JP2009515655A - 眼内近接照射療法のための方法および装置 - Google Patents

Abstract

標的組織に放射線を供給するためにカニューレが眼中に導入される、眼内近接照射療法の方法および装置を開示する。標的組織に対してカニューレを適切に位置決めし、非標的組織を保護し、ｘ線放出体によって生成される熱を調節し、治療を組み合わせる技術を開示する。

Description

ＡＭＤ（加齢性黄班変性症）に付随する、網膜の根底にある脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶ）をイオン化放射線（ベータまたはｘ線等）で照射することによってＡＭＤを処置することを提案する。本明細書にそれぞれ参照により組み込まれる米国特許第６，８７５，１６５号および米国出願公報第２００３／０１７９８５４を一般的に参照する。網膜上または網膜下で放射線を眼内送達するある装置やその使用方法は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる２００５年２月１１日に出願された同時係属の米国出願第１１／０５６，７６３号および２００５年９月１５日に出願された米国出願第１１／２２８，０３０号に開示される。

上述の特許および出願に記載されるように、ベータ線およびいくつかの形態のｘ線は、このような放射線源により送達される線量が水と同様の密度の材料（ヒトの組織等）において距離の略二乗で減衰するため、ＡＭＤを処置するのに有利である。従って、放射線源または放出体を標的組織（この場合ＣＮＶ）に近接して正確に位置決めする、および／または、マスクを使用するか物質およびフィルタを減衰することで非標的組織を照射することを回避する工程を採ることで、治療用の放射線量を標的組織に送達することができるが、非標的組織（例えば、周囲の眼のあるいは眼外の構造）には殆どまたは全く線量を送達しない。本願は、このような処置の正確な標的化を実現する様々な方法および装置を開示する。

本発明の一態様において、標的組織に放射線を局所的かつ方向付けて眼内送達するための装置が提供される。該装置は、眼に挿入するよう大きさが決められ、近位端および遠位端を有するカニューレを含有する。放射線放出源は、カニューレの遠位端に位置するよう適合され、超音波トランスデューサもカニューレの遠位端に位置する。一実施形態では、超音波トランスデューサは、放射線放出源に近接して位置し、第２の実施形態では超音波トランスデューサは、放射線放出源に対して遠位のカニューレに位置する。

本発明の別の態様において、前述の通り、超音波トランスデューサを含む装置を位置決めする方法が提供される。該方法は、標的組織に対するカニューレの遠位端のための所定の間隔に従って超音波トランスデューサを校正して、所定の間隔が得られたときに信号を生成する工程を含む。カニューレを、眼の表面におけるアクセス部位を通って眼の内部に導入し、カニューレの遠位端を、超音波トランスデューサによって生成された信号がユーザによって気付かれるまで標的組織に向かって移動させる。該方法の一態様では、超音波トランスデューサによって生成された信号は可聴信号であり、本発明の別の態様では、信号は可視信号である。

本発明の別の態様において、超音波トランスデューサを含む第２のカニューレを用いて眼の内部に放射線放出体を有する第１のカニューレを位置決めする方法が提供される。まず、第１のカニューレを、眼の表面におけるアクセス部位を通って眼の内部に導入する。次いで、第２のカニューレを、眼の表面におけるアクセス部位を通って眼の内部に導入する。次いで、第１のカニューレの遠位端を、第２のカニューレに付随する超音波トランスデューサと標的組織との間に位置決めする。次いで、第１のカニューレの遠位端を、超音波トランスデューサによって信号が生成される時点である、第１のカニューレの遠位端と標的組織との間で所定の間隔が得られるまで標的組織に向かって移動させる。また、信号は可聴信号または可視信号であってよい。

本発明の別の態様では、眼内の標的組織に治療的処置を眼内送達するためにカニューレを位置決めする方法が提供される。まず、所定の圧力で膨張されると所定の大きさが得られる柔軟な膨張可能バルーンを有するカニューレを設け、所定の大きさは治療的処置の送達のためのカニューレと標的組織との間の所望の間隔に対応する。バルーンは柔軟または非柔軟であってよい。カニューレを、眼の表面におけるアクセス部位を通って眼の内部に導入し、所定の圧力にバルーンを膨張させる。続いて、カニューレを、膨張されたバルーンが標的組織と接触するまで標的組織に向かって進行させる。バルーンを、バルーンの膨張によって置き換えられる流体の密度よりも低密度の流体で膨張されることが好ましく、それにより、処置時間が短縮される。別の態様では、バルーンを、標的組織の形状に対応する形状を有するように選択する。

本発明の別の態様では、眼の内部にカニューレを位置決めする方法が提供され、第１の流体の密度と異なる密度を有する第２の流体の既知の体積によって眼の内部の流体を置き換えて、第１の流体と標的組織から所定の距離で離間された第２の流体との間に可視界面を形成する。カニューレを、眼の表面におけるアクセス部位を通って眼の内部に導入して、カニューレの遠位端が界面と接触するまで第１の流体と第２の流体との界面に進行させる。カニューレには、任意選択的に、遠位端に近接して可視マークが設けられ、この場合、カニューレの遠位端を、カニューレ上の可視マークが界面と位置合わせされるまで、第１の流体と第２の流体との界面を通って進行させる。第２の流体は、第１の流体の密度よりも高いまたは低い密度を有していてよい。

本発明による別の方法では、カニューレの遠位端が標的組織と接触する、眼の内部の標的組織を処置する第１のカニューレを位置決めする方法が提供される。第２のカニューレを、眼の表面におけるアクセス部位を通って眼の内部に導入し、第２のカニューレは標的組織に向かって光線を投射する光源を有している。第１のカニューレを、眼の表面における第２のアクセス部位を通って眼の内部に導入して、第２のカニューレによって標的組織に向かって投射された光線内に位置するように第１のカニューレの遠位端が第２のカニューレと標的組織との間に位置するようにする。これにより、標的組織にかかる第１のカニューレの遠位端によって影をおとし、影は眼のレンズを通して観察可能である。先端と先端によっておとされる影とが一致するまで標的組織に向かって第１のカニューレの遠位端を進行させることにより、標的組織との第１のカニューレの遠位端の接触が示される。

