BRPI0614827A2 - formulação de inibidor de fator xa e método - Google Patents

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BRPI0614827A2
BRPI0614827A2 BRPI0614827-1A BRPI0614827A BRPI0614827A2 BR PI0614827 A2 BRPI0614827 A2 BR PI0614827A2 BR PI0614827 A BRPI0614827 A BR PI0614827A BR PI0614827 A2 BRPI0614827 A2 BR PI0614827A2
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cyclodextrin
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razaxaban
factor
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BRPI0614827-1A
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N. Nassar Munir
Shankar Gogate Uday
M. Malloy Timothy
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

FORMULAçãO DE INIBIDOR DE FATOR Xa E MéTODO. A presente invenção refere-se a uma formulação de inibidor do Fator Xa injetável que inclui o inibidor do Fator Xa razaxaban ou apixaban, um agente de solubilização, que é uma <225>-ciclodextrina substituida, de preferência éter sulfobutílico de <225>-ciclodextrina (SBE-CD) ou hidroxipropil <225>-ciclodextrina (HPB-CD) e água. Também apresenta-se um método para pre- venção ou tratamento de trombose venosa, trombose de veias profundas e síndrome coronariana aguda empregando a formulação acima.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO DE INIBIDOR DE FATOR Xa E MÉTODO".
REFERÊNCIA CRUZADA DOS PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do pedidonorte-americano provisório n- 60/709.077, depositado em 17 de agosto de2005, que é aqui expressamente incorporado por inteiro por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma formulação de inibidor deFator Xa que inclui um inibidor de Fator Xa e um agente de solubilização deβ-ciclodextrina substituída, um complexo de inclusão de inibidor de Fator Xacom uma β-ciclodextrina substituída, uma formulação injetável que contémum inibidor de Fator Xa e uma β-ciclodextrina substituída, e a métodos parainibição do Fator Xa e prevenção ou tratamento de tromboembolismos veno-sos, trombose de veias profundas e síndrome coronariana aguda empregan-do a formulação acima.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A patente norte-americana ne 6.339.099 apresenta o aminoben-zisoxazol:
<formula>formula see original document page 2</formula>
(daqui por diante chamado de razaxaban), que inibe a enzima dacoagulação sangüínea Fator Xa humano e, portanto, é utilizável na preven-ção ou tratamento de tromboembolismo venoso e trombose de veia profunda.
Razaxaban é uma base fraca com solubilidade dependente dopH, que mostra diminuição da solubilidade quando o pH é aumentado. Aforma neutra ou base livre de razaxaban tem solubilidade extremamente bai-xa, que se estima que seja menor que 1 μg/mL à temperatura ambiente a pH6,8. Além disso, razaxaban na forma de seu sal cloridrato, em condições depH gástrico normal, em que o pH do meio gástrico é ~1 - 2, tem uma solubi-lidade de ~3 mg/ml_.
A dose intravenosa humana em bólus antecipada de razaxabané de cerca de 50 mg. Para se conseguir um volume de injeção prático, porexemplo, de menos de 20 mL, é necessária uma solução com alta concen-tração do fármaco, por exemplo, 2,5 mg/ml_. Descobriu-se que a solubilidadede razaxaban não poderia ser aumentada até o nível necessário por ajustedo pH dentro de uma faixa de pH desejável (pH 3-11). Essa faixa de pH édesejável para minimizar a dor à injeção de parenterais intravenosos.
seado no pedido norte-americano n9 de série 10/245.122, depositado em 17de setembro de 2002) descreve uma série de inibidores do Fator Xa, incluin-do 1 -(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1 -piperidinil) fenil]-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo [3,4-c] piridina-3-carboxamida (daqui por diante chamada de apixa-ban), que tem a estrutura:
Apixaban é uma base fraca e é dificilmente solúvel (menos decerca de 1 μg/mL à temperatura ambiente a pH 6,8).
Ciclodextrinas são conhecidas por seu uso no aumento da solu-bilidade de fármacos. Funcionam por formação de complexos de inclusãocom moléculas hidrofóbicas.
Infelizmente, há muitos fármacos para os quais a formação decomplexo com ciclodextrina não é possível ou não produz nenhuma vanta-gem aparente, conforme descrito por J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formu-lations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, agosto de 1991.
As patentes norte-americanas ns 5.134.127 e 5.376.645, ambasde Stella et al., descrevem derivados de éter sulfoalquílieo de ciclodextrina eseu uso como agentes de solubilização para fármacos insolúveis em águapara administração oral, intranasal ou parenteral, incluindo intravenosa eintramuscular. Stella et al. descrevem um complexo de inclusão do fármaco
O pedido de patente norte-americana ng 2003/0191115 A1 (ba-insolúvel em água e derivado de éter sulfoalquílico de ciclodextrina e com-posições farmacêuticas contendo-os. Exemplos de derivados de éter sulfo-alquílico de ciclodextrina descritos incluem éter monossulfobutílico de β-ciclodextrina e éter monossulfopropílico de β-ciclodextrina. Exemplos de fár-maços insolúveis em água são apresentados na coluna 7, começando nalinha 25.
