから溶出し、溶出物液中のヒドロキシプロリン含量の決定により定量する。
ここに示されたデータは、本発明の方法は、ヒト移植片レシピエントにおける急性又は慢性拒絶病状発生を防止する又は軽減するのに有効であろうこと、同一ではないにしても同様の療法は特発性肺疾患、又は肺に観察されるコラーゲンに対する自己免疫応答を含む、いずれか他のタイプの肺疾患又は肺障害のための有効な治療でもあるべきであることを示唆する。ヒト対象が移植を受けるためにリストに載せられた場合、該対象は本明細書に記載されたコラーゲン化合物のような同種免疫応答を抑制する分子の有効用量を受け始めるであろうことも意図される。治療を受けている患者は、経口投与により、好ましくは経口摂取か又はレシピエント内への肺内滴下注入により該化合物を受けるであろう。
自己免疫応答を抑制する分子、好ましくはコラーゲン化合物による、移植を受けた、又はコラーゲン、例えば、V型コラーゲンに対する自己免疫を含む肺疾患又は障害を患っているヒト対象の治療は、該対象における急性又は慢性病態を防止する又は軽減するであろうことがさらに企図される。上記のように、該化合物の投与は、経口摂取による、又はレシピエント(患者)内への肺内又は静脈内点滴注入によることを含む多様な手段で投与し得る。
下記の参照文献は、それらが本明細書に示されているものへの例となる手順又は他の詳細な補完を提供する範囲において、特別に本明細書において援用される。
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Claims (27)
- 肺疾患を評価するための方法であって、
患者からサンプルを得ること;及び
前記患者の少なくとも一つの肺中に存在する少なくとも一つの型のコラーゲンに対する自己免疫の証拠について前記サンプルをアッセイすること:
の工程を含んでなる、前記方法。 - 前記コラーゲンが、V型コラーゲン、V型コラーゲンの少なくとも一つのエピトープ及びV型コラーゲンの少なくとも一つの抗原性断片から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記肺疾患が、特発性肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸不全症候群、二次膠原病性脈管疾患及び線維性肺疾患のいずれかの形態から成る群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記疾患が閉塞性細気管支炎である、請求項1に記載の方法。
- 前記アッセイする工程が、
V型コラーゲンの少なくとも一つの抗原性成分を提供すること;及び
前記サンプルの少なくとも一部と前記V型コラーゲンの少なくとも一つの抗原性成分to
を接触させること:
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記アッセイする工程がさらに、前記抗原性成分が前記V型コラーゲンの少なくとも一つの抗原性成分に対する少なくとも一つの抗体と相互作用した場合に生成されるシグナルをモニターすることを含む、請求項5に記載の方法。
- 肺疾患を治療する方法であって、
肺中に存在する少なくとも一つの型のコラーゲンに対する自己免疫を有する患者を同定すること;
該自己免疫応答を抑制する少なくとも一つの化合物を提供すること;及び
前記患者に前記化合物の療法的有効量を投与すること:
の工程を含んでなる、前記方法。 - 前記コラーゲンが、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン及びVI型コラーゲンから成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記コラーゲンがV型コラーゲンである、請求項7に記載の方法。
- 前記疾患が特発性肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸促迫症候群、二次膠原病性脈管疾患、線維性肺疾患のいずれかの形態から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物がシクロスポリン、免疫システム調節分子及び免疫システムの成分に対する抗体から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が、V型コラーゲンの少なくとも一つの抗原性成分である、請求項7に記載の方法
- 前記化合物が、肺内点滴注入により患者に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が経口摂取により患者に投与される、請求項7に記載の方法。
- 移植された臓器組織を拒絶することについて、増加したリスクがある患者を同定する方法であって、
患者からサンプルを得ること;及び
肺中に存在する少なくとも一つの型のコラーゲンに対する自己免疫の証拠について前記サンプルをアッセイすること:
の工程を含んでなる、前記方法。 - 前記サンプルが、血液、血清、間質性肺液、痰、粘液、組織などから成る群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン及びVI型コラーゲンから成る群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記コラーゲンがV型コラーゲンである、請求項15に記載の方法。
- 閉塞性細気管支炎(BOS)を発生する、増加したリスクがある患者を同定する方法であって、
患者から血液のサンプルを得ること;及び
肺に観察されるコラーゲンの少なくとも一つの型に対する自己免疫反応の証拠について前記血液のサンプルをアッセイすること:
の工程を含んでなる、前記方法。 - 前記コラーゲンが、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン及びVI型コラーゲンから成る群より選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記コラーゲンがV型コラーゲンである、請求項19に記載の方法。
- 前記試験が抗体に基づいたアッセイであり、前記アッセイが、
前記サンプルの少なくとも一部と、コラーゲンの少なくとも一つの抗原性成分に対する抗体に対する抗原とを接触させ;
前記抗原を、前記抗原に対する少なくとも一つの抗体に結合させること、ここで前記抗体は前記サンプル中に存在している;
前記サンプル中の前記抗体の、前記抗原への結合を示す少なくとも一つのシグナルをモニターすること:
の工程を含んでなる、請求項19に記載の方法。 - 前記抗原が、V型コラーゲン、V型コラーゲンの抗原性成分及びV型コラーゲンの少なくとも一つの抗原性成分の抗原性類似体:から成る群より選択される、請求項19に記載の方法
- 肺疾患を評価するためのキットであって、
V型コラーゲンの少なくとも一つの抗原性成分;及び
前記少なくとも一つの抗原性成分が少なくとも一つの抗V型抗体に結合した場合にシグナルを発生する少なくとも一つの部分:
を含んでなるキット。 - 前記キットがさらに表面を含み、前記表面は前記少なくとも一つの抗原性成分を結合するために適している、請求項24に記載のキット。
- 前記表面が、フィルター、ビーズ、プレート、膜、チップ、スライドなどから成る群より選択される物体の一部である、請求項25に記載のキット。
- 前記キットがさらに、レポーター分子、レポーター原子、キット中の抗原に結合された抗体に対する抗体、緩衝液、安定化剤、抗菌剤及びアジュバントから成るリストから選択される化合物の少なくとも一つを含む、請求項24に記載のキット。
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