本発明の別の態様では、カニューレを含む、標的組織に治療的処置を局所的かつ方向付けて眼内送達する装置が提供され、処置源が標的組織から所定の距離で離間されることが意図されるカニューレの遠位端に位置されるよう適合され、少なくとも一つの光源がカニューレの遠位端から二本の可視光線を投射するよう適合される。二本の光線は交点を形成し、交点が標的組織に一致する場合、処置源が標的組織から所定の距離で離間されているようにする。光源は光管またはレーザであることが好ましい。
本発明の別の態様では、表面摩擦が減少された、標的組織に治療的処置を局所的に眼内送達する装置が提供される。表面摩擦の減少は、カニューレの表面を電解研磨すること、カニューレの表面に窪みを付けること、グリセリン等の液体潤滑剤をカニューレの表面に適用すること、または、耐放射線低摩擦コーティングをカニューレの表面に設けること等により行われる。

本発明の別の態様では、眼の内部から眼の標的組織にｘ線放射線を送達する方法が提供され、付随するｘ線放出体を備えるｘ線プローブを、眼の表面におけるアクセス部位を通って眼の内部に導入する。プローブを、標的組織に対して位置決めして、ｘ線放出体を所望の放射線量が標的組織に送達されるまで間欠的に作動させる。ｘ線放出体を、プローブに付随していることが好ましい眼の内部に位置する熱電対によって作動および停止させてよい。ｘ線プローブは、冷却流体を受ける流路を含む、付随する熱交換器を有してもよい。更に、熱交換器は、好ましくは、比較的低い熱伝導係数を有する材料よりなるシースを含んでよい。

本発明の別の態様では、標的組織に放射線を局所的かつ方向付けて眼内送達する装置が提供され、眼に挿入するよう大きさが決められるプローブを、プローブの遠位端に位置するよう適合される所定の長さを有する放射線放出源とともに含む。フィルタがプローブの遠位端に付随していて、放射線放出源の近位端よりも放射線放出源の遠位端でより多量の放射線を遮断し、結果として、プローブが標的組織に対してある角度で方向付けられている場合、標的組織に略対称的な線量プロフィールが送達される。一実施形態では、フィルタは、近位端に隣接するよりも放射線放出源の遠位端に隣接する方が、厚さが大きい。あるいは、フィルタは、近位端に隣接するよりも放射線放出源の遠位端に隣接する方が、より高い密度を有する場合がある。

本発明の別の態様では、ｘ線放射線を局所的かつ方向付けて眼内送達する装置が提供され、高密度金属層は、ｘ線放射線を減衰するためにアノードに近接してカニューレの遠位端に付随している。金属層は、開口部を有してｘ線放射線を実質的に妨げられずに通過させ、開口部は、標的組織にｘ線放射線を方向付けて制限するよう位置されて大きさが決められる。

本発明の別の態様では、ｘ線放射線を局所的かつ方向付けて眼内送達する装置が提供され、カニューレの遠位端およびアノードは半球形状を有する。あるいは、カニューレの遠位端およびアノードは略平坦であり、カニューレの遠位端の長手軸に対して略垂直に方向付けられる。

本発明の別の態様では、放射線および抗ＶＥＧＦ薬剤の両方で眼の内部における標的組織を処置する方法が提供される。異なる二種類の治療を１４日以内の期間内に行い、好ましくは、４時間以内の期間で行い、更に好ましくは、同じ手順中に行う。薬剤は、標的組織の照射前または後に投与してよい。薬剤を更に投薬してよく、好ましくは最初の処置後２〜８週間後に与えてよい。

放射線量の目標とする送達のための様々な方法および装置を以下に説明する。
放射線源の位置決め
標的組織から放射線源を適切に離間する一つの方法は、当該技術分野において公知の様々な距離フィードバックシステムを使用することである。例えば、ＲＦ（無線周波数）または超音波送信器は、上述の特許および出願に開示される放射線送達プローブおよび／カニューレに取り付けられ得る。具体的には、図１を参照すると、超音波トランスデューサ１０ａまたは１０ｂ、「トランスデューサ位置１」（トランスデューサ１０ａ用）である放射線放出体１４に対して近位で、または、「トランスデューサ位置２」（トランスデューサ１０ｂ用）の放射線放出体１４に対して遠位でプローブ１２に取り付けられ得る。トランスデューサは、超音波エネルギーを生成および感知する。トランスデューサは、外部から駆動されるスイッチによって作動され、オンにされるとトランスデューサは超音波エネルギーのパルスを交互に生成してフィードバック信号を聞く。フィードバックは、ユーザに対し、図２に示すように、画像表示１５に、または、可聴信号に変換されることで、標的組織１６に対するプローブの位置に関する距離情報を提供する。超音波トランスデューサの好ましい位置は、放射線源または放出体１４（即ち、トランスデューサ１０ｂ）に対して遠位である。トランスデューサが放射線源または放出体に対して遠位であると、放射線源１４は処置位置に移動される際にトランスデューサ中をまたはその周りを通る必要がないため、トランスデューサを比較的大きくすることができる。

トランスデューサは、標的組織に向かってまたはプローブの先端に向かって超音波を放出することができる。プローブ先端と網膜との間の空間を考慮して処方された線量が計算されている場合には、トランスデューサは、標的組織に向かって超音波が放出されるよう方向付けられ、処置前に校正が必要となる。超音波距離校正技術は、当該技術分野において周知であり、ここでは詳細に説明しない。図３に概略的に示すように、例として、放射線放出源１５の中心と標的組織との間の最適距離「Ｘ」が校正中３．０ｍｍであると仮定すると、組織対源の分離を３．０ｍｍにするためのトランスデューサ１０ｂと組織１６との間の実際の分離は、基本的には水の密度である硝子体液、食塩水（硝子体茎切除術後）または標的組織に匹敵する密度を有する典型的にはプラスチック材料の標的１８を用いて眼外で決定される。校正するために、プローブ１２は固定され、トランスデューサ１０ｂがオンにされる。システムのソフトウェアを用いて、現在の位置を「処置位置」として識別する。校正は、装置の製造場所または臨床部位で行われてよい。好ましくは外科用顕微鏡の接眼レンズを通して見ることができる図２に示すような超音波表示により、執刀医が超音波出力を見てプローブが適切に位置決めされたときを決定することができる。代替的には、または、追加的には、以下により詳細に説明するように、所望の間隔に達したときに可聴信号が供給され得る。

ある状況においては、トランスデューサは、例えば、標的組織の表面にプローブを接触させることで放射線源が位置決めされるときに、プローブの先端に向かって超音波を放出することができる。このような場合には、校正は任意である。プローブの先端と網膜との接触を仮定して処方された線量が計算されると、執刀医は接眼レンズを通して直接超音波出力を見て接触したときを決定することができる。先端と網膜との間の幾らかの分離を仮定して処方された線量が計算されると、システムは、上述の通り、製造後または処置前に校正される必要がある。超音波が先端に向かって方向付けられると、先端は、シリコンまたは液体で満たされたバルーン等、プローブを形成する金属より低密度の材料よりなってよい。これにより、高密度金属からの影が超音波画像に映ることを防止する必要があり、組織をより傷付けなくなる。