A patente norte-americana nQ 6.232.304, de Kim et al., descrevecomplexos de inclusão de sais aril-heterocíclicos, como o sal de tartarato deziprasidona em uma ciclodextrina, como de tartarato de ziprasidona em umaciclodextrina, como éter sulfobutílico de β-ciclodextrina (SBE-CD), e hidroxi-propil β-ciclodextrina (HPBCD), e o uso desses complexos de inclusão emformulações orais e parenterais.
A patente norte-americana n9 5.904.929, de Uekama et al., des-creve composições farmacêuticas transmucosa e transdérmicas contendoum fármaco e uma ciclodextrina peracilada como um agente de solubiliza-ção. Exemplos de fármacos incluem anticoagulantes, a saber, warfarin, ecompostos antiacidente vascular cerebral, como lubetuzol, ou seu oxido, ri-luzol, aptiganel, eliprodil e remacemida.
A patente norte-americana n9 6.407.079, de Muller et al., descre-ve compostos de inclusão formados por fármacos dificilmente solúveis emágua e fármacos instáveis em água e um derivado de β-ciclodextrina. Mulleret al. descrevem o emprego de uma razão molar de fármaco:derivado de β-ciclodextrina de cerca de 1:6 a 4:1, particularmente de cerca de 1:2 a 1:1.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, apresenta-se uma formula-ção que inclui um inibidor do Fator Xa, como razaxaban ou apixaban, e umagente de solubilização, que é uma β-ciclodextrina substituída. Descobriu-seque a beta-ciclodextrina substituída aumenta a solubilidade do inibidor deFator Xa suficientemente para permitir a formulação de um injetável aquosocontendo 2,5 mg/mL ou mais do inibidor do Fator Xa em um volume de me-nos de 20 mL, para distribuir 50 mg ou mais de inibidor do Fator Xa em umaúnica injeção de bólus.Surpreendente e inesperadamente, descobriu-se que o inibidordo Fator Xa1 como razaxaban e apixaban, e uma β-ciclodextrina substituída,como éster sulfobutílico de β-ciclodextrina, podem ser formulados como uminjetável que distribui o inibidor do Fator Xa com volumes de injeção aceitá-veis a um sítio muscular.
O inibidor do Fator Xa para o presente uso é definido pelos se-guintes gêneros.
Gênero A.
<formula>formula see original document page 5</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,em que R2 é alquila ou polialoalquila, de preferência CF3;R1 é alquila, de preferência CH3; eX é halogênio, de preferência F.
O Gênero A acima exposto é coberto pelo gênero de compostosapresentado na patente norte-americana n9 6.339.099, que é aqui incorpo-rada por referência, e inclui os inibidores do Fator Xa descritos e/ou geral-mente cobertos na patente norte-americana n- 6.339.099.
Um inibidor do Fator Xa preferido para o presente uso dentro doGênero A é o razaxaban, que tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Gênero B.e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
em que R3 é selecionado de
<formula>formula see original document page 6</formula> , ou HO (alquileno)x (x = 1 a 4),
(em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e são alquila), de preferência
R4 é selecionado de alcóxi e halogênio, de preferência metóxi; e
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Q é um anel monocíclico de 6 elementos, em que O, 1ou 2 duplas ligações estão presentes dentro do anel, e o anel é substituídocom O, 1 ou 2 grupos R5a que, em cada ocorrência, são independentementeselecionados de H, =O ou alquila, e
Q1 é C=O.
Grupos R5 preferidos são
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecio-nado de H, =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 e C(CH3)3; e
R5b é H ou alquila, como CH3, CH2CH3l CH2CH2CH3, CH(CH3)2lCH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 e C(CH3)3.R5 é, de preferência,
O Gênero B acima exposto é coberto pelo gênero de compostosdescritos na publicação de patente norte-americana n9 2003/0191115 A1,que é aqui incorporada por referência, e inclui os inibidores do Fator Xa des-critos na e/ou geralmente cobertos pela publicação de patente norte-americana n- 2003/0191115 A1.
Um inibidor do Fator Xa preferido para o presente uso dentro doGênero B é o apixaban, que tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Os compostos dentro do âmbito dos Gêneros AeB são coleti-vamente aqui chamados de 'inibidor(es) do Fator Xa'.
Além disso, de acordo com a presente invenção, apresenta-seuma formulação farmacêutica que é formada pelo inibidor do Fator Xa e umaβ-ciclodextrina substituída e um veículo farmaceuticamente aceitável paraela.
Em uma modalidade preferida, a formulação farmacêutica dainvenção estará na forma de uma formulação parenteral ou injetável aquosa.Entretanto, a formulação farmacêutica da invenção pode estar em outrasformas de dosagem, como formas injetável liofilizada, orais (por exemplo,comprimidos, cápsulas, elixires e outras), transdérmicas ou transmucosa ouformas para inalação.
A formulação injetável da invenção será, de preferência, umasolução clara incolor a amarelo-clara, essencialmente livre de matéria empartículas por inspeção visual.
Além disso, de acordo com a presente invenção, apresenta-seum método para a administração de um inibidor do Fator Xa injetável semcausar irritação inaceitável no sítio de injeção, em que a formulação injetávelacima descrita é administrada, de preferência por via intramuscular, a umpaciente necessitado de tratamento.
