JP2009523191A - ポリアルキレンオキシド・カルボン酸の高効率製法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)ポリアルキレンオキシドを、第1溶媒系中で約10分〜約60分間、塩基と反応させ、
(b)工程(a)の生成物を第2溶媒系中で約30分未満の間、ハロ酢酸t−アルキルと反応させる、
各工程によって調製される。工程(a)および(b)の反応は、約10℃〜約35℃で行なわれる。
本発明に係るカルボン酸誘導体は、室温で水溶性のポリエチレングリコールなどのポリ(アルキレンオキシド)(PAO類)から調製されることが好ましい。この群には、メトキシポリ(エチレングリコール)(mPEG−OH)などのω−置換されたポリアルキレンオキシド誘導体が含まれる。他の適切なアルキル置換PAO誘導体としては、片末端(mono-terminal)C1−C4基を含むものが挙げられる。ある実施の形態では、モノメチルPEGホモポリマーなどの直鎖非抗原性ポリマーが好ましい。他の実施の形態では、ポリマーと結合する物質または薬剤の性質に応じて、分岐鎖ポリマーまたは「U−PEGs」を用いるのが好ましい。他のポリ(エチレングリコール)ホモポリマー、他のアルキル−ポリ(エチレンオキシド)ブロック共重合体、およびポリ(アルキレンオキシド)の共重合体またはブロック共重合体など、別のポリアルキレンオキシドも有用である。本発明のポリマーは、約200〜約100,000の分子量を有し、約2,000〜約80,000が好ましい。しかしながら、約4,000〜約50,000の分子量がもっとも好ましい。
ここで、
jは約10〜約340の整数であって、約12,000〜約40,000の総分子量を有し、その残基の末端部分の少なくとも1〜最大3までが、メチルまたは他の低級アルキルでキャップされている、ポリマーを提供することが好ましい。COOH誘導体に転換する前のこのような化合物としては:
L1、L2およびL3は、独立して、選択される二官能性のリンカーであり、L2は、あるいは、ジアミノアルキルまたはリジン残基などの分岐した連結基であってもよい。例えば、前述の米国特許第6,113,906号明細書を参照のこと;および、
zは、1〜約120の整数である。
R9-13は、独立して、C1-6アルキルなどと同一の群から選択され、HまたはCH3であることが好ましく、
R14は、R9-13ならびにNO2、C1-6ハロアルキルおよびハロゲンを定義する、同一の群から選択され、
q、tおよびyは、それぞれ独立して、1〜約12の自然数から選択される。
ポリアルキレンオキシド・カルボン酸を調製するための本発明の方法は、まず、
(a)ポリアルキレンオキシドを、第1溶媒系中で約10分〜約60分間、さらに好ましくは、約20分〜約40分間、塩基と反応させ、
(b)工程(a)の生成物を、第2溶媒系中で、約30分未満の間、例えば、約1分〜約30分、さらに好ましくは約1分〜約15分間、ハロ酢酸t−アルキルと反応させて、PAOのt−アルキルエステルを提供する、
各工程によって、PAOのt−アルキルエステル誘導体を調製することが含まれる。
ここでXは塩素、臭素、またはヨウ素であり、
R1-3は、独立して、C1-8アルキル、置換アルキルまたは分岐鎖アルキル、例えばフェニルまたは置換フェニルなどのアリールから選択される。
次に、PAOカルボン酸を製造するために、得られたPAOt−アルキルエステルを、適切な酸の存在下、適切な溶媒系中で反応させ、PAOカルボン酸を形成する。酸性か反応の溶媒系として、以下にジクロロメタンが例示されているが、クロロホルム、またはジクロロエタンなど、他の適切な当技術分野で既知の溶媒も、随意的に用いられる。酸は、所望のPAOカルボン酸を生成するのに有効な、任意の当技術分野で既知の酸であり、例えば、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、および塩酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸が例示されており、本発明の一部の態様では好ましい。
本発明のさらなる態様では、モノまたはビスカルボン酸誘導体は、他の活性化ポリアルキレンオキシドの形成に使用することができる。例えば、末端カルボン酸基は、以下の基に転換されうる:
I.a)スクシンイミジチル、
b)カルボニルイミダゾール、
c)アズラクトン、
d)環状イミドチオン、
e)イソシアネートまたはイソチオシアネート、または
f)アルデヒド
などのアミノ基と反応する能力のある官能基、
II.カルボン酸基、および、ヒドラジンまたは、例えばアシルヒドラジド、カルバゼート(carbazates)、セミカルバゼート、チオカルバゼートなどのヒドラジド官能基などの反応性カルボニル基と反応する能力のある官能基。
必要以上の実験をすることなく、当業者に既知の技法を使用して、PEG−COOHのさまざまな他の離脱基への転換を行なうことができる。転換反応は、関連文献にも報告されている。
ポリマーカルボン酸誘導体は、さらなるポリアルキレンオキシド誘導体を形成するのに使用可能な高純度の中間体としての働きをすることもできる。例えば、高純度のアミド、ヒドラジド、他のエステルなどは、標準的な技法を用いて、適切な試薬(アミド、ヒドラジンなど)と共に濃縮することによって、PAOカルボン酸活性化N−ヒドロキシコハク酸イミドエステルから形成することができる。
カルボン酸誘導体と共役する求核体は、「生物活性な」といわれる。しかしながら、この用語は、生理学的または薬学的活性に限定されない。例えば、酵素を含むものなど、一部の求核体の複合体(nucleophile conjugates)は、有機溶媒中で反応を触媒することができる。同様に、一部の本発明のポリマー複合体は、実験室診断としても有用である。すべての複合体の重要な特徴は、非修飾の生物活性物質と関連する活性の少なくとも一部が維持されることである。
1)本明細書で調製されるPEG−酸またはPEG−二酸などの活性化ポリマー、および加水分解可能な連結を形成可能な位置を有する生物活性物質を提供し、