更なる選択肢では（図４に示すように）、超音波トランスデューサ２０は、放射線送達プローブから全体的に分離した器具２２の一部であってよい。この場合、超音波トランスデューサ２０は、硝子体腔に位置決めされる眼内の別の開口部に導入されるか、眼の外部に位置決めされる。図５に示すように、放出体２６を有する放射線プローブ２４は、超音波トランスデューサと標的組織１６との間に位置する。

各瞬間には、トランスデューサからの出力は、執刀医に実時間の位置フィードバックを提供し、プローブの位置を調節して処方された線量の放射線を送達することができるようにする。例えば、プローブが標的から離間したときに一秒のインクリメントで別個のトーンまたはビープを生成することができる。ビープ周波数は、プローブが標目に近付くほど増加する。プローブが標目に接触すると、ビープトーンが連続的に発せられる。標的組織を放射線露光している間、記録装置は処置の継続時間中プローブの位置を記述するデータを収集する。データは、送達される線量の手順後分析に使用されてよい。出力を分析して各位置における源の位置および時間の長さの両方を決定することができる。該情報が放射線源の線量率と組み合わされると、標的組織に送達される正確な線量が計算される。

代替的には、放射線源は、送達プローブの一部を構成する柔軟バルーンを用いることにより標的組織から適当に離間されていてよい。具体的には、図６に示すように、ラテックスまたはシリコン等の柔軟または半柔軟な材料よりなるバルーン２８が放射線送達プローブ３０の遠位端に取り付けられる。バルーン２８は、特定の圧力／サイズ関係によって設計される。図７を参照すると、プローブには、バルーン２８を膨張させるためのルーメン３２（放射線源ルーメン３３に加えて）が設けられている。膨張ルーメン３２の近位端はルア接続部３４により眼の外部で終端し、膨張ルーメン３２の遠位端はバルーンを膨張させるために流体を逃がす穴またはポート３６が形成されたバルーン２８の下でプローブ３０の遠位端で終端する。膨張流体（気体あるいは液体）で満たされたポンプまたは膨張シリンジ等の圧力源は、近位のルア接続部３４に取り付けられる。圧力源は、閉鎖系の圧力をモニタリングする手段を含む。バルーンを膨張させる流体は圧縮可能（例えば、窒素、空気、二酸化炭素）または非圧縮可能（例えば、食塩水、グリセリン、または油）である。圧縮源は、作動されて、流体は所望の圧力にバルーンを膨張させる。バルーンは、低圧力が既知の小体積と相関し、高圧力が既知の大体積と相関するよう設計される。バルーンは、組織からの所望の距離に放射線源を位置決めする所望の圧力に膨張される。バルーンが所望の圧力に膨張されると、プローブ／膨張されたバルーンは、網膜に向かって移動され、放射線源が標的組織上に位置決めされてバルーンが網膜と軽く接触する。放射線が送達された後、バルーンは収縮され、システムが眼から引き抜かれる。

放射線源が組織から離れて位置決めされるほど、処方された線量を得るために処置分野がより広く且つ源がより長く定位置にある必要がある。この現象は図８および図９に示される。その結果、低密度の流体（例えば、気体）を用いてバルーンを膨張させる利点の一つは、放射線が気体によって著しく減衰されず、そのため、バルーンが高密度の材料で満たされた場合よりも放射線源が単位時間当たりより高い線量率を送達することができる点である。更に、線量分布は、低密度の流体で空間的により均一になる。バルーンの幾何学的形状は、所望の性能特性に依って球形、円筒形、立方体、ピラミッド形等であってよい。バルーンは、網膜を金属プローブで直接触ることと比べて、網膜を比較的柔らかく触るといった更なる利点を有する。追加的には、執刀医の手から生じて放射線送達プローブを介して網膜に伝わる負荷は、バルーンが網膜に接触するために使用される場合に、より大きい面積にわたって分布される。

柔軟バルーンの使用の代替例として、ＰＥＴ等の材料よりなる非柔軟バルーンが放射線送達プローブの先端に取り付けられていてよい。非柔軟バルーンは、上述の流体のいずれかによって所定の圧力に膨張され、調節できない既知の体積に膨張される。この既知の体積により、プローブを標的組織から既知の距離に位置決めする。手順は、柔軟バルーンを使用したときと同じである。

図１０および図１１を参照すると、標的組織に対して治療用プローブ２８を適切に位置決めする更なる代替的な方法は、食塩水もしくは硝子体液よりも高い密度、または食塩水もしくは硝子体液よりも低い密度を有する既知の体積の流体、例えば気体を眼に注入することによって、眼の内部に「バブル」を作ることを含む。注入される流体の体積は、一般的な眼の幾何学的形状を仮定して、あるいは、患者の眼を測定した後に計算され、また流体の所望の深さに基づいている。流体の深さは、硝子流体または食塩水と新たに導入された流体との間の界面４０を決定する。この深さは、装置の先端を位置決めする際に執刀医への信号として使用される。図１０に示すように、執刀医は、装置の先端が高密度流体に接触するときを、顕微鏡を通して見ることができる。これは、執刀医に対して、装置３８の先端と標的組織との間が適当な距離の分離に達して、放射線量が送達され得ることを示している。治療中、執刀医は、先端をこの正確な位置で保持する。代替的には、プローブ３８の先端が低および高密度の流体間の界面４０の内側の位置に置かれる場合、プローブ３８の外面は、プローブ３８が界面４０を越えて進行することができる程度を示すスクライブ線４２または他の視覚的マークを含んでよい。図１１に示すように、執刀医は、顕微鏡で見ながら、視覚的インジケータを流体界面と位置合わせして源を送達することができる。処置後、標準的な硝子体茎切除術を用いて密度の高い流体が除去され、食塩水で置き換えられる。

