JP2009508646A - 天然生分解性多糖類を含む生体内形成マトリックス、及びそれらの眼の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2005年9月21日に出願された米国仮出願第60/719,466号:「ARTICLES AND COATINGS INCLUDING NATURAL BIODEGRADABLE POLYSACCHARIDES AND USES THEREOF」、及び2006年4月10日に出願された米国仮出願第60/791,086号:「IN SITU OCCLUSION USING NATURAL BIODEGRADABLE POLYSACCHARIDES」に基づく利益を主張する。
最近、患者の体内への薬物特定部位デリバリーに注意が集まっている。様々な体の病気や疾患の治療のために様々な薬物が開発されているけれども、多くの場合、かかる薬物は、有害な副作用のリスクなしに効果的に全身に投与され得ない。部位特異的薬物デリバリーは、局地的に、すなわち治療を必要とする体の領域に薬剤を投与することに焦点をあてる、生物活性剤の局所放出の1つの利益は、当該薬剤を必要とする部位での治療濃度を達成するため、全身に与えられるときに必要とされる薬物の毒性濃度の回避である。
一態様において本発明は、患者の体内、例えば患者の眼内で医用物品を形成するのに特に有用な生分解性組成物を調製するための組成物および方法を提供する。これら医用物品は、眼などの体内の治療部位へ生物活性剤を送達するのに役立つことができる。これら生物活性剤送達組成物は、in-situで架橋して基質を形成することができる成分として天然生分解性多糖を含み、この基質から薬剤、生体分子、または細胞などの治療用物質(本明細書中で「生物活性剤」と呼ぶ)を放出またはそれらを保持することができる。本発明の幾つかの実施形態では生物活性剤がその生分解性基質中に存在し、生物活性剤をそこから放出することができ、また他の実施形態では生物活性剤は生分解性微粒子中に存在し、この微粒子が基質内に固定される。
(a)(i)結合基を含む天然生分解性多糖、
(ii)開始剤、および
(iii)生物活性剤
を含む組成物を患者に投与する段階と、
(b)その開始剤を活性化して組成物中に存在する天然生分解性多糖同士を結合させることによって患者の眼内で固体移植片を形成する段階と
を含む。
本明細書中で述べる本発明の実施形態は、網羅的であることを意図するものではなく、また本発明を下記の詳細な説明中に開示されるまさにその形に限定することを意図するものでもない。むしろこれら実施形態は、他の当業者が本発明の原理および実際のやり方を評価し、理解することができるように選択し、記述している。
(反応性基A) (反応性基B)
アミン、水酸基、スルフヒドリル------N−オキシスクシンイミド(「NOS」)
アミン------------------------------アルデヒド
アミン------------------------------イソチオシアナート
アミン、スルフヒドリル--------------ブロモアセチル
アミン、スルフヒドリル--------------クロロアセチル
アミン、スルフヒドリル--------------ヨードアセチル
アミン、水酸基----------------------酸無水物
アルデヒド--------------------------ヒドラジド
アミン、水酸基、カルボン酸----------イソシアナート
アミン、スルフヒドリル--------------マレイミド
スルフヒドリル----------------------ビニルスルホン
アミンには、またヒドラジドが含まれる(RN−HN−NH2)。
(a)(i)結合基を含む天然生分解性多糖と、
(ii)開始剤と
を含む組成物を患者に投与する段階、および
(b)開始剤を活性化してその組成物中に存在する天然生分解性多糖同士を結合させ、それによって患者の眼内に固体医用装置を形成する段階
を含む。
(a)(i)結合基を含む天然生分解性多糖と、
(ii)開始剤と
を含む組成物を硝子体房に投与する段階、および
(b)開始剤を活性化してその組成物中に存在する天然生分解性多糖同士を結合させ、それによって患者の眼内に固体タンポナーデを形成する段階
を含む。
場合によってはこの組成物を硝子体房へ投与する前、またはそれと同時に硝子体液の一部を除去することもできる。
アクリル化アミロースの合成
重合性ビニル基を持つアミロースを、撹拌しながら、250mL褐色瓶(amber vial)内で0.75gのアミロース(A0512;Aldrich)を100mLのメチルスルホキシド(JT Baker)と混合することによって調製した。1時間後に、2mLのトリエチルアミン(TEA;Aldrich)を加え、そして、その混合物を室温にて5分間撹拌した。続いて、2mLのグリシジル・アクリラート(Polysciences)を加え、そして、室温にて一晩撹拌することによって、アミロースとグリシジル・アクリラートを反応させた。アミロース-グリシジル・アクリラート反応生成物を含む混合物を、連続流動透析を使用して3日間DI水に対して透析した。次に、得られたアクリル化アミロース(0.50g;71.4%の収率)を凍結乾燥し、そして、遮光して室温にて乾燥させて保存した。
MTA-PAAmの合成
重合開始剤を、光反応基を持つメタクリルアミドを、アクリルアミドと共重合することによって調製した。
1-(6-オキソ-6-ヒドロキシヘキシル)マレイミド(Mal-EACA)の調製