Ainda de acordo com a presente invenção, apresenta-se um mé-todo para inibir a enzima da coagulação sangüínea Fator Xa humano e paraprevenir ou tratar tromboembolismo venoso, trombose de veias profundas esíndrome coronariana aguda, que inclui a etapa de administração a um paci-ente necessitado de tratamento da formulação acima descrita, de preferên-cia em forma injetável, sem causar irritação excessiva no sítio de injeção,quer seja em um sítio muscular ou outro.
A concentração desejada do inibidor do Fator Xa de uma formu-lação injetável de acordo com a presente invenção é resultado de restriçõesao volume de infusão de bólus de 20 ml_ (fornecendo uma dose máxima de50 mg). O pH da formulação injetável da invenção é uma consideração im-portante na determinação da solubilidade desejada máxima do inibidor doFator Xa e deve ser de cerca de 3 a cerca de 11, dependendo do inibidor doFator Xa particular empregado para minimizar a dor na injeção.
Levando-se todos os fatores acima em consideração, de acordocom a presente invenção, descobriu-se que β-ciclodextrinas substituídas,como éter sulfobutílcio de β-ciclodextrina (SBE-CD) e hidroxipropil β-ciclodextrina (HPB-CD), são agentes de solubilização preferidos para o inibi-dor do Fator Xa.
O inibidor do Fator Xa razaxaban tem a mesma solubilidade nasβ-ciclodextrinas substituídas a pH 4,5 e a pH's mais altos, como até 11. Defato, descobriu-se que, com a redução do pH da solução de razaxaban-β-ciclodextrina substituída entre cerca de 3 e cerca de 4, consegue-se um au-mento de solubilidade do razaxaban, e que a concentração e o volume defármaco injetável desejados podem ser obtidos sem causar irritação exces-siva ou dor no sítio de injeção.
O pH desejado da formulação injetável da invenção contendocompostos do Gênero A, como razaxaban, é obtido com o uso de tampõesácidos e base. O limite de pH inferior será de cerca de 3. pHs abaixo de 3são indesejáveis devido às restrições fisiológicas, como irritação no sítio deinjeção. O limite de pH superior será de cerca de 11, para proporcionar umamargem de segurança com relação à solubilidade do fármaco. Entretanto,um pH dentro da faixa de cerca de 3 a cerca de 5 é preferido para se conse-guir a concentração e o volume de fármaco injetável desejados.
O pH desejado da formulação injetável da invenção contendocompostos do Gênero B, como apixaban, é obtido com o uso de tampõespara ajustar o pH da injeção aquosa dentro da faixa de cerca de 6 a cerca de8, de preferência cerca de 7.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Inibidores do Fator Xa dos Gêneros AeB acima apresentados,como razaxaban e apixaban, têm solubilidade ruim em água e, portanto, sãodifíceis de se formular em como injetáveis aquosos. De acordo com a pre-sente invenção, descobriu-se que a solubilidade em água dos inibidores doFator Xa pode ser suficientemente aumentada.para permitir que sejam for-mulados como um injetável aquoso por emprego do inibidor do Fator Xa comum agente de solubilização de β-ciclodextrina substituída. Isso é, de fato,surpreendente e inesperado, pois um grande número de sistemas co-solventes miscíveis com água e sistemas co-solventes imiscíveis com águase mostrou inaceitável como veículos para inibidores do Fator Xa injetáveis,como razaxaban, porque não aumentam a solubilidade do inibidor do FatorXa suficientemente para fornecer uma concentração do fármaco de pelomenos 2,5 mg/mL a um volume de injeção aceitável. Por outro lado, a formu-lação injetável aquosa da invenção distribui o inibidor do Fator Xa, como ra-zaxaban ou apixaban, em uma concentração de pelo menos 2,5 mg/mL em20 mL ou menos de volume, para proporcionar uma dose aceitável, como 50mg ou mais de razaxaban e 5 mg o mais de apixaban em uma única injeçãode bólus.
Conforme será visto adiante, a formulação de inibidor do Fator Xda invenção na forma de um injetável aquoso incluirá um tampão para ajus-tar o pH em níveis desejados.
A β-ciclodextrina substituída adequada para o presente uso serefere a éter sulfobutílico de β-ciclodextrina (SBE-CD) e hidroxipropil β-ciclodextrina (HPB-CD), com SBE-CD sendo preferido.
O termo 'bólus', conforme aqui usado, se refere a uma única in-jeção contendo uma dose total do fármaco, que é administrada durante umperíodo de tempo relativamente curto, como um minuto ou menos.
O termo 'irritação excessiva' ou 'irritação inaceitável' no sítio deinjeção ou no sítio muscular se refere à irritação moderada à grave, que sejainaceitável para o paciente e, dessa forma, tenha um impacto desfavorávelsobre a aceitação do paciente.
O termo 'irritação reduzida' no sítio de injeção ou no sítio muscu-lar se refere à irritação geralmente mínima a leve, que seja aceitável para opaciente e não tenha um impacto desfavorável sobre a aceitação do paciente.
O termo 'síndrome coronariana aguda', conforme aqui usado, serefere a uma pessoa experimentando dor torácica que possa ser devida aum ataque de angina instável ou um ataque cardíaco.