図１２Ａおよび１２Ｂに示す、標的組織と緩やかに接触してプローブの先端を位置決めする更なる技術は、顕微鏡を通して硝子体網膜手術中に執刀医が患者のレンズを通して見ることができる眼の内部にプローブ４４からの影を形成することを含む。このため、執刀医は、プローブ先端と共に標準的な照明器または光管４６を用いてよい。光管４６がプローブに対して正確に位置決めされると、プローブから網膜表面５０に影４８をおとす。影４８の形状および位置を見ることによって、執刀医は網膜５０に対するプローブ先端の位置を決定することができる。執刀医がプローブ４４を網膜５０に向かって移動させると、影４８の先端とプローブ４４とが集束して最終的には重なり合い、網膜５０との接触をシグナル伝達する。執刀医がプローブ４４を網膜５０から離れるように移動させると、影４８の先端およびプローブ４４が互いから遠ざかる。

図１３Ａ、図１３Ｂに示される、プローブを位置決めする更なる方法では、プローブ５２に一つまたは二つの光管あるいはレーザ５４および二つのポート５６をプローブ５２の遠位端に設けて、光源５４がプローブ５２から逃げることができるようにする。光５４は、標的組織上にプローブ５２が離間される距離に対応するプローブ５２から離間した所定の距離で交差するように合焦され、源が標的組織上で所望の高さに位置決めされる。執刀医は光５４をオンにし、プローブ５２を網膜に向かって移動し、二つの光線の交点が標的組織に到達すると、プローブ５２は標的組織から所望の距離になる。

プローブと硝子体液との間の牽引の減少
硝子体網膜手術は、既存の手術器具に適合する、眼の固有の環境のために設計された器具を必要とする。本発明で使用される放射線送達装置のプローブは、トロカールを含む既存のゲージ手術器具２０に適合する断面を有することが好ましい。２０本のゲージよりも大きいサイズのプローブは、牽引により網膜はく離等の合併症の可能性を高める。これは、眼に挿入される際のプローブの表面積の増大およびプローブの体積置換に起因する。プローブと硝子体液との間の牽引を減少させるために、金属製の場合にはプローブの外面に電解研磨を行って円滑な表面を提供することにより表面摩擦を減少させることができる。代替的には、公知の表面仕上げまたは機械加工技術を用いてミクロまたはマクロレベルでプローブの表面に窪み（ゴルフボールに類似する）を形成してよい。プローブの外面に窪みを形成することで、フロー条件（プローブの挿入および除去）下で表面摩擦を減少させる。

追加的には、グリセリンまたはヒンジのない器具の潤滑剤（Ｓｔｅｒｉｓ社から入手可能）等の液体潤滑剤をプローブの外面に適用して、プローブ／硝子体液界面での摩擦を減少させてよい。更に、同じ目的を達成するためにプローブに低摩擦コーティングが設けられていてよい。

Ｘ線放出体を用いた温熱調節
眼内のｘ線の生成は、組織損傷に対する閾値を超えて眼内の温度を上昇させ得る。眼に伝達される熱を制限するために、幾つかの対策が採られる。最初に、連続的にオンにされる代わりに、ｘ線生成器によってパルス化して、それにより既知の周波数で自動的にオンとオフとを交互にしてよい。更に、パルス化の周波数は眼中の熱電対（ｘ線プローブに内蔵されているか異なるポートを介して挿入される）によって調整されていてよい。追加的または代替的には、放出体を冷却する手段が使用され得る。例えば、図１４を参照すると、熱交換器５８がｘ線プローブ６０の電極の外部に内蔵され、冷却流体（気体または液体）がポンプまたは他の圧力源６２によって熱交換器中を循環され、ｘ線プローブ６０の全体的な熱負荷が減少され得る。加えて、ｘ線放出体６０には、熱伝導率係数が低い材料よりなるシース６４が熱源（電極）と眼との間に設けられていてよい。

更に、図１５に示すように、熱電対６６または他の温度感知器具がｘ線コントローラ７０に温度データフィードバックを供給するためにｘ線プローブ６８のアノードにあるいはその近傍に配置され得る。温度がある閾値を超えると、コントローラ７０はｘ線システムのエネルギー出力を自動的に調節することができる。

非標的組織の線量分布および保護
ベータ放射線および低エネルギーｘ線放射線は、ガンマ放射線の形態と比較して、それぞれ水中を進行すると急激に線量が低下する。外部放射線の他の携帯は、数センチメートル内で浸透深さを制御することができるが、線量分布はベータおよび低エネルギーｘ線放射線よりもあまり制御されない。本発明のプローブは、他の放射線の手段よりも線量分布および浸透深さをより正確に制御するといった利点を有する。

非標的組織のマスキングおよび／またはフィルタ等による標的組織に向けられた放射線以外の減衰により、「目標とする」放射線アプローチの使用により、周囲の眼の構造が巻き添えで損傷する危険性を低下させながら標的組織により高い総線量を送達することが可能である。目標とするアプローチが使用されない場合（アルファまたはガンマ放射線源等）、総線量は近隣の眼の構造への危険性により制限される。更に、より小体積の組織が照射された場合には放射線網膜症の危険性が低下し、目標とするアプローチによって、照射された組織の治癒応答が改善される。

網膜の健康な領域を保護することは、放射線により誘発される副作用の危険性を低下されるため、望ましい。線量分布は、成形フィルタ７０を放射線源７２の後ろに配置することで（図１６Ａ参照）、源７６と組織との間に放射線窓７４を形成することで（図１７Ａ、１７Ｂを参照）、または、放射線源と組織との間に低密度流体を導入することで（図６を参照して上述したようにバルーンを離間させるために膨張流体に気体を使用する等）マスクされていてよい。成形フィルタ７０および放射線窓７４は、プラチナイリジウム等の高密度材料よりなり、図１６Ｂおよび図１７Ｃに模式的に示すように、分布をより均一にする、分布を広げるおよび／または分布を狭める等、線量分布を成形するのに役立つ。本願で参照により組み込まれる、例えば、ＷＯ２００５／０４９１３９を参照。放射線窓７４は、線量分布に対して同様の変更を施すことができる。一般的に、成形フィルタ７０または放射線窓７４を追加すると、全体のドウェル時間を増加させる。

網膜が略半球形状であり、放射線プローブへの入射角が多数あるため、プローブから放射線を方向付ける能力を有することが望ましい場合がある。ベータ放射線は、厚いおよび／または密度の高い材料より遮断される。密度の高い材料を用いることにより、制動放射（二次ガンマ放射線）の放出が増加される。図１６Ｂに示すように、装置の先端にある金属の密度および／または厚さを変更することで、ベータ線量場の形状が変更される。