マレイミド機能性酸(A maleimide functional acid)を、以下の様式で調製し、実施例4において使用した。EACA(6-アミノカプロン酸)(100g;0.762moles)を、オーバーヘッド・スターラ及び乾燥管を含む三口の3リットル・フラスコ内で300mLの酢酸中に溶解させた。無水マレイン酸(78.5g;0.801moles)を、200mLの酢酸中に溶解させ、そして、上記EACA溶液に加えた。その混合物を、沸騰水浴により加熱しながら、1時間撹拌し、白色の固体の形成を生じた。室温にて一晩冷ました後に、固体を、濾過によって回収し、そして、それぞれ50mLのヘキサンで2回すすいだ。乾燥後に、(z)-4-オキソ-5-アザ-ウンデカ-2-エン二酸(化合物1)の収率は、158〜165g(90〜95%)の範囲にあり、160〜165℃の融点を持っていた。NMRスペクトロメータによる分析は、所望の生成物と一致していた:1H NMR(DMSO-d6、400MHz)、δ6.41、6.24(d、2H、J=12.6Hz;ビニル・プロトン)、3.6-3.2(b、1H;アミド・プロトン)、3.20-3.14(m, 2H:窒素に隣接したメチレン)、2.20(t、2H、J=7.3;カルボニルに隣接したメチレン)、1.53-1.44(m, 4H;中央のメチレンに隣接したメチレン)、及び1.32-1.26(m, 2H、中央のメチレン)。
N-(5-イソシアナートペンチル)マレイミド(Mal-C5-NCO)の調製
実施例3からのMal-EACA(5.0g;23.5mmole)、及びCHCl3(25mL)を、100mL丸底フラスコに入れ、氷浴中で冷やしながらマグネティックバーを使用して撹拌した。塩化オキサリル(10.3mL;〜15g;118mmole)を加え、そして、反応物を、一晩撹拌しながら室温にした。揮発性物質を、ロータリーエバポレターで除去し、そして、残渣を、その都度、10mLのCHCl3と3回共沸(azetroped)した。中間体のMal-EAC-Cl[N-(6-オキソ-6-クロロヘキシル)マレイミド](化合物3)を、アセトン(10mL)中に溶解させ、そして、水(10mL)中、アジ化ナトリウム(2.23g;34.3mmole)の冷(氷浴)攪拌溶液に添加した。混合物を、氷浴を使用して1時間攪拌した。有機層を、氷浴中に取っておき、そして、水層を、10mLのCHCl3で3回抽出した。アシルアジドの全ての操作を、氷浴温度にて行った。アジド反応の合わせた有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で1時間乾燥させた。N-(6-オキソ-6-アジドヘキシル)マレイミド(化合物4)溶液を、モレキュラーシーブ上で一晩、穏やかにかき混ぜることによって更に乾燥させた。冷アジド溶液を、濾過し、そして、5mLの還流状態のCHCl3を10分間かけて加えた。アジド溶液を2時間還流した。得られたMal-C5-NCO(化合物5)溶液の重量は、55.5gであり、それを湿気から防いだ。136mgのイソシアナート溶液のサンプルを、留去し、そして、DBB(1,4-ジブロムベンゼン)、7.54mg、及びクロロホルムd、0.9mLで処理した:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ6.72(s, 2H)、3.55(t, 2H、J=7.2Hz)、3.32(t, 2H、J=6.6Hz)、1.70-1.59(m, 4H)、1.44-1.35(m, 2H)。NMRスペクトルは、所望の生成物と一致していた。7.38におけるDBB内部標準δ(積分値は2.0、4Hであった;生成物の1モルあたり)を、溶液中のMal-C5-NCOのモルを推定するために使用した。計算した溶液中の生成物の量は、理論値の98%の収率にあたる23.2mmoleであった。そのNCO試薬(濃度は0.42mmole/gであった)を、実施例14においてマクロマーを調製するために使用した。
3-(アクリロイルオキシ)プロパン酸(2-カルボキシエチル・アクリラート:CEA)の調製
アクリル酸(100g;1.39moles)とフェノチアジン(0.1g)を、500mL丸底フラスコに入れた。反応物を、92℃にて14時間撹拌した。余分なアクリル酸を、機械式真空ポンプを使用して25℃にてロータリーエバポレターにより除去した。得られた残渣の量は51.3gであった。そのCEA(化合物6)を、精製なしで実施例6に使用した。
3-クロロ-3-オキソプロピル・アクリラート(CEA-Cl)の調製
実施例5からのCEA(51g;〜0.35moles)、及びジメチル・ホルムアミド(DMF;0.2mL;0.26mmole)を、CH2Cl3(100mL)中に溶解させた。CEA溶液を、200mmの圧力下にて、氷浴の中の500mL丸底フラスコ内のオキサリル・クロライド(53mL;0.61moles)、DMF(0.2mL;2.6mmole)、アントラキノン(0.5g;2.4mmole)、フェノチアジン(0.1g、0.5mmole)、及びCH2Cl3(75mL)の攪拌溶液に(2時間かけて)ゆっくり添加した。ドライアイス冷却管を、反応フラスコ内のCH2Cl3を維持するために使用した。添加が完了した後に、反応物を、室温にて一晩撹拌した。反応溶液の重量は、369gであった。CEA-Cl(化合物7)反応溶液のサンプル(124mg)を、1,4-ジブロムベンゼン(DBB、6.85mg)で処理し、留去し、そして、CDCl3中に溶解させた:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ7.38(s, 4H;DBB内部標準)、6.45(d, 1H、J=17.4Hz)、6.13(dd, 1H、J=17.4、10.4Hz)、5.90(d, 1H、J=10.4Hz)、4.47(t, 2H、J=5.9Hz)、3.28(t, 2H、J=5.9)。スペクトルは、所望の生成物と一致していた。積分により1.0モルのCEA-Clに対して0.394モルのDBBが存在し、61%の計算収率を得た。市販のCEA(426g;Aldrich)を、先に列挙したのと類似した手順で塩化オキサリル(532mL)と反応させた。残渣CEA-Cl(490g)を、18mmHgの圧力下、140℃にて油浴を使用して蒸留した。留出物の温度は98℃に達し、そして、150gの留出物を回収した。留出物を、18mmHg、120℃の最高浴温にて再蒸留した。留出物の温度範囲は30℃〜70℃であり、11gの物質を得た。留出物は、3-クロロ-3-オキソプロピル3-クロロプロパノアートであると考えられた。2度目の蒸留の残渣(125g;理論値の26%)を、実施例7に使用した。