2)0℃〜22℃までの温度(室温)で、例えば、シグマ・ケミカル社などの商業的供給源から入手できる、または既知の技法を用いて合成される、1,3−ジイソプロピル−カルボジイミド(DIPC)、1,(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド(EDC)、任意の適切なジアルキルカルボジイミド、向山試薬(例えば、2−ハロ−1−アルキル−ピリジニウムハライド)、またはププロピルホスホン酸環状無水物(PPACA)などのカップリング剤、および、ジメチルアミノピリジン(好ましい)、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたはDMFなどの不活性溶媒中で2つの置換基を反応させる、
各工程によって調製される。
m−PEG 30K エステル3
図1を参照すると、600mlのトルエン中の31g(1.03mol)のm−PEG30K−OH(化合物1)溶液を共沸して、130mlの蒸留液を留出させた。次いで、その反応混合物を30℃まで冷却してから、t−ブタノール中のカリウムt−ブトキシドの1.0mol溶液2.1ml(2.07mmol)を加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌してから、5.9g(0.030mol)のブロモ酢酸t−ブチルを加えた。得られた混合液を30℃で10〜60分間攪拌し(化合物2の生成)、続いて、1.6g(8.3mol)のブロモ酢酸t−ブチルを加えた。得られた濁った反応混合液を30℃で1時間攪拌した。生成物(化合物3)を、エーテルを用いて反応混合液から沈殿させ、濾過して回収し、さらなるエーテルで洗浄した。この粗生成物を12%DMF/IPAから再結晶して27.8g(収率90%)を得た。この生成物は、13C NMRにより純度99%強と確認され、60.5ppmに見られるPEG−OHのピークは存在しなかった。図1を参照のこと。
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3)δ169.07, 81.01, 71.54- 68.62(PEG), 58.65, 27.82。
m−PEG 30K 酸4
90mlのジクロロメタン中の8.7g(0.13mmol)のm−PEG30Kエステル(化合物3)および45mlのTFAの溶液を室温で3時間攪拌し、次いで、溶媒をロータリー・エバポレーターで一部留去してから、生成物をエーテルで沈殿させた。その固形物を濾過して回収し、12%DMF/IPAから再結晶し、乾燥して8.2g(収率94%)の生成物を得た(化合物4)。この生成物は13C NMRにより純度99%強と確認された。
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3)δ170.90, 71.54-68.18(PEG), 58.65。
タキソール2’m−PEG 30K モノエステルの調製
実施例2からのmPEG30,000酸(3750mg、0.125mmol、化合物4)を共沸し、次いで、室温で20mlの無水ジクロロメタンに溶解させた。上記溶液を、0℃で、1,3−ジイソプロピル−カルボジイミド(26ml、0.17mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(32mg、0.26mmol)およびタキソール(146mg、0.17mmol)で処理した。30分後にその反応混合液を室温まで温め、16時間、その温度を保った。次いで、反応混合液を0.1NのHClで洗浄し、乾燥し、蒸発させて白色の固形物を得た。これを2−プロパノールから結晶化して3000mgの純粋な生成物5を得た(収率80%)。
合成の一部を変更し、mPEG30Kエステルを調製する実施例1の操作に従った。化合物2が形成され、1.6g(8.3mmol)のブロモ酢酸t−ブチルを加えた後、得られた濁った混合液6を還流加熱してから、熱源を外し、室温で18時間攪拌した(化合物7の生成)。これを、30℃で1時間攪拌して得られた濁った混合液と比較する。この生成物は、ピークを測定するのに使用する装置の感度が非常に良くなり、PEG−OHの61.18ppmの有意なピークが発見されたことにより、これまで考えられていた純度99%強ではなく、むしろわずか純度60%であることが13C NMRで確認された。図2を参照。未知のピークとして200.26に不純物が認められた。
13C NMR (75.4mHz, CDCl3)δ200.26, 169.00, 80.95, 74.00-68.00 (PEG), 63.00, 未知の不純物, 61.18 (出発物質−PEG-OH), 58.60, 27.77。
m−PEG 30K RNL8aアルデヒド9
90mlの無水ジクロロメタン中の10.0g(0.33mmol)のm−PEG30K酸8、0.15g(1.0mmol)の3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒド、および0.15g(1.24mmol)のDMAPの溶液を表欲で0℃まで冷却し、0.19g(1.0mmol)のEDC塩酸塩を加えた。この混合液を一晩、室温に置いた。この時点で、溶媒をロータリー・ エバポレーター(rotovap)で一部留去し、エーテルで生成物を沈殿させ、回収し、エーテルで洗浄した。この粗生成物を12%DMF/IPAで再結晶化し、9.4g(収率94%)を得た。
13C NMR (75.4 MHz5 CDCl3) δ190.80, 167.26, 152.01, 133.74, 131.02, 129.74, 71.57- 67.83(PEG), 58.68, 16.19。
m−PEG 30K RNL8aアルコール10
63mlの無水メタノール中の4.8g(0.16mmol)のm−PEG30KRNL8aアルデヒド9を15℃まで冷却し、0.01g(0.25mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この混合液を2時間、15〜20℃で攪拌し、1N HClでpH6.5に合わせた。ロータリー・エバポレーターでメタノールを留去し、残渣に水を加えた。0.5N HClでpHを2.0まで下げ、ジクロロメタンで水から生成物を抽出した。この抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒をロータリー・ エバポレーターで一部留去した。エチルエーテルで生成物を沈殿させ、濾過回収し、エチルエーテルで洗浄して4.6g(収率96%)の生成物を得た。