代替的には、図１８Ａおよび１８Ｂを参照して、食塩水（気体等）よりも低密度の流体で満たされたバルーン７８が源と組織との間に配置され得る。低密度流体は、周囲の硝子体液または食塩水ほど放射線を減衰させない。その結果、硝子体液を通じて治療を行うときと比べて、治療時間が短縮される。治療時間が短縮されると、比較的高密度の食塩水または硝子体液によってマスクされた他の眼の構造をより保護することができる。バルーンは、バルーンとの接触領域外の組織がマスクされる一方でバルーンと接触する組織が処置されるように、標的組織の形状と対応するよう成形される。病変の形状と一致するよう、多数のバルーンの幾何学的形状が考えられる。接触領域が病変の形状と対応するようにバルーンを成形することによっても、標的組織における虚血の可能性を低下させる。手順の工程および基本的なプローブ設計は上述の通りである。

プローブの先端の磁石（例えば、図１においてトランスデューサが配置される、位置２）および外部磁石の使用により、放射線源の網膜からの方向および距離が制御され得るよう柔軟なｘ線またはベータ放射線プローブは定位固定的に案内され、眼の内部に位置決めされる（例えば、本願で参照により組み込まれるミズーリ州セントルイスのＳｅｒｅｏｔａｘｉｓ社による米国特許第６，７５５，８１６号参照）。放射線プローブは、眼に挿入され、装置が作動される。磁石は、ｘ線またはベータ放射線場が病変上を掃くようプローブを移動させるように交互に励磁され得る。磁石は、所望の処置計画方法が予めプログラミングされたコンピュータによって制御され得る。網膜上を掃くことで、根底の疾患を処置するのに必要な線量に対する執刀引の評価に依存して、標的の異なる領域に異なる線量を送達することができる。

図１９に示すように、低エネルギーのｘ線放射線は、高密度金属８０の薄層によって遮断され得る。更に、低エネルギーｘ線放射線は、図２０Ａ〜Ｃに示すようにアノード８２および／またはカソードの幾何学的形状によって成形されていてよい。例えば、ｘ線放出体のアノード８２が半球形である場合（図２０Ａ）、ｘ線放射線は、１８０°の弧（側面から見た場合）にわたって放出体の先端の周りに放出される。アノード８２が平坦な形状（図２０Ｂまたは図２０Ｃ）を有する場合、ｘ線は放出体の端部から略「長手方向」に放出される。局所的ｘ線光線は標的組織の小部分に特に方向付けられ得る。この網膜の処置領域への選択的なアプローチは、非標的組織を保護する際に特に有用であり得る。

放射線への過度の露光から非標的組織を保護する別の方法は、標的組織の境界線をより正確に画定することである。色眼底撮影法および蛍光眼底血管造影法等の処置前診断テストは、ＡＭＤ病変の特定の境界線を可視化する方法を提供する。次に、線量分布の局所的性質により、一般的に網膜に線量を与える代わりに、執刀医は病変あるいは病変の一部を具体的に標的することができる。

色眼底写真は、執刀医が外科用顕微鏡を通して見る解剖学的特徴と同様の特徴を示す、網膜の写真または画像を提供する。色眼底写真により、執刀医はドルーゼ、主な網膜血管、および、他の特徴を見ることができる。しかしながら、これらの写真から（および手術中に）ＡＭＤ病変および漏れの程度を見ることは困難である。

ＡＭＤ病変および漏れの程度を見るためには、ｘ線不透過色素が患者に静脈内に注入される。色素が血流を通り最終的に網膜循環に到着すると、撮影者はｘ線をオンにし、網膜および脈絡膜の循環を潅流する際の色素のフレームを捕捉する。ｘ線画像は、眼底撮影法では見ることができないＡＭＤ漏れの境界線を示す。

手術前にＩｍａｇｅｎｅｔソフトウェアを用いると、血管、血管分岐、および、視神経円板等の顕微鏡で見ることができる生体構造に対して病変の境界線を位置することができる。この情報により、標的組織からのプローブの間隔、放射線源のドウェル時間、放射線源の中心の位置、および／または、手術中に使用する成形フィルタまたは窓のタイプを決定することを含む、処置計画方法が展開され得る。

放射線量率は、源と標的との間の距離の二乗に反比例し、線量場は源と標的との間の分離が増加すると広がる。放射線物理学のこれら特徴は、線量分布の形状を制御するために使用されてよい。上述の柔軟バルーンと併せて、線量分布はＡＭＤ病変と具体的に一致するよう変更されてよい。具体的には、病変の程度が測定され得る。柔軟バルーンは、所与の膨張体積に対して放射線源の所定の間隔を与えるよう設計され得る。それにより、病変の大きさに基づき、治療用放射線量を与えるための放射線源の設計のされた間隔を設ける膨張体積が既知となり、バルーンは該体積に膨張され得る。

上述の同時係属出願に記載されるように、過度の副作用を生ずることなく標的組織に対して所望の処置効果を有する線量の治療範囲が存在する。治療範囲未満の線量は、ＣＮＶ漏れを中止するに十分でない。治療範囲を越えるの線量はＣＮＶ漏れを中止するが、処置の危険性が処置の利益をまさる副作用を生ずることもある。治療範囲は、イオン化放射線で眼内近接照射療法に固有である。治療範囲は、他のエネルギー源または供給手段に伴って変化する可能性が高い。ベータ放射線に対する治療範囲は、約７〜５０Ｇｙ（ＣＮＶで測定される）。好ましい線量は１０Ｇｙ〜３０Ｇｙである。

標的組織の組合せ治療および／または再処置
現在使用されているあるいは開発されている他の治療物質と共に非イオン化放射線で黄班変性症を処置することが有利であり得る。例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）カスケードに作用にするある薬剤物質が現在開発されている。ＶＥＧＦは血管拡張作用があり血管増殖作用がある。血管拡張特徴は結果として漏れやすい血管壁を生じ、血管増殖作用は結果として新しい血管を形成する。抗ＶＥＧＦ薬剤、例えば、マクゲン（Ｍａｃｕｇｅｎ）（登録商標）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標）、および、ルセンチス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（登録商標）はＶＥＧＦに結合することで血管拡張および血管増殖を防止し、ＣＮＶ漏れを中止する。

抗ＶＥＧＦ薬剤ルセンチス（登録商標）を用いた臨床トライアルは、血管拡張および血管増殖の効果を遅くするだけでなく、注入直後の漏れを減少させるのに有効であることを示している。しかしながら、その効果は恒久的ではなく、最大の効果を得るためには薬剤を毎月注入する必要がある。反対に、放射線処置がＤＮＡレベルで細胞分裂に干渉することによって行われるため、放射線処置の効果は直ぐにでないと予想される。実際に、臨床トライアルでは、術後一週間で視力の低下を示し、四週間で僅かな改善が見られ、二ヶ月で大きく改善された。従って、抗ＶＥＧＦと放射線治療との組み合わせ処置は、主に薬剤により早発効果が得られ、主に放射線治療により遅発効果が得られる。