3-アジド-3-オキソプロピル・アクリラート(CEA-N3)の調製
実施例6からのCEA-Cl(109.2g;0.671mole)を、アセトン(135mL)中に溶解させた。アジド・ナトリウム(57.2g;0.806mole)を、水(135mL)中に溶解させ、そして、冷やした。その後、氷浴中で1.5時間、激しく撹拌しながら、CEA-Cl溶液を冷アジド溶液に添加した。反応混合物を、各抽出とも150mLのCHCl3で2回抽出した。CHCl3溶液を、直径が40mmで長さ127mmのシリカゲル・カラムを通した。3-アジド-3-オキソプロピル・アクリラート(化合物8)溶液を、4℃にて一晩、乾燥したモレキュラーシーブ上で緩やかにかき回した。乾燥させた溶液を、精製なしで実施例8に使用した。
2-イソシアナートエチル・アクリラート(EA-NCO)の調製
(実施例7からの)乾燥させたアジド溶液を、75mLの還流CHCl3にゆっくり加えた。添加が完了した後に、還流を2時間続けた。EA-NCO(化合物9)溶液(594.3g)を湿気から防いだ。EA-NCO溶液のサンプル(283.4mg)を、DBB(8.6mg)と混合し、そして、留去した。残渣をCDCl3中にで溶解させた:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ7.38(s, 4H;DBB内部標準)、6.50(d, 1H、J=17.3Hz)、6.19(dd, 1H、J=17.3、10.5Hz)、5.93(d, 1H、J=10.5Hz)、4.32(t, 2H、J=5.3Hz)、3.59(t, 2H、J=5.3)。スペクトルは、所望のEA-NCOと一致した。積分によると1.0moleのEA-NCOに対して0.165moleのDBBが存在し、110mg EA-NCO/g溶液の計算上の濃度を得た。そのEA-NCO溶液を、実施例9においてマクロマーを調製するために使用した。
マルトデキストリン-アクリラート・マクロマー(MD-アクリラート)の調製
マルトデキストリン(MD;Aldrich;9.64g;〜3.21mmole;DE(デキストロース当量):4.0〜7.0)を、60mLのジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解させた。マルトデキストリンのサイズが、2,000Da〜4,000Daの範囲にあることを計算した。実施例12からのEA-NCO溶液(24.73g;19.3mmole)を、留去し、そして、脱水した(dried)DMSO(7.5mL)中に溶解させた。2つのDMSO溶液を、混合し、そして、55℃にて一晩加熱した。DMSO溶液を、透析用チューブ(1000MWCO、折り径45mm×長さ50cm)に入れ、そして、3日間水に対して透析した。マクロマー溶液を、濾過し、そして、凍結乾燥して、7.91gの白色の固体を得た。マクロマーのサンプル(49mg)及びDBB(4.84mg)を、0.8mLのDMSO-d6中に溶解させた:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ7.38(s, 4H、2.7815の内部標準の積分値)、6.50、6.19、及び5.93(二重線、3H;3.0696のビニル・プロトンの積分値)。前記マクロマーの計算されたアクリラート負荷は、0.616μmoles/mgポリマーであった。
マルトデキストリン-マレイミド・マクロマー(MD-Mal)の調製
実施例9に類似した手順を、MD-Malマクロマーを作製するために使用した。実施例4からのMal-C5-NCOの溶液(0.412g;1.98mmole)を、留去し、そして、脱水したDMSO(2mL)中に溶解させた。MD(0.991g;0.33mmole)をDMSO(5mL)中に溶解させた。前記DMSO溶液を、組み合わせ、そして、55℃にて16時間撹拌した。透析、そして、凍結乾燥により0.566gの生成物を得た。マクロマーのサンプル(44mg)及びDBB(2.74mg)を、00.8mLのDMSO-d6中に溶解させた:1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ7.38(s, 4H、2.3832の内部標準の積分値)、6.9(s, 2H、1.000のマレイミド・プロトンの積分値)。前記マクロマーの計算されたアクリラート負荷は、0.222μmoles/mgポリマーであった。そのマクロマーを、マトリックスを作る能力に関して試験した(実施例13を参照のこと)。
MTA-PAAmを使用したマルトデキストリン-アクリラート生分解性マトリックスの形成
実施例9で調製された250mgのMD-アクリラートを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、3mgの(凍結乾燥した)MTA-PAAm、2μLの2-NVP、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加え、250mg/mlにてMD-アクリラートを持つ組成物を提供した。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。50μLの量の混合物を、ガラス・スライド上に置き、400〜500nmフィルターを含むEFOS 100 SS照明システムで40秒間照明を行った。照明後に、ポリマーが、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成することがわかった。
カンファーキノンを使用したMD-アクリラート生分解性マトリックスの形成
