JP2009504746A5

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Publication number: JP2009504746A5
Application number: JP2008527053A
Authority: JP
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2009-08-20

Claims

第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリンを含有する医薬製剤であって、そして、
該第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：

［式中、
Ｒ_３は、式：

（式中、Ｒ_６およびＲ_７は同じかまたは異なり、そしてアルキルである）
であり；
ｘは１〜４であり；
Ｒ_４は、アルコキシまたはハロゲンから選ばれ；そして、
Ｒ_５は、式：

（式中、
Ｑは、６員単環（ここで、０、１または２個の二重結合が該環内に存在する）であり、そして、該環は、０、１または２個のＲ_５ａ基（各々は独立して、Ｈ、＝Ｏ、またはアルキルから選ばれる）で置換されており、そして、
Ｑ_１は、Ｃ＝Ｏである）
である］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である、該医薬製剤。
該第Ｘａ因子インヒビターにおいて、Ｒ_５基は、構造式：

［式中、
各Ｒ_５ａは独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ(ＣＨ_３)_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣ(ＣＨ_３)_３から選ばれ；そして、
Ｒ_５ｂは、Ｈ、またはＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ(ＣＨ_３)_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)_２、ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_３、もしくはＣ(ＣＨ_３)_３であるアルキルである］
を有する、請求項１記載の製剤。
Ｒ_５が、式：

である、請求項２記載の製剤。
第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：

を有する、請求項１記載の製剤。
第Ｘａ因子インヒビターおよび置換β−シクロデキストリンを含有する医薬製剤であって、ここで、該第Ｘａ因子インヒビターは、構造式：

［式中、
Ｒ_１は、アルキルであり；
Ｒ_２は、アルキルまたはポリハロアルキルであり；そして、
Ｘは、ハロゲンである］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を有する、該医薬製剤。
第Ｘａ因子インヒビターはラザキサバンである、請求項５記載の製剤。
約３〜約５の範囲内のｐＨを有する水性注射製剤である、請求項５記載の製剤。
酸緩衝剤を含有する、請求項７記載の製剤。
該酸緩衝剤は、酒石酸もしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、塩酸もしくはその塩、酢酸もしくはその塩、マレイン酸もしくはその塩、リンゴ酸もしくはその塩、硫酸もしくはその塩、トルエンスルホン酸もしくはその塩、ベンゼンスルホン酸もしくはその塩、ナフタレンスルホン酸もしくはその塩、またはエタンスルホン酸もしくはその塩、である、請求項８記載の製剤。
更に、該水性製剤のｐＨを約３〜約５の範囲内に調節するための塩基を含有する、請求項９記載の製剤であって、ここで、該塩基は、アルカリ金属クエン酸塩、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属土類水酸化物である、該製剤。
該酸緩衝剤は、ラザキサバンに対する重量比が約２：１〜約１０：１の範囲内で使用する、請求項６記載の製剤。
該ラザキサバンは、約２〜約１０ｍｇのラザキバン／ｍＬの用量を供する量で存在する、請求項６記載の製剤。
該置換β−シクロデキストリンはＳＢＥ−ＣＤまたはＨＰＢ−ＣＤであって、そしてこれらは、ラザキサバンに対する重量比が約２０：１〜約４０：１の範囲内で存在する、請求項６記載の製剤。
約６〜約８の範囲内のｐＨを有する水性注射製剤である、請求項４記載の製剤。
リン酸緩衝剤またはトリス緩衝剤である緩衝剤を含有する、請求項１４記載の製剤。
アピキサバンは、約２〜約８ｍｇの薬物／ｍＬの用量を供する量で存在する、請求項４記載の製剤。
該置換β−シクロデキストリンはＨＰＢ−ＣＤまたはＳＢＥ−ＣＤであって、そしてこれらは、アピキサバンに対する重量比が約２０：１〜約４０：１の範囲内で存在する、請求項４記載の製剤。
置換β−シクロデキストリン中のラザキサバンまたは置換β−シクロデキストリン中のアピキサバンである、包接複合体。
該置換β−シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１８記載の包接複合体。
ラザキサバン、ＳＢＥ−ＣＤ、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および水を含有する水性注射製剤であって、該製剤は約３〜約５の範囲内のｐＨを有する、該製剤。
約２〜約８ｍｇ／製剤ｍＬを供する量のラザキサバン；約１００〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のＳＢＥ−ＣＤ；約７〜約９ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のクエン酸；ｐＨを約３〜約５の範囲内に調節するための適量のクエン酸ナトリウム；および、適量〜１ｍＬの水、を含有する、請求項２０記載の製剤。
該包接複合体によって供されるラザキサバンの量が水中の１２ｗ／ｖ％の置換β−シクロデキストリン濃度として測定される場合に、該包接複合体が少なくとも２ｍｇラザキサバン／ｍＬのラザキサバンの量を供する、請求項２０記載の製剤。
アピキサバン、ＨＰＢ−ＣＤまたはＳＢＥ−ＣＤ、緩衝剤、および水を含有する、水性注射製剤であって、ここで、該製剤は約６〜約８の範囲内のｐＨを有する、該製剤。
製剤の約２〜約８ｍｇ／ｍＬを供する量のアピキサバン；約１００〜約５００ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のＨＰＢ−ＣＤ；約０．５〜約２ｍｇ／ｍＬの範囲内の量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；ｐＨを約６〜約８の範囲内に調節するための約０．４〜約１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜２ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。
該包接複合体によって供されるアピキサバンの量が水中の３５ｗ／ｖ％の置換β−シクロデキストリン濃度として測定される場合に、該包接複合体が少なくとも２ｍｇアピキサバン／ｍＬのアピキサバンの量を供する、請求項２３記載の製剤。
約２．５ｍｇ／ｍＬの量のアピキサバン；約３５０ｍｇ／ｍＬの量のＨＰＢ−ＣＤ；約０．８３ｍｇ／ｍＬの量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；約０．５７ｍｇ／ｍＬの量のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜約１．０ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。
約１．０ｍｇ／ｍＬの量のアピキサバン；約３５０ｍｇ／ｍＬの量のＳＢＥ−ＣＤ；約０．８３ｍｇ／ｍＬの量のリン酸二水素ナトリウム一水和物；約０．５７ｍｇ／ｍＬの量のリン酸水素二ナトリウム；および、適量〜約１．０ｍＬの水を含有する、請求項２３記載の製剤。
注射部位での許容し得ない刺激作用を引き起こすことなく処置が必要な患者に投与される、注射製剤の形態である、請求項１記載の製剤。
静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または急性冠症候群を予防または治療するための、請求項１記載の製剤。