放射線処置と、抗ＶＥＧＦによる処置との時間間隔は、好ましくは二週間以内、より好ましくは、五日以内、更に好ましくは、四時間以内である。最も好ましい時間間隔は１５分以内である。つまり、放射線および抗ＶＥＧＦの両方は同じ手順の間に投与される。これは、上記同時継続出願に示して記載するように、放射線量を送達するカニューレまたはプローブが抗ＶＥＧＦを注入し得る別個のルーメンも含む単一の装置で実施されてよい。放射線源は、好ましくは５〜３０ｃＧｙ／秒の線量率、より好ましくは８〜１５ｃＧｙ／秒の線量率で２０〜３０Ｇｙの標的組織への放射線量を送達する、ベータ放出体または小型ｘ線放出体であってよい。抗ＶＥＧＦ薬剤は、近接照射療法の前、後、あるいは、前後の両方に送達されてよい。

抗ＶＥＧＦ薬剤の後続投与は、組み合わせ治療の効果を向上させるために眼内に標的組織に投与されてよい。二回目の投与は、最初の投与から２〜８週間後、好ましくは、最初の投与から３〜５週間後、より好ましくは最初の投与から２５〜３５日後に与えられ得る。

黄班変性症の処置のために他の治療剤またはモダリティが放射線と組み合わせて使用されてよい。これは、限定されない例として、どの組み合わせでも、一つ以上の低分子干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）、光力学的治療（「ＰＤＴ」典型的にはベルテポルフィンを感光剤として）、コルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニドおよびデキサメタゾン）、アンギオスタチックステロイド（例えば、アネコルタブアセテート）、カプセル化されたヒト毛様体神経栄養分子のインプラント（「ＣＮＴＦ」−ＮＴＣ−２０１）、ＶＥＧＦトラップ、栄養補助食品（例えば、ドコサヘキサノン酸）、坑炎症剤（例えば、インフウリキシマブ、シロリムス、デシリズマブ、または、ケトロラクトロメタミン）、インターフェロン、抗代謝薬（例えば、メトトレキサート）、スクアルアミンラクテート（アミノステロール）、ルボキシタウリンメシラート（タンパク質キナーゼＣベータ抑制剤）、フルオシノロンアセトニドインプラント、モノクローナル抗体（例えば、スフィンゴマブ）、および、酸化防止剤を挙げることができる。このような薬剤は、硝子体内、静脈内、皮下内（注入）、経口、局所（目薬を含む）および、移植等幅広い種類の方法で投与される。

標的組織の再照射が示されてもよい。放射線への組織応答は、投与される線量に比例し、放射線に対して四つの一般的な組織応答がある。低線量（治療閾値未満）では、組織応答は僅かか持続しない。治療閾値以上であるが毒性閾値未満の線量では、所望の治療効果に達する。毒性閾値以上の線量では、長期繊維症および瘢痕化が生ずる。治療閾値を著しく越える線量では、明確な壊死および瘢痕化が生ずる。

ＡＭＤに対する外部放射線治療による分割研究からは恩恵が受けられない。しかしながら、放射線によるＡＭＤの再発を示す患者の再処置は、毒性の閾値を超えることなく利益を提供することができる。同文書は、多数の処置に亘る放射線の組織における蓄積効果の証拠を幾らか提供する（即ち、先に照射された組織は未使用の組織よりも新たな放射線処置に対してより敏感である）。この理論が証明されると、第１回、第２回、および、第３回の投与方法に影響を及ぼす場合がある。追加的には、組織は、放射線処置間で時間とともに回復する場合がある。

図１は、眼の内部における標的組織に対して処置プローブを位置決めする超音波技術の概略図である。 図２は、図１と関連して説明する、超音波位置決め技術に関する画像表示の概略図である。 図３は、図１と関連して説明する、超音波位置決めシステムを校正する方法の概略図である。 図４は、超音波トランスデューサが、放射線放出体を含むプローブとは別のプローブに取り付けられている眼の内部において処置プローブを位置決めする方法の概略図である。 図５は、超音波トランスデューサが、放射線放出体を含むプローブとは別のプローブに取り付けられている眼の内部において処置プローブを位置決めする方法の概略図である。 図６は、遠位端に固定された離間するバルーンを有する処置プローブの概略図である。 図７は図６のプローブの断面図である。 図８および図９は、小さいバルーンによって得られる放射線源の間隔における線量分布（図８）および比較的大きいバルーンが使用されたときの線量分布（図９）におけるコントラストを示す、投与された線量対放射線源からの距離のグラフである。 図８および図９は、小さいバルーンによって得られる放射線源の間隔における線量分布（図８）および比較的大きいバルーンが使用されたときの線量分布（図９）におけるコントラストを示す、投与された線量対放射線源からの距離のグラフである。 眼中の流体と異なる（高い）密度を有する流体が眼に注入されている眼の内部においてプローブを位置決めする方法を示す。 眼中の流体と異なる（高い）密度を有する流体が眼に注入されている眼の内部においてプローブを位置決めする方法を示す。 ＡおよびＢは、別の光源を用いて眼の内部に送達プローブを位置決めする方法を概略的に示す。 ＡおよびＢは、一体化された一対の光源を有するプローブを位置決めする二つの代替例を概略的に示す。 付随する熱交換器を有するｘ線放射線プローブを概略的に示す。 温度データを提供する熱電対を含むｘ線放射線プローブを概略的に示す。 図１６ＡおよびＢならびに図１７Ａ〜Ｃは、放射線量場を成形する手段（図１６Ａ、図１７Ａ、図１７Ｂ）を含む放射線送達プローブと、このような手段を組み込むことによる線量場への影響（図１６Ｂ、図１７Ｃ）とを概略的に示す。 図１６ＡおよびＢならびに図１７Ａ〜Ｃは、放射線量場を成形する手段（図１６Ａ、図１７Ａ、図１７Ｂ）を含む放射線送達プローブと、このような手段を組み込むことによる線量場への影響（図１６Ｂ、図１７Ｃ）とを概略的に示す。 ＡおよびＢは、バルーンが送達プローブに取り付けられた非標的組織を保護する方法を概略的に示す。 図１９および図２０Ａ〜Ｃは、ｘ線放射線プローブの線量プロフィールを成形する手段を示す。 図１９および図２０Ａ〜Ｃは、ｘ線放射線プローブの線量プロフィールを成形する手段を示す。