A menos que indicado de outra forma, os termos 'alquila inferior','alquila' ou 'ale', conforme aqui empregados isoladamente ou como parte deoutro grupo, incluem tanto hidrocarbonetos de cadeia linear, quanto ramifi-cada, contendo de 1 a 10 carbonos, de preferência de 1 a 8 carbonos, nacadeia normal, como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila,pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila,nonila, decila, undecila, dodecila, seus vários isômeros de cadeia ramificadae outros, assim como grupos incluindo de 1 a 4 substituintes, como halo, porexemplo, F, Br, Cl ou I, ou CF3, alcóxi, arila, arilóxi, aril(arila) ou diarila, ari-lalquilóxi, alcenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, hidróxi,hidroxialquila, acila, arilalcoxicarbonila, ariloxialquila, ariloxiarila, alquilamido,alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquila, trialoalquilae/ou alquiltio.
(AIquiIeno)x inclui alquileno de 1 a 4 carbonos na cadeia normal,que pode opcionalmente incluir 1, 2 ou 3 substituintes, que incluem alquila,alcenila, halogênio, ciano, hidróxi, alcóxi, amina, tialquila, ceto, C3 - C6 ciclo-alquila, alquilcarbonilamino ou alquilcarbonilóxi; o substituinte alquila podeser uma fração alquila de 1 a 4 carbonos, que pode estar ligada a um carbo-no no (CH2)x.
Exemplos de (alquileno)x incluem<formula>formula see original document page 11</formula>
O termo 'halogênio' ou 'halo', conforme aqui usado isoladamenteou como parte de outro grupo, se refere a cloro, bromo, flúor e iodo, assimcomo CF3, com cloro ou flúor sendo preferidos.
O termo 'polialoalquila', conforme aqui usado, se refere a umgrupo 'alquila', conforme acima definido, que inclui de 2 a 9, de preferênciade 2 a 5, substituintes halo, como F ou Cl, de preferência F, como CF3CH2,CF3 ou CF3CF2CH2.
Acredita-se que o inibidor do Fator Xa forme um complexo com aβ-ciclodextrina substituída, esse complexo podendo ser dissolvido em águapara formar uma formulação injetável. Entretanto, misturas físicas do inibidordo Fator Xa com a β-ciclodextrina substituída e soluções aquosas formadasdiretamente (sem redissolução de uma formulação sólida do inibidor do Fa-tor Xa e β-ciclodextrina substituída) também estão dentro do âmbito da pre-sente invenção.
O complexo ou a mistura física também pode ser comprimida emum comprimido ou pode ser colocada em cápsulas.As formulações de inibidor do Fator Xa da invenção podem serformadas diretamente como soluções aquosas ou como misturas físicas se-cas do inibidor do Fator Xa e a β-ciclodextrina substituída ou seus comple-xos de inclusão secos que, com a adição de água, podem ser reconstituídospara formar uma formulação injetável aquosa.
Alternativamente, a formulação injetável aquosa pode ser Iiofili-zada e posteriormente reconstituída com água. Assim, a formulação de inibi-dor de Fator Xa de acordo com a invenção pode ser pré-formada, formada insitu ou formada in vivo (no trato gastrointestinal ou na cavidade bucal). To-dos acima são contemplados pela presente invenção.
Quando o inibidor do Fator Xa empregado na formulação da in-venção na forma de um injetável aquoso é uma base fraca, como razaxaban,a formulação incluirá um tampão ácido para ajustar o pH da injeção aquosadentro da faixa de cerca de 3 a cerca de 9, de preferência de cerca de 3 acerca de 5. Exemplos de tampões ácidos adequados para o presente usoincluem ácidos, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidobromídrico e outros, e ácidos orgânicos, como ácido oxálico, ácido maléico,ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico,ácido benzenossulfônico, ácido etanossulfônico e outros. Sais ácidos dosácidos acima também podem ser empregados. Ácidos preferidos são o ácidotartárico, ácido cítrico, ácido fosfórico e ácido clorídrico. O mais preferido é oácido cítrico.
A formulação injetável da invenção contendo o inibidor do FatorXa razaxaban terá um pH dentro da faixa de cerca de 3 a cerca de 9, de pre-ferência de cerca de 3 a cerca de 5 e, mais preferivelmente, de cerca de 3 acerca de 3,4 e, o mais preferivelmente, de cerca de 3,2. Na formulação doinjetável, caso necessário, o pH pode ser ajustado com uma base, como umcitrato de metal alcalino, como citrato de sódio, ou citrato de potássio, umhidróxido de metal alcalino, como NaOH, KOH ou LiOH, de preferência Na-OH, ou um hidróxido de metal alcalino-terroso, como Mg(OH)2 ou Ca(OH)2,com o citrato de sódio sendo preferido.Quando o inibidor do Fator Xa está na forma de uma base livre,como o inibidor do Fator Xa apixaban, a formulação incluirá um tampão paraajustar o pH da injeção aquosa dentro da faixa de cerca de 6 a cerca de 8,de preferência cerca de 7.
Exemplos desses tampões adequados para o presente uso in-cluem tampão fosfato (isto é, diidrogênio fosfato e hidróxido de sódio, ouuma mistura de fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico), etampão Tris (isto é, hidroximetil aminoetano), esses tampões ajustando o pHconforme acima indicado para proporcionar uma estabilidade máxima.