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 167.76, 146.25, 138.68, 129.42, 126.67, 71.55- 67.87 (PEG), 63.86, 58.65, 16.11。
m−PEG 30K RNL8aリンカー11
18mlのジクロロメタンおよび1.8mlのDMFの混合液中の1.8g(0.06mmol)のm−PEG30KRNL8aアルコール10の溶液を0℃まで冷却し、0.13g(0.48mmol)のDSCおよび0.33g(0.43mmol)のピリジンを加えた。この混合液を一晩、室温に置いた。この時点で、溶媒をロータリー・ エバポレーターで一部留去し、生成物をエーテルで沈殿させ、回収し、エーテルで洗浄した。この粗生成物を12%DMF/IPAで再結晶化し、1.6g(収率88%)を得た。
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) S 168.14, 167.59, 151.03, 147.76, 130.53, 130.27, 128.50, 72.97-67.83(PEG), 58.67, 25.17, 16.11。
Claims (23)
- (a)第1溶媒系中で、約10分〜約60分間、ポリアルキレンオキシドを塩基と反応させ、
(b)第2溶媒系中で、約30分未満の間、工程(a)の生成物をハロ酢酸t−アルキルと反応させる、
各工程を有してなり、
工程(a)および(b)の反応が約10℃〜約35℃の温度で行なわれることを特徴とする、
ポリアルキレンオキシドのt−アルキルエステルの調製方法。 - 請求項1のポリアルキレンオキシドのt−アルキルエステルを酸と反応させてポリアルキレンオキシド・カルボン酸を形成する工程を含む、ポリアルキレンオキシド・カルボン酸の調製方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 得られた前記ポリアルキレンオキシドt−アルキルエステルを前記第2溶媒系から分離する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコールがω−メトキシポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 前記ハロ酢酸t−アルキルがハロ酢酸t−ブチルであることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 前記ハロ酢酸t−ブチルが、ブロモ酢酸t−ブチルまたはクロロ酢酸t−ブチルであることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドの前記塩基に対するモル比が1:1〜約1:2であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記塩基が、カリウムt−ブトキシド、ブチルリチウム、ナトリウム・アミド、水素化ナトリウム、およびこれらの組合せからなる群より選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記塩基がカリウムt−ブトキシドであることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記酸が、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸および塩酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記酸がトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項12記載の方法。
- 前記工程(a)の反応が、約20分〜40分間行なわれることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記溶媒系がトルエンを含み、前記工程(a)および(b)の反応が約25〜約31℃で行なわれることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記溶媒系がトルエンおよびジクロロメタンを含み、前記工程(a)および(b)の反応が約20〜約31℃で行なわれることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記反応が約18〜約30℃で行なわれることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 溶媒系に対するポリアルキレンオキシドの比が、約15〜約25mlの溶媒系に対して1gのポリアルキレンオキシドであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドが、約200〜約100,000の分子量を有することを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドが約2,000〜約80,000の分子量を有することを特徴とする請求項19記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドが約4,000〜約50,000の分子量を有することを特徴とする請求項19記載の方法。
- 生成した前記ポリアルキレンオキシド・カルボン酸の純度が13C NMRの測定で99%を超えることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドが直鎖または分岐鎖のいずれかであることを特徴とする請求項1記載の方法。
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