Claims (57)

1. 標的組織に放射線を局所的に眼内送達するための装置であって、
   眼に挿入するよう大きさが決められ、近位端および遠位端を有するカニューレと、
   カニューレの遠位端に位置するよう適合される放射線放出源と、
   カニューレの遠位端に位置する超音波トランスデューサと
   を含む装置。
2. 超音波トランスデューサは、放射線放出源に近接するカテーテルの遠位端に位置する、請求項１記載の装置。
3. 超音波トランスデューサは、放射線放出源に対して遠位のカニューレの遠位端に位置する、請求項１記載の装置。
4. 眼内標的組織に放射線を局所的に送達するために、請求項１記載の装置を位置決めする方法であって、
   標的組織からカニューレの遠位端に関する所定の間隔に従って超音波トランスデューサを校正して、所定の間隔が得られたときに信号を生成する工程と、
   眼のアクセス部位を通って眼にカニューレを導入する工程と、
   超音波トランスデューサによって生成された信号がユーザに気付かれるまで標的組織に向かってカニューレの遠位端を移動させる工程と
   を含む方法。
5. 超音波トランスデューサによって生成された信号は可聴信号である、請求項４記載の方法。
6. 超音波トランスデューサによって生成された信号は可視信号である、請求項４記載の方法。
7. 眼内の標的組織に治療的処置を送達するために眼内に第１のカニューレを位置決めする方法であって、
   眼のアクセス部位を通って眼に第１のカニューレを導入する工程と、
   眼のアクセス部位を通って眼に第２のカニューレを導入する工程であって、第２のカニューレが超音波トランスデューサを含む工程と、
   第２のカニューレに付随する超音波トランスデューサと標的組織との間に第１のカニューレの遠位端を位置決めする工程と、
   超音波トランスデューサによって信号が生成される時点である、第１のカニューレの遠位端と標的組織との間の所定の間隔が得られるまで標的組織に向かって第１のカニューレの遠位端を移動させる工程と
   を含む方法。
8. 超音波トランスデューサによって生成された信号は可聴信号である、請求項７記載の方法。
9. 超音波トランスデューサによって生成された信号は可視信号である、請求項７記載の方法。
10. 眼内の標的組織に治療的処置を眼内送達するためにカニューレを位置決めする方法であって、
    特定の圧力に膨張されると所定の大きさが得られる柔軟な膨張可能バルーンを含むカニューレを設ける工程であって、所定の大きさが治療的処置を送達するためのカニューレと標的組織との間の所望の間隔に対応する工程と、
    眼のアクセス部位を通って眼にカニューレを導入する工程と、
    特定の圧力にバルーンを膨張させる工程と、
    膨張されたバルーンが標的組織と接触するまで標的組織に向かってカニューレを進行させる工程と
    を含む方法。
11. バルーンを、バルーンの膨張によって置き換えられる流体の密度よりも低密度の流体で膨張させる、請求項１０記載の方法。
12. 標的組織の形状に対応する形状を有するようにバルーンを選択する工程を更に含む、請求項１０記載の方法。
13. 眼内の標的組織に治療的処置を眼内送達するためにカニューレを位置決めする方法であって、
    膨張すると所定の大きさが得られる非柔軟な膨張可能バルーンを含むカニューレを設ける工程であって、所定の大きさが治療的処置を送達するためのカニューレと標的組織との間の所望の間隔に対応する工程と、
    眼の表面におけるアクセス部位を通って眼の内部にカニューレを導入する工程と、
    バルーンを膨張させる工程と、
    膨張されたバルーンが標的組織と接触するまで標的組織に向かってカニューレを進行させる工程と
    を含む方法。
14. バルーンを、バルーンの膨張によって置き換えられる流体の密度よりも低密度の流体で膨張させる、請求項１３記載の方法。
15. 標的組織の形状に対応する形状を有するようにバルーンを選択する工程を更に含む、請求項１３記載の方法。
16. 第１の流体で満たされた眼内の標的組織に治療的処置を眼内送達するために遠位端を有するカニューレを位置決めする方法であって、
    第１の流体の密度と異なる密度を有する第２の流体の既知の体積によって標的組織と隣接する第１の流体を置き換えて、第１の流体と標的組織から所定の距離だけ離間された第２の流体との間の可視界面を形成する工程と、
    眼のアクセス部位を通って眼にカニューレを導入する工程と、
    カニューレの遠位端が界面と接触するまで第１の流体と第２の流体との界面に向かってカニューレを進行させる工程と
    を含む方法。
17. 遠位端に近接して可視マークをカニューレに設ける工程と、カニューレの可視マークが、第１の流体と第２の流体との界面と位置合わせされるまで、第１の流体と第２の流体との界面を通ってカニューレを進行させる工程とを更に含む、請求項１６記載の方法。
18. 第２の流体の密度は第１の流体の密度よりも高い、請求項１６または１７記載の方法。
19. 第２の流体の密度は第１の流体の密度よりも低い、請求項１６または１７記載の方法。
20. レンズを有する眼内の標的組織に治療的処置を眼内送達するために遠位端を有する第１のカニューレを位置決めして、カニューレの遠位端を標的組織と接触させる方法であって、
    眼のアクセス部位を通って眼に第２のカニューレを導入する工程であって、第２のカニューレが標的組織に向かって光線を投射する光源を有している工程と、
    眼の第２のアクセス部位を通って眼に第１のカニューレを導入して、第２のカニューレによって標的組織に向かって投射された光線内で、第１のカニューレの遠位端が第２のカニューレと標的組織との間にあるようにして、標的組織にかかる第１のカニューレの遠位端によって影をおとすようにする工程であって、影が眼のレンズを通して観察可能である工程と、
    レンズを通して見た際に、第１のカニューレの遠位端によっておとされる影が第１のカニューレの遠位端と一致するまで標的組織に向かって第１のカニューレの遠位端を進行させることにより、標的組織との第１のカニューレの遠位端の接触を示す工程と
    を含む方法。
21. 標的組織に治療的処置を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、近位端および遠位端を有するカニューレと、
    カニューレの遠位端に位置されるよう適合される治療的処置源であって、治療的処置を送達するために標的組織から所定の距離で離間されることが意図される源と、
    カニューレの遠位端から二本の可視光線を投射するよう適合される少なくとも一つの光源であって、光線は交点を形成し、交点が標的組織に一致すると処置源が標的組織から所定の距離で離間されている光源と
    を含む装置。
22. 光源は光管である、請求項２０または２１記載の装置。
23. 光源はレーザである、請求項２０または２１記載の装置。
24. 標的組織に治療的処置を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、摩擦を減少するよう電解研磨された表面を有するカニューレ