Na preparação da formulação injetável aquosa da invenção, a β-ciclodextrina substituída será empregada em uma razão molar para o inibi-dor do Fator Xa, como razaxaban ou apixaban, dentro da faixa de cerca de5:1 a 400:1, de preferência de cerca de 10:1 a cerca de 100:1. Cada tipo deciclodextrina empregada requer uma razão diferente para fornecer uma con-centração de fármaco aceitável.
Em modalidades preferidas do injetável aquoso da invenção, aβ-ciclodextrina substituída será SBE-CD1 que será empregada em uma ra-zão molar para inibidor do Fator Xa, como razaxaban ou apixaban, dentro dafaixa de cerca de 5:1 a cerca de 400:1, de preferência de cerca de 10:1 acerca de 80:1, mais preferivelmente de 12:1 (com base em uma concentra-ção de razaxaban de 2,5 mg/mL e 12% p/v de SBE-CD (120 mg/mL)). A ci-clodextrina pode estar presente em uma quantidade maior que a necessáriapara formar um complexo com o inibidor do Fator Xa, pois a ciclodextrinaadicional poderia auxiliar na dissolução do fármaco.
Em outra modalidade preferida da invenção, SBE-CD será em-pregada em uma razão molar para apixaban dentro da faixa de cerca de50:1 a cerca de 100:1, de preferência de cerca de 70:1 a cerca de 90:1, maispreferivelmente de cerca de 75:1 (com base em uma concentração de fár-maco de 1 mg/mL e 35% p/v de SBE-CD (350 mg/mL)).
Em ainda outra modalidade preferida da invenção, hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPB-CD) será empregada em uma razão molar ao apixa-gandentro do intervalo de 30:1 até 100:1 , preferencialmente de 40:1 até a-proximadamente 70:1, mais referencialmente por volta de 45:1 (baseado naconcentração de fármaco de 2,5 mg/ml e 35% de HPB-CD (350 mg/ml).
O inibidor do Fator Xa estará presente na formulação injetávelaquosa em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 2%em peso, de preferência de cerca de 0,2 a cerca de 1% em peso, com basena formulação injetável total.
Em modalidades preferidas, o inibidor do Fator Xa estará pre-sente na formulação injetável aquosa para fornecer de cerca de 1 a cerca de20 mg/mL de formulação, de preferência de cerca de 2 a cerca de 10 mg/mLde formulação e, mais preferivelmente, de pelo menos cerca de 2,5 mg/mLaté cerca de 8 mg/mL de formulação.
Em modalidades mais preferidas, as formulações da invençãofornecerão 2,5 mg de razaxaban/ml ou 2,5 mg de apixaban/mL, 5 mg/mL e7,5 mg/mL. Os volumes de enchimento serão, de preferência, de 10 mL e 20mL para razaxaban e 2 mL, 4 mL e 10 mL para apixaban.
Uma formulação injetável preferida é a seguinte:
(1) razaxaban - em uma quantidade que forneça de cerca de 2,5a cerca de 8 mg/mL de solução;
(2) SBE-CD - em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de200 mg/mL de solução;
(3) tampão ácido (de preferência ácido cítrico) - em uma quanti-dade de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg/mL de solução, para ajustar o pH decerca de 3 a cerca de 5;
(4) base para ajustar o pH, de preferência um citrato de metalalcalino, de preferência citrato de sódio, em uma quantidade que ajuste o pHde cerca de 3 a 5; e
(5) água q.s. para 1 mL.
A formulação injetável de razaxaban da invenção pode ser pre-parada da seguinte maneira: ácido cítrico ou outro ácido conforme aqui des-crito e base, como citrato de sódio ou outra base conforme aqui descrita, sãodissolvidos em água para injeção. A β-ciclodextrina substituída (de preferên-cia SBE-CD) é dissolvida na solução aquosa tamponada. O razaxaban é,então, dissolvido na solução. Acrescenta-se água para injeção adicional,para se obter o volume de lote desejado.
A solução resultante é filtrada assepticamente, por exemplo, a-través de um filtro de membrana de 0,22 μ e colocada em frascos. Os fras-cos são arrolhados e lacrados e podem ser esterilizados terminalmente.
A formulação injetável aquosa da invenção fornecerá uma quan-tidade de razaxaban de pelo menos 2 mg de razaxaban/mL, de preferênciade pelo menos 2,5 mg de razaxaban/mL, quando a quantidade de razaxabanfornecida pelo complexo é medida a uma concentração de ciclodextrina de 5- 20% p/v em água.
Outra formulação injetável preferida é a seguinte:
(1) apixaban - em uma quantidade que forneça de cerca de 2,5a cerca de 8 mg/mL de solução;
(2) HPB-CD - em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de500 mg/mL de solução;
(3) tampão fosfato (diidrogênio fosfato e hidróxido de sódio oufosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico) - em uma quanti-dade de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg/mL de solução, para ajustar o pH decerca de 6 a cerca de 8; e
(4) água q.s. para 1 mL.
A formulação injetável de inibidor do Fator Xa apixaban da in-venção pode ser preparada da seguinte maneira: tampão fosfato ou tampãoTris é dissolvido em água para injeção. A β-ciclodextrina substituída (de pre-ferência HPB-CD ou SBE-CD) é dissolvida na solução aquosa tamponada.Apixaban é, então, dissolvido na solução. Acrescenta-se água para injeçãoadicional, para se obter o volume de lote desejado.