実施例9で調製したMD-アクリラート250mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、14mgのカンファーキノン-10-スルフォン酸水和物(Toronto Research Chemicals, Inc.)、3μLの2-NVP、及び1mLの蒸留水を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。50μLの量の混合物を、ガラス・スライド上に置き、そして、SmartliteIQ(商標)LED硬化ライト(Dentsply Caulk)を用いて40秒間照明を行った。照明後に、ポリマーが、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成することがわかった。
MTA-PAAmを使用したMD-Mal生分解性マトリックスの形成
実施例10で調製したMD-Mal 250mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-Malに、3mgの(凍結乾燥した)MTA-PAAm、2μLの2-NVP、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。50μLの量の混合物を、ガラス・スライド上に置き、400〜500nmのフィルターを含むEFOS 100 SS照明システムを用いて40秒間照明を行った。照明の後に、ポリマーが、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成することがわかった。
MD-アクリラート・マトリクスの生物活性剤の取り込み/放出
実施例9で調製したMD-アクリラート500mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、3mgの(凍結乾燥した)MTA-PAAm、2μLの2-NVP、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。この混合物に、5mgの70kD FITC-Dextran又は5mgの10kD FITC-Dextran(Sigma)のいずれかを加え、30秒間、ボルテックスにかけた。200μLの量の混合物を、テフロン(登録商標)・ウェル・プレート(直径8mm、深さ4mm)に置き、そして、400〜500nmのフィルターを含むEFOS 100 SS照明システムを用いて40秒間照明を行った。形成されたマトリックスは、ゆるく、且つ、実施例13において形成されたMD-アクリラート・マトリックスのようには架橋しなかった。照明後に、マトリックスを、12ウェル・プレート(Falcon)に移し、0.6mLのPBSを含むウェルに入れた。6日間、1日ごとに、150μLのPBSを、各ウェルから取り出し、96ウェル・プレートの中に入れた。残りの850μLをサンプルから取り出し、1mLの新しいPBSと置き換えた。96ウェル・プレートを、490の吸光度にて分光光度計(shimadzu)によりFITC-Dextranについて分析した。結果は、検出可能な10kd又は70kD FITC-Dextranの少なくとも70%が2日後にはマトリックスから放出されていたことを示した。目視観察は、定量化される量の10kD又は70kD FITC-Dextranが6日後にはマトリックス内に残っていなかったことを示した。
ポリアルジトール-アクリラートの合成
ポリアルジトール(PA;GPC;9.64g;〜3.21mmole)を、60mLのジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解させた。ポリアルジトールのサイズが、2,000Da〜4,000Daの範囲内になるように計算した。実施例8からのEA-NCO溶液(24.73g;19.3mmole)を、留去し、そして、脱水したDMSO(7.5mL)中に溶解させた。2つのDMSO溶液を、混合し、そして、55℃にて一晩加熱した。そのDMSO溶液を、透析用チューブ(1000MWCO、折り径45mm×長さ50cm)の中に入れ、そして、3日間水に対して透析した。ポリアルジトール・マクロマー溶液を、濾過し、そして、凍結乾燥して、7.91gの白色の固体を得た。マクロマーのサンプル(49mg)及びDBB(4.84mg)を、0.8mLのDMSO-d6中に溶解させた:1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ7.38(s, 4H;2.7815の内部標準の積分値)、6.50、6.19、及び5.93(二重線、3H;3.0696のビニル・プロトンの積分値)。マクロマーの計算されたアクリラート負荷は、0.616μmoles/mgポリマーであった。
マルトデキストリン-アクリラート・フィラメント
実施例9で調製したMD-アクリラート1,100mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、1 mgの光開始剤である4,5-ビス(4-ベンゾイルフェニル-メチレンオキシ)ベンゼン-1,3-ジスルホン酸(5mg)(DBDS)、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ(P/N 10-447-01;Helix Medical, Carpinteria, CA)内に23ゲージの針を使用して注入した。チューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム(Dymax Corp.;光度6.5mW/cm2)内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上に鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、MD-アクリラートの完全な重合を示した。余分な液体は観察されなかった。フィラメントを、鉗子を用いて扱った。マルトデキストリン・フィラメントは、また、200mg/mlの濃度を持つMD-アクリラート溶液からも作られた。これらは、物理的に堅く、1.100mg/mlのものと同じである。
ポリアルジトール-アクリラート・フィラメント