    を含む装置。
25. 標的組織に治療的処置を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、摩擦を減少するよう窪みが形成された表面を有するカニューレ
    を含む装置。
26. 標的組織に治療的処置を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、摩擦を減少するよう液体潤滑剤が適用されている表面を有するカニューレ
    を含む装置。
27. 液体潤滑剤はグリセリンである、請求項２６記載の装置。
28. 標的組織に治療的処置を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、低摩擦コーティングが適用されている表面を有するカニューレ
    を含む装置。
29. 低摩擦コーティングはポリテトラフルオロエチレンである、請求項２８記載の装置。
30. ｘ線放出体を備える細長いプローブを有するｘ線送達装置によって眼の内部から眼の標的組織にｘ線放射線を送達する方法であって、
    眼のアクセス部位を通って眼にプローブを導入する工程と、
    標的組織に対してプローブを位置決めする工程と、
    所望の放射線量が標的組織に送達されるまでｘ線放出体を間欠的に作動させる工程と
    を含む方法。
31. ｘ線放出体を、既知の周波数で作動させる、請求項３０記載の方法。
32. ｘ線放出体を、眼の内部に位置する熱電対によって作動および停止させる、請求項３０記載の方法。
33. 熱電対はプローブに付随している、請求項３２記載の方法。
34. 標的組織にｘ線放射線を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、近位端および遠位端を有する細長いプローブと、
    プローブの遠位端に付随しているｘ線放出体と、
    プローブの遠位端に付随している熱交換器と
    を含む装置。
35. 熱交換器は、冷却流体を受ける流路を含む、請求項３４記載の装置。
36. 熱交換器は、シースを含む、請求項３５記載の装置。
37. プローブは、比較的低い熱伝導係数を有する材料よりなる、請求項３４記載の装置。
38. 標的組織に放射線を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、近位端および遠位端を有するプローブと、
    プローブの遠位端に位置するよう適合される所定の長さを有する放射線放出源であって、近位端および遠位端を有する放射線放出源と、
    標的組織によって略画定される面に対してある角度でプローブの遠位端に方向付けられる場合、放射線放出源によって略対称的な線量プロフィールが標的組織に送達されるように、放射線放出源の近位端よりも放射線放出源の遠位端でより多量の放射線を遮断するプローブの遠位端に付随しているフィルタと
    を含む装置。
39. フィルタは、放射線放出源の近位端に隣接するよりも放射線放出源の遠位端に隣接する方が、厚さが大きい、請求項３８記載の装置。
40. フィルタは、放射線放出源の近位端に隣接するよりも放射線放出源の遠位端に隣接する方が、より高い密度を有する、請求項３８記載の装置。
41. 標的組織にｘ線放射線を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、近位端および遠位端を有するカニューレと、
    カニューレの遠位端内のカソードと、
    カニューレの遠位端上のアノードと、
    ｘ線放射線を減衰するためにアノードに近接してカニューレの遠位端に付随している高密度金属層であって、ｘ線放射線を実質的に妨げられずに通過させるよう減少された厚さの領域を有し、開口部が、標的組織にｘ線放射線を方向付けて制限するよう位置されて大きさが決められる、高密度金属層と
    を含む装置。
42. 標的組織にｘ線放射線を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、近位端および遠位端を有するカニューレと、
    カニューレの遠位端内のカソードと、
    カニューレの遠位端上のアノードと
    を備え、
    カニューレの遠位端およびアノードが半球形状を有している装置。
43. 標的組織にｘ線放射線を局所的に眼内送達する装置であって、
    眼に挿入するよう大きさが決められ、近位端および遠位端を有するカニューレと、
    カニューレの遠位端内のカソードと、
    カニューレの遠位端上のアノードと
    を備え、
    ニューレの遠位端およびアノードが略平坦であり、カニューレの遠位端の長手軸に対して略垂直に方向付けられている装置。
44. カニューレの遠位端は、ｘ線透過材料を含む、請求項４３記載の装置。
45. カニューレの遠位端は、標的組織によって受けられるｘ線放射線を減衰するｘ線遮断材料を含む、請求項４４記載の装置。
46. 放射線および更なる治療薬で眼の内部に位置する標的組織を処置する方法であって、
    イオン化放射線源を含有する眼内プローブを設ける工程と、
    標的組織に近接して眼の内部に眼内プローブを導入する工程と、
    所定の線量のイオン化放射線で標的組織を照射する工程と、
    一つ以上の抗ＶＥＧＦ薬剤、小型干渉ＲＮＡ、光力学的治療、コルチコステロイド、アンギオスタチックステロイド、カプセル化されたヒト毛様体神経栄養分子のインプラント、ＶＥＧＦトラップ、栄養補助食品、坑炎症剤、インターフェロン、抗代謝薬、アミノステロール、タンパク質キナーゼベータ抑制剤、フルオシノランインプラント、モノクローナル抗体、および、酸化防止剤から更なる治療薬を選択する工程と、
    更なる治療薬の処方された第１の線量によって標的組織を処置する工程と
    を備え、
    標的組織の照射および標的組織の更なる治療薬での処置を１４日以内の期間内で行う方法。
47. 期間は４時間以内である、請求項４６記載の方法。
48. 更なる治療薬を標的組織の照射前に投与する、請求項４６記載の方法。
49. 更なる治療薬を標的組織の照射後に投与する、請求項４６記載の方法。
50. 放射線源はベータ放出体である、請求項４６記載の方法。
51. 放射線源はｘ線放出体である、請求項４６記載の方法。
52. 放射線量は２０〜３５Ｇｙである、請求項４６記載の方法。
53. 放射線量を５〜３０ｃＧｙ／秒の割合で送達する、請求項５２記載の方法。
54. 放射線量を８〜１５ｃＧｙ／秒の割合で送達する、請求項５２記載の方法。
55. 更なる治療薬の二回目の投与を一回目の投与後に与える、請求項４６記載の方法。
56. 更なる治療薬の二回目の投与を一回目の投与の２〜８週間後に与える、請求項５５記載の方法。
57. 更なる治療薬の二回目の投与を一回目の投与の２５〜３５日後に与える、請求項５５記載の方法。

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