A solução resultante é filtrada assepticamente, por exemplo, a-través de um filtro de membrana de 0,22 μ e colocada em frascos. Os fras-cos são arrolhados e lacrados e podem ser esterilizados terminalmente.
A formulação injetável aquosa da invenção fornecerá pelo me-nos 2 mg de apixaban/mL, de preferência de pelo menos 2,5 mg de apixa-ban/mL, quando a quantidade de apixaban fornecida pelo complexo é medi-da a uma concentração de ciclodextrina de 35% p/v em água.
As formulações da invenção são usadas para inibir o Fator Xa eprevenir ou tratar doenças associadas ao Fator Xa, incluindo trombose ve-nosa, trombose de veias profundas e síndrome coronariana aguda em paci-entes humanos. A dosagem preferida empregada para as formulações inje-táveis da invenção será de 2 a 20 mL de injeção contendo 2,5 mg de raza-xaban/mL ou 2,5 mg de apixaban/mL ou uma dose de 25 a 50 mg de raza-xaban dada uma vez ao dia ou 2,5 a 10 mg de apixaban dadas uma vez aodia. A formulação injetável é, de preferência, administrada por via intramus-cular, embora injeções subcutâneas ou intravenosas também sejam efica-zes.
Os Exemplos a seguir representam modalidades preferidas dainvenção.
EXEMPLO 1
Uma solução injetável de razaxaban incolor clara (2,67 mg derazaxaban/mL, 10,5 mL/frasco), essencialmente livre de matéria em partícu-las por inspeção visual, com a composição a seguir, foi preparada da seguin-te maneira.
TABELA 1
COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA DE INJEÇÃO DE RAZAXABAN, 25MG/FRASCO (2,5 MG/ML) COMO A BASE LIVRE
<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>
aO volume de enchimento alvo é de 10,5 ml_. Esse volume incluium excesso de 0,5 ml_ para a retenção do frasco para seringa (VNS).
bConsiderando-se 100% de pureza. Os 28,06 mg de razaxaban(sal cloridrato, PM = 564,92) são equivalentes a 26,25 mg da base livre (PM= 528,46). Os 2,67 mg de razaxaban (sal cloridrato) são equivalentes a 2,50mg da base livre.
Um recipiente de preparação de aço inoxidável foi carregadocom uma quantidade de água para injeção USP/EP (WFI) igual a cerca de85% do volume de lote final.
Com misturação contínua, ácido cítrico monoidratado granularUSP e citrato de sódio USP/EP foram adicionados ao recipiente de prepara-ção e agitados até se obter uma solução completa.
Com misturação contínua, éter sulfobutílico de β-ciclodextrina(Captisol®) (cerca de 1,26 kg) foi adicionado ao recipiente de preparação eagitado até se obter uma solução completa.
Razaxaban (cerca de 28 g) foi adicionado ao recipiente de pre-paração, e a agitação continuou até que o razaxaban estivesse dissolvido, ese obtivesse uma solução completa.
Acrescentou-se água para injeção USP adicional à solução aci-ma, para ajustar o tamanho do lote final em 10,5 L com agitação.
A solução volumosa acima foi filtrada assepticamente através deum filtro de esterilização de 0,22 μΜ de porosidade em um recipiente recep-tor estéril. Quantidades de 10,5 mL da solução acima foram asspeticamenteenchidas em frascos de vidro do tipo 1, cristal, de 15 cm3 estéreis, que fo-ram, então, assepticamente arrolhados com rolhas esterilizadas para lacraros frascos.
A solução injetável de razaxaban preparada acima tinha um pHvariando de cerca de 3,1 a cerca de 3,3 a 20- - 25QC, com um pH alvo de 3,2a 20Q - 259C, uma densidade de solução volumosa de 1,047 g/mL de 23QC, euma potência de solução variando de cerca de 2,42 mg/mL a cerca de 2,58mg/mL como a base livre, com uma potência de alvo de 2,5 mg/mL como abase livre.
EXEMPLO 2
Uma solução injetável de apixaban incolor clara a amarelo-clara(2,5 mg de fármaco/mL, 2 mL/frasco) essencialmente livre de matéria empartículas por inspeção visual e com a seguinte composição foi preparadausando-se hidroxipropil β-ciclodextrina (HPB-CD), da seguinte maneira.
TABELA 2
COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA DE APIXABAN. 5 MG/FRASCO (2.5MG/ML) COMO A BASE LIVRE__
<formula>formula see original document page 18</formula>
aO volume de enchimento alvo é de 2,2 mL. Esse volume incluium excesso de 0,2 mL para a retenção do frasco para seringa (VNS).
SOLUÇÃO INJETÁVEL DE APIXABAN
Um tampão fosfato a 10 mM pH ~7 foi preparado da seguintemaneira:
0,8001 gramas de fosfato de sódio monobásico foram dissolvi-dos em 400 mL de água, e o volume foi q.s. para 500 mL (pH 4,57).0,7099 gramas de fosfato de sódio dibásico foram dissolvidosem 400 mL de água, e o volume foi q.s. para 500 mL (pH 9,2). 400 mL dofosfato de sódio dibásico a 10 mM foram colocados em um béquer de 1 L, e400 mL da solução de fosfato de sódio monobásico foram adicionados. O pHfinal era de 7,01.