実施例15で調製したポリアルジトール-アクリラート1,500mgを、8ml褐色瓶に入れた。そのポリアルジトール-アクリラートに、1mgの(凍結乾燥した)DBDS、15mgのウシ血清アルブミン、及び200μLの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ(P/N 10-44701;Helix Medical, Carpinteria, CA)の中に23ゲージの針を使用して注入した。そのチューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム(Dymax Corp.;光度6.5mW/cm2)内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上に鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、ポリアルジトール-アクリラートの完全な重合を示した。余分な液体は観察されなかった。フィラメントを、鉗子を用いて扱った。
マルトデキストリン-アクリラート・フィラメントのアミラーゼ分解
マルトデキストリン-アクリラート・フィラメントを、実施例16に記載のMD-アクリラート200mg/mLと1100mg/mLを使用して合成し、そして、アミラーゼ溶液中における分解について試験した。これらのフィラメントを、1×PBS(対照)、0.121μg/mLにてα-アミラーゼ(Sigma;カタログ番号A6814)を含む1×PBS、又は24μg/mlにてα-アミラーゼを含む1×PBSのいずれかが1mL入っている微小遠心管に入れた。その後、そのチューブを、37℃にてインキュベーター内に置いた。
生物活性剤を含むマルトデキストリン-アクリラート・フィラメント及び放出
実施例9で調製した、1,100mgの量のMD-アクリラートを、8ml褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、1mgの(凍結乾燥した)DBDS、15mgのウシ血清アルブミン(生物活性剤の代わりとなる);及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ(P/N 10-447-01;Helix Medical, Carpinteria, CA)の中に、23ゲージの針を使用して注入した。そのチューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム(Dymax Corp.;光度6.5mW/cm2)内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上で鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、MD-アクリラートの完全な重合を示した。余分な液体は観察されなかった。
生物活性剤を含むポリアルジトール-アクリラート・フィラメント及び放出
実施例15で調製した、1,500 mgの量のポリアルジトール-アクリラートを、8ml褐色瓶に入れた。そのPA-アクリラートに、1mgの(凍結乾燥した)DBDS、15mgのウシ血清アルブミン、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ(P/N 10-447-01;Helix Medical, Carpinteria, CA)の中に、23ゲージの針を使用して注入した。そのチューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム(Dymax Corp.;光度6.5mW/cm2)内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上で鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、ポリアルジトール-アクリラートの完全な重合を示した。余分な液体は、観察されなかった。フィラメントを、鉗子を用いて扱った。
生物活性剤を含むマルトデキストリン-アクリラート・フィラメント及び放出
BSAの代わりに抗西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ抗体(P7899;Sigma)を使用して、実施例19に記載のように1,100mg/mL溶液を使用してマルトデキストリン・フィラメントを合成した。フィラメントには、800ugの抗西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ抗体が含まれた。フィラメントを、0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む1mlの1×PBSの入った1.7ml微小遠心管に入れた。5日間、1日ごとに、100μLのPBSをサンプルから取り出し、96ウェル・プレートに置き、そして、37℃にて60分間インキューベートした。残りの850μLをサンプルから取り除き、そして、0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む1mlの新しい1×PBSと置き換えた。1時間後に、プレートを、1mlのPBS/Tween(Sigma)で3回洗浄した。150μLのStabilCoat(商標)Immunoassay Stabilizer(SurModics, Eden Prairie, MN)をウェルに加え、そして、室温にて30分間インキューベートした。30分後に、96ウェル・プレートを、PBS/Tweenで3回洗浄した。1×PBS(100μL)中、0.5mg/mlの西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ(Sigma)の溶液を、ウェルに加え、そして、60分間インキューベートした。60分後に、96ウェル・プレートを、PBS/Tweenで6回洗浄した。その後、発色アッセイを実施した。15分後に、96ウェル・プレートを、560nmの吸光度にて分光光度計(Tecan)によりHRP結合について分析した。検出可能な抗体を、それぞれの時点で確認した。
硝子体液中のMD-アクリラート・フィラメントの分解
