JP2009514776A5

JP2009514776A5 -

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Publication number: JP2009514776A5
Application number: JP2006516067A
Authority: JP
Filing date: 2004-06-28
Publication date: 2011-03-24
Anticipated expiration: 2024-06-28

Description

本発明者は驚くべきことに、水溶液の形にある，懸濁液の形にある及び固形、たとえば粉末又は凍結乾燥物の形にあるＭＴＨＦの安定性を、塩基性ｐＨ値に調整及びシトラート（Ｃｉｔｒａｔ）の同時使用によって著しく増加させることができることを見出した。この安定化は還元剤の不在下でさえ生じるのは、驚くべきことである。
したがって，還元剤（酸化防止剤）を添加しなくても、そして空気中の酸素を排除しなくても，ＭＴＨＦ溶液は何時間も安定である。これは、ＭＴＨＦの安定な調合物がシトラートに代えてアセテート，オキザラート，マレアート及びその他の酸のパートナーを用いて得ることができないだけになおさら驚きである。これはシトラートを用いて得られるのと同等の効果がアセテートを用いて得ることができる、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸に対する状況と大違いである（ヨーロッパ特許第０７５５３９６号明細書）。５−ホルミルテトラヒドロ葉酸溶液の場合、シトラートが加水分解及び基本骨格の酸化開裂を減少させ、したがって生成物、たとえばｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸及びプテリン−及びテトラヒドロプテリン誘導体の形成を減少させる。これに反して，塩基性ｐＨ域でＭＴＨＦの場合、シトラートはＭＴＨＦ分子からホルムアルデヒドの離脱（加水分解）を阻止する。このことが、ホラート化合物として分類される、これら２つの化合物を挙動の点で著しく、驚くほど区別させる。

先行技術から、生理食塩溶液中の５，１０−メチレン−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩に関して、比較として次の安定性値を見出することができる［ＣｈｅｍｉｃａｌＳｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄＨｕｍａｎＰｌａｓｍａＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆＲｅｄｕｃｅｄＦｏｌａｔｅｓ．Ｏｄｉｎ，Ｅ．等．ＣａｎｃｅｒＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１６（７），４４７−４５５（１９９８）参照］。
＋２５℃（％相対的安定性）で貯蔵

Claims

５，１０−メチレン−（６Ｒ）−，−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロホラートの安定な医薬調合物において、当該調合物が５，１０−メチレン−（６Ｒ）−，−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸又は５，１０−メチレン−（６Ｒ）−，−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の薬学的に許容し得る塩をシトラート（Ｃｉｔｒａｔ）と共に含み，そして７．５〜１０．５のｐＨ値を有することを特徴とする、上記医薬調合物。
８．５〜９．５のｐＨ値を有する、請求項１記載の医薬調合物。
さらに別の薬学的に許容し得る有効成分及び佐薬を一緒に含む、請求項１記載の安定な医薬調合物。
当該調合物が佐薬としてホルムアルデヒドを含む、請求項３記載の医薬調合物。
当該調合物がさらに別の有効成分として，さらに別のホラートを含む、請求項３記載の医薬調合物。
当該調合物がさらに別のホラートとしてテトラヒドロ葉酸及びその塩を含む、請求項５記載の医薬調合物。
５，１０−メチレン−（６Ｒ）−，−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の薬学的に許容し得る塩としてそのカルシウム塩又は酸性塩を使用する、請求項１記載の医薬調合物。
当該調合物がさらに別の有効成分として細胞増殖抑制剤を含む、請求項３記載の医薬調合物。
当該調合物がさらに別の有効成分としてフッ素化されたピリミジン誘導体を含む、請求項３記載の医薬調合物。
当該調合物がフッ素化されたピリミジン誘導体として５−フルオロウラシル又は５−フルオロウラシルプロドラッグを含む、請求項９記載の医薬調合物。
フッ素化されたピリミジン誘導体としてカペシタビン（ゼローダ）を含む、請求項１０記載の医薬調合物。
更に少なくとも１種の酸化防止剤又はラジカルスカベンジャーを含む、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医薬調合物。
当該調合物が酸化防止剤又はラジカルスカベンジャーとしてビタミンＣ又は還元グルタチオンを含む、請求項１２記載の医薬調合物。
当該調合物が凍結乾燥物，乾燥粉末又は乾燥混合物として存在する、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬調合物。
当該調合物が凍結乾燥溶液として存在する、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の医薬調合物。
５，１０−メチレン−（６Ｒ）−，−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロホラートを含む調合物の安定化法であって、５，１０−メチレン−（６Ｒ）−，−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸をシトラートで処理して、７．５〜１０．５のｐＨ値とすることを特徴とする、上記安定化法。
８．５〜９．５のｐＨ値とする、請求項１６記載の安定化法。
５，１０−メチレン−（６Ｒ）−，−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の薬学的に許容し得る塩及びシトラートを含む調合物を、対応する医療適応症での使用に適する医薬品を製造するために７．５〜１０．５のｐＨ値で使用する方法。
８．５〜９．５のｐＨ値とする、請求項１８記載の使用する方法。