17,5 gramas de HPB-CD foram dissolvidos em 30 mL do tampãofosfato a 10 mM, pH 7. 0,125 gramas de apixaban foram adicionados à solu-ção, e a solução foi misturada até que os sólidos misturados se dissolves-sem. Uma quantidade suficiente da solução de tampão fosfato a 10 mM foiadicionada para levar o volume final a 50 mL.
A solução volumosa acima foi filtrada asspeticamente através deum filtro de esterilização de 0,22 μm de porosidade em um recipiente recep-tor estéril. Quantidades de 2,2 mL da solução acima foram asspeticamenteenchidas em frascos de vidro de 5 cm3 estéreis, que foram, então, assepti-camente arrolhados com rolhas esterilizadas para lacrar os frascos.
A solução injetável de apixaban acima preparada tinha um pH decerca de 7 a 20° - 25°C, que era o pH alvo, uma densidade de solução volu-mosa de 1,102 g/mL a cerca de 23eC e uma potência de solução variandode cerca de 2,25 mg/mL a cerca de 2,75 mg/mL como a base livre, com umapotência alvo de 2,5 mg/mL como a base livre.
EXEMPLO 3
Uma solução injetável de apixaban incolor clara a amarelo-clara(1 mg de apixaban/mL, 5,2 mL/frasco) essencialmente livre de matéria empartículas por inspeção visual e com a seguinte composição foi preparadausando-se SBE-CD, da seguinte maneira.
TABELA 3
COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA DE APIXABAN. 5 MG/FRASCO (1 MG/ML)COMO A BASE LIVRE <table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
aO volume de enchimento alvo é de 5,2 ml_. Esse volume incluium excesso de 0,2 mL para a retenção do frasco para seringa (VNS).
17,5 gramas de SBE-CD foram dissolvidos em 30 mL do tampãofosfato a 10 mM, pH 7 (preparado como no Exemplo 2). 0,05 gramas de api-xaban foram adicionados à solução, e a solução foi misturada até que ossólidos misturados se dissolvessem. Uma quantidade suficiente da soluçãode tampão fosfato a 10 mM, pH 7, foi adicionada para levar o volume final a50 mL.
A solução volumosa acima foi filtrada asspeticamente através deum filtro de esterilização de 0,22 μηι de porosidade em um recipiente recep-tor estéril. Quantidades de 5,2 mL da solução acima foram asspeticamenteenchidas em frascos de vidro de 10 cm3 estéreis, que foram, então, assepti-camente arrolhados com rolhas esterilizadas para lacrar os frascos.
A solução injetável de apixaban acima preparada tinha um pH decerca de 7 a 209 - 25QC, que era o pH alvo, uma densidade de solução volu-mosa de 1,102 g/mL a cerca de 23QC e uma potência de solução variandode cerca de 0,90 mg/mL a cerca de 1,10 mg/mL como a base livre, com umapotência alvo de 1 mg/mL como a base livre.

Claims (37)

1. Formulação farmacêutica compreendendo um inibidor do Fa-tor Xa e uma β-ciclodextrina substituída.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, na forma deuma formulação injetável.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, incluindo adi-cionalmente um agente de tamponamento.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o inibi-dor do Fator Xa tem a estrutura:<formula>formula see original document page 21</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável,<formula>formula see original document page 21</formula>em que R3 é selecionado de ^^^ ouHO (alquileno)x, em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e são alquila; eχ é de 1 a 4;R4 é selecionado de alcóxi e halogênio; eem que Q é um anel monocíclico de 6 elementos, em que O, 1ou 2 duplas ligações estão presentes dentro do anel, e o anel é substituídocom O, 1 ou 2 grupos R5a que, em cada ocorrência, são independentementeselecionados de H, =O ou alquila, eQ1 é C=O.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, em que, no ini-bidor do Fator Xa, R5 tem a estrutura:<formula>formula see original document page 22</formula>em que R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecio-nado de H1 =0, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3,CH2CH(CH3)2l CH(CH3)CH2CH3 e C(CH3)3; eR5b é H ou alquila, como CH3l CH2CH3, CH2CH2CH3l CH(CH3)2lCH2CH2CH2CH3l CH2CH(CH3)2l CH(CH3)CH2CH3 e C(CH3)3.
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, em que R5 é<formula>formula see original document page 22</formula>
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, em que o inibi-dor do Fator Xa tem a estrutura:<formula>formula see original document page 22</formula>(também chamado de apixaban).
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o inibi-dor do Fator Xa tem a estrutura:<formula>formula see original document page 22</formula>ou seu sal farmaceuticamente aceitável,em que Ri é alquila;R2 é alquila ou polialoalquila; eX é halogênio.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, em que o inibi-dor do Fator Xa é razaxaban.
10. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que a β-ciclodextrina substituída é éter sulfobutílico de β-ciclodextrina (SBE-CD) ouhidroxipropil β-ciclodextrina (HPB-CD).
11. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, compreen-dendo uma formulação injetável aquosa com um pH dentro da faixa de cercade 3 a cerca de 5.