ブタ眼球の前部(角膜、房水、水晶体)の周辺解剖を実施し、硝子体を眼球から20mL褐色瓶内に絞り出した;合計約10mLを、合計4つの眼球から回収した。実施例15で形成した200mg/mLと1100mg/mLマルトデキストリン・フィラメントを、2mLの硝子体溶液中に入れ、そして、37℃にて回転子プレート上にセットした。200mg/mLフィラメントは、24時間後に完全に溶解した。1,100mg/mLフィラメントは、硝子体中、30日後に完全に溶解した。
REDOX化学反応を使用したマルトデキストリン-アクリラート生分解性マトリックスの形成
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した:実施例9で調製したMD-アクリラート250mgを、8mLバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、15mgのグルコン酸第1鉄水和物(Sigma)、30mgのアスコルビン酸(Sigma)、67μLのAMPS(Lubrizol)、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した:実施例13で調製したMD-アクリラート250mgを、2番目の8mLバイアルに入れた。このMD-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素(Sigma)、及び890μLの0.1M 酢酸バッファー(pH5.5)を加えた。
REDOX化学反応を使用したマルトデキストリン-アクリラート生分解性マトリクスの形成
実施例23と同様に、2種類の溶液を調製したが、この実施例において、溶液番号1は、異なる濃度のグルコン酸第1鉄水和物(Sigma)及びアスコルビン酸を使用した。溶液番号1を、以下のとおり調製した:(実施例9で調製した)MD-アクリラート250mgを、8mLバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、5mgのグルコン酸第1鉄水和物(Sigma)、40mgのアスコルビン酸(Sigtna)、67μLのAMPS(Lubrizol)、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した:実施例3で調製したMD-アクリラート250mgを、2番目の8mLバイアルに入れた。このMD-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素(Sigma)、及び890μLの0.1M酢酸バッファー(pH5.5)を加えた。
REDOX化学反応を使用したマルトデキストリン-アクリラート生分解性マトリクスの形成
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した:(実施例9で調製した)MD-アクリラート250mgを、8mLバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、15mgのL-アスコルビン酸鉄(II)(Sigma)、30mgのアスコルビン酸(Sigma)、67μLのAMPS(Lubrizol)、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した:実施例3で調製したMD-アクリラート250mgを、2番目の8mLバイアルに入れた。このMDアクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素(Sigma)、及び890μLの0.1M酢酸バッファー(pH5.5)を加えた。
REDOX化学反応を使用したポリアルジトール-アクリラート生分解性マトリックスの形成
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した:実施例15で調製したポリアルジトール-アクリラート1,000mgを、8mLバイアルに入れた。そのポリアルジトール-アクリラートに、15mgの硫酸鉄七水和物(Sigtna)、30mgのアスコルビン酸(Sigma)、67μLのAMPS(Lubrizol)、及び1,000μLの脱イオン水を加えた;溶液番号2を、以下のとおり調製した:実施例15で調製したポリアルジトール-アクリラート1,000mgを、2番目の8mLバイアルに入れた。このポリアルジトール-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素(Sigma)、及び890μLの0.1M酢酸バッファー(pH5.5)を加えた。
50μLの溶液番号1を、ガラス・スライドに加えた。50μLの溶液番号2を、軽くボルテックスしながらで溶液番号1に加えた。2秒間混合した後に、混合物を重合化させ、そして、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成した。
MD-アクリラート・マトリックスへの生物活性剤の取り込み
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した:(実施例9で調製した)MD-アクリラート250mgを、8mlバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、15mgの酢酸鉄(II)(Sigma)、30mgのアスコルビン酸(Sigma)、67μLのAMPS(Lubrizol)、75mgのウシ血清アルブミン(BSA;生物活性剤の代わりとなる)、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した:250mgのMD-アクリラートを、2番目の8mlバイアルに入れた。このMD-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素(Sigma)、75mgのBSA、及び890μLの酢酸バッファー(pH5.5)を加えた。
REDOXによって形成したMD-アクリラート・マトリックスの酵素分解
マルトデキストリン-アクリラート・フィラメントを、実施例23に記載した濃度の試薬を使用して調製した。これらのフィラメントを、1mlのリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)又は0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む1×PBSのいずれかを含む微小遠心管に入れた。その後、その遠心管を、37℃のインキュベーター内に置いた。
4日後に、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1×PBS中、250mg/mLフィラメントは、完全に分解し、マトリックスの痕跡は全く残っていなかった。PBS中のマトリックスは、分解の兆候を全く示さなかった。
MD-アクリラート・フィラメントのFABフラグメントの取り込み及び放出
実施例9で調製したMD-アクリラート600mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、5mgの(凍結乾燥した)DBDS、10mgのウサギ抗ヤギ・フラグメント抗体(カタログ番号300-007-003;Jackson Immunological Research, West Grove, PA)、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。その後、前記試薬を、37℃の振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ(P/N10-447-01;Helix Medical, Carpentaria, CA)中にピペットを使って入れた。そのチューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム(Dymax Corp.;光度6.5mW/cm2)内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上で鉛筆を転がすことによって、前記フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、完全に架橋しており、余分な液体はなかった。
MD-アクリラート・フィラメントのウサギ抗体取り込み及び放出
実施例9で調製したMD-アクリラート600mgを、8ml褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、5mgの(凍結乾燥した)DBDS、16mgのウサギ抗体抗-HRP(Sigma;カタログ番号P7899)、及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ(P/N 10-447-01;Helix Medical, Carpinteria, CA)の中にピペットを使って入れた。チューブは、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム(Dymax Corp.;光度6.5mW/cm2)内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上で鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、完全に架橋しており、余分な液体は存在しなかった。
REDOX重合によって形成したMD-アクリラート・ディスクの機械的試験
MD-アクリラート・コーティング溶液のレドックス重合によって形成されたMD-アクリラート・ディスクを、機械的特性について試験した。
最初の溶液(番号1)を、実施例9で調製したMD-アクリラート300mgを、8mlバイアルに入れ、その後、9mgのアスコルビン酸鉄(II)(Sigma)、30mgのアスコルビン酸(Sigma)、67μLのAMPS(Lubrizol)、及び1,000μLの脱イオン水を加えることによって調製した。溶液番号2を、MD-アクリラート300mgを、2番目の8mlバイアルに入れ、その後、30μLのAMPS、80μL過酸化水素(Sigma)、及び890μLの0.1M酢酸バッファー(pH5.5)を加えることによって調製した。
1番目と2番目の溶液の粘性を、ブルックフィールド粘度計により測定した。両方の溶液の平均粘性は、10.9cPであった。
アシル化マルトデキストリン(ブチリル化-MD)の調製
張り出したブチリル基を持つマルトデキストリンを、異なるモル比にて無水酪酸を結合させることによって調製した。
アクリル化アシル化マルトデキストリン(ブチリル化-MD-アクリラート)の調製
張り出したブチリル及びアクリラート基を持つアシル化マルトデキストリン・マクロマーを、異なるモル比にて無水酪酸を結合することによって調製する。
アクリル化アシル化マルトデキストリン(ブチリル化- MD-アクリラート)の調製
張り出したブチリル及びアクリラート基を持つマルトデキストリンを、異なるモル比で無水酪酸を結合することによって調製した。
酸化還元(REDOX)化学反応を使用するポリアルジトール−アクリラート生物分解性マトリックスの形成
ポリアルジトール−アクリラート(PD−A)を含む還元剤及び酸化剤溶液を準備した(表6を参照のこと)。酸化剤溶液を以下のように作製した。500mgのPD−A(実施例15において作製されたように)8mLのバイアルに各々入れた。当該PD−Aに、様々な量の過硫酸アンモニウム(Sigma)(表6のA〜H列を参照のこと)、過硫酸カリウム(表6のM〜P列を参照のこと)又は過硫酸ナトリウム(表6のI〜L列を参照のこと)、及び1000μLのPBSを添加した。還元剤溶液を以下のように作製した。500mgのPD−Aを第2の8mLバイアルに入れた。このPD−Aに、20μLか40μLのいずれかのTEMED、40μLの1N塩酸(VWR)、及び960μLのリン酸緩衝生理食塩水(Sigma、pH7.4)を添加した。
ポリアルジトール−アクリラートREDOX成分内の細胞の生存性
溶液を、表7に示される濃度を有するように製造した。細胞懸濁液を以下のように作製した。PC−12細胞(ATCC;パッセージ5;75%コンフルエンス)を、トリプシン−EDTAを2分間使用してT−75フラスコから収穫した。当該細胞を、15mLのポリエチレン・コニカル(VWR)に置き、500rpmで4分間、血清なしのF−12k培地中で遠心した。当該細胞を、血球計を使用してカウントし、500rpmで4分間遠心し、そして滅菌PBS中に600,000細胞個/mLで再懸濁した。
Claims (24)
- 患者の眼にin situで生分解性移植片を形成するための方法であって、以下のステップ:
(a)以下の:
(i)結合基を含む天然生分解性多糖類;
(ii)開始剤;及び
(iii)生物活性剤、
を含む組成物を患者に投与し;
(b)前記開始剤を活性化し、前記組成物中にある天然生分解性多糖類と結合させ、その結果、前記患者の眼に固体移植片を形成する、
を含む、上記方法。 - 前記生分解性多糖類が、アミロース、及びマルトデキストリンからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記生分解性多糖類が、非還元天然生分解性多糖類を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生分解性多糖類が、懸垂型レチノイン酸基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記結合基が、重合可能基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記重合可能基が、ビニル基、アクリラート基、メタクリラート基、エタクリラート基、フェニルアクリラート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコナート基、及びスチレン基から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記開始剤が、光開始剤を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記投与ステップが、前記患者の眼内の標的部位に前記組成物を注入することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標的部位が、前記眼の硝子体内である、請求項8に記載の方法。
- 前記標的部位が、前記眼の網膜下領域である、請求項8に記載の方法。
- 前記開始剤を活性化するステップが、可視領域又は長波長紫外線領域の波長を有する光を適用することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記活性化するステップが、眼の内側に位置する光源から光を適用することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記活性化するステップが、眼から外に位置した光源から光を適用することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記開始剤を活性化するステップが、前記組成物が患者に投与された後に実施される、請求項1に記載の方法。
- 患者の眼にin situで生分解性移植片を形成するための方法であって、以下のステップ:
(a)以下の:
(i)懸垂型重合可能基を含む天然生分解性多糖類;及び
(ii)レドックス対の第1メンバー;
を含む第1組成物を作製し;
(b)以下の:
(i)懸垂型重合可能基を含む天然生分解性多糖類;及び
(ii)レドックス対の第2メンバー;
を含む第2組成物を作製し;
(c)前記第1組成物、前記第2組成物又は前記第1及び第2組成物の混合物を、液体状態で患者の眼に投与し;そして
(d)前記第1組成物を前記第2組成物と接触させ、ここで当該接触ステップにおいて、前記レドックス対が天然生分解性多糖類の重合を開始させ、それにより前記眼の中に固体移植片を形成する、
を含む、上記方法。 - 前記生分解性多糖類が、アミロース、及びマルトデキストリンからなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記生分解性多糖類が、非還元天然生分解性多糖類を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記第1組成物、前記第2組成物、あるいは前記第1及び第2組成物の両方の生分解性多糖類が、懸垂型レチノイン酸基を含む、請求項15に記載の方法。
- 以下の連続ステップ:
(e)前記第1組成物と前記第2組成物を接触させ;及び、
(d)次いで、前記第1及び第2組成物の混合物を、前記眼中に投与する、
を含む、請求項15に記載の方法。 - 前記投与ステップが、前記患者の眼に液体形態の前記第1組成物、前記第2組成物、あるいは前記第1及び第2組成物の混合物を注入することを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記第1組成物の天然生分解性多糖類が、前記第2組成物の天然生分解性多糖類と同じである、請求項15に記載の方法。
- 前記レドックス対が、過酸化物、金属酸化物、及びオキシダーゼから選択される酸化メンバー、並びに陽性元素金属及びレダクターゼの塩や誘導体から選択される還元メンバーを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記重合可能基が、ビニル基、アクリラート基、メタクリラート基、エタクリラート基、2−フェニルアクリラート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコナート基、及びスチレン基から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記第1組成物、前記第2組成物、あるいは前記第1組成物と前記第2組成物との両方に、生物活性剤を提供することを含む、請求項15に記載の方法。
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