12. Formulação, de acordo com a reivindicação 11, incluindo umtampão ácido.
13. Formulação, de acordo com a reivindicação 12, em que otampão ácido é ácido tartárico ou seu sal, ácido cítrico ou seu sal, ácido clo-rídrico ou seu sal, ácido acético ou seu sal, ácido maléico ou seu sal, ácidomálico ou seu sal, ácido sulfúrico ou seu sal, ácido toluenossulfônico ou seusal, ácido benzenossulfônico ou seu sal, ácido naftalenossulfônico ou seusal, ou ácido etanossulfônico ou seu sal.
14. Formulação, de acordo com a reivindicação 13, incluindoadicionalmente uma base para ajustar o pH da formulação aquosa dentro dafaixa de cerca de 3 a cerca de 5, em que a base é um citrato de metal alcali-no, hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso.
15. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, em que a β- ciclodextrina substituída é empregada em uma razão em peso para o inibidordo Fator Xa dentro da faixa de cerca de 10:1 a cerca de 100:1.
16. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, em que otampão ácido é empregado em uma razão em peso para o razaxaban dentroda faixa de cerca de 2:1 a cerca de 10:1.
17. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, em que o ra-zaxaban está presente em uma quantidade que fornece uma dosagem decerca de 2 a 10 mg de razaxaban/mL.
18. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, em que a β-ciclodextrina substituída é SBE-CD ou HPB-CD e está presente em uma ra-zão em peso para razaxaban dentro da faixa de cerca de 20:1 a cerca de-40:1.
19. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, em que o ini-bidor do Fator Xa e a β-ciclodextrina substituída estão na forma de um com-plexo de inclusão.
20. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, compreen-dendo uma formulação injetável aquosa com um pH dentro da faixa de cercade 6 a cerca de 8.
21. Formulação, de acordo com a reivindicação 20, incluindo umtampão que é um tampão fosfato ou tampão Tris.
22. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, em que o api-xaban está presente em uma quantidade que forneça uma dosagem de cer-ca de 2 a 8 mg de fármaco/mL.
23. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, em que a β-ciclodextrina substituída é SBE-CD ou HPB-CD e está presente em uma ra-zão em peso para apixaban dentro da faixa de cerca de 20:1 a cerca de 40:1.
24. Complexo de inclusão de razaxaban em uma β-ciclodextrinasubstituída ou de apixaban em uma β-ciclodextrina substituída.
25. Complexo de inclusão, de acordo com a reivindicação 24,em que a β-ciclodextrina substituída é éter sulfobutílico de β-ciclodextrina(SBE-CD) ou hidroxipropil β-ciclodextrina (HPB-CD).
26. Formulação injetável aquosa, compreendendo um inibidor doFator Xa1 uma β-ciclodextrina substituída e água.
27. Formulação, de acordo com a reivindicação 26, compreen-dendo razaxaban, SBE-CD, ácido cítrico, citrato de sódio e água, a dita for-mulação possuindo um pH dentro da faixa de cerca de 3 a cerca de 5.
28. Formulação, de acordo com a reivindicação 27, compreen-dendo razaxaban em uma quantidade que forneça de cerca de 2 a cerca de-8 mg/mL de formulação; SBE-CD em uma quantidade na faixa de cerca de-100 a cerca de 200 mg/mL; ácido cítrico em uma quantidade dentro da faixade cerca de 7 a cerca de 9 mg/mL; citrato de sódio q.s. para ajustar o pHdentro da faixa de cerca de 3 a cerca de 5; e água q.s. para 1 mL.
29. Formulação/de acordo com a reivindicação 27, em que ocomplexo de inclusão fornece uma quantidade de razaxaban de pelo menos-2 mg de razaxaban/mL, quando a quantidade de razaxaban fornecida pelodito complexo é medida a uma concentração de β-ciclodextrina substituídade 12% p/v em água.
30. Formulação, de acordo com a reivindicação 26, compreen-dendo apixaban, HPB-CD ou SBE-CD, tampão e água, a dita formulaçãopossuindo um pH na faixa de cerca de 6 a cerca de 8.
31. Formulação, de acordo com a reivindicação 30, compreen-dendo apixaban em uma quantidade que forneça de cerca de 2 a cerca de 8mg/mL de formulação; HPB-CD em uma quantidade dentro da faixa de cercade 100 a cerca de 500 mg/mL; fosfato de sódio monobásico monoidratadodentro da faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2 mg/mL; fosfato de sódio dibási-co dentro da faixa de cerca de 0,4 a cerca de 1,5 mg/mL, para ajustar o pHdentro da faixa de cerca de 6 a cerca de 8; e água q.s. para 2 mL.
32. Formulação, de acordo com a reivindicação 30, em que ocomplexo de inclusão fornece uma quantidade de apixaban de pelo menos 2mg de apixaban/mL, quando a quantidade de apixaban fornecida pelo ditocomplexo é medida a uma concentração de β-ciclodextrina substituída de 35% p/v em água.
33. Fórmula injetável aquosa, compreendendo:a) 25 mg de razaxaban (como a base livre)/frasco-2,5 mg de razaxaban (como a base livre)/mLsal HCI de razaxaban - cerca de 28 mgSBE-CD - cerca de 1.260 mgácido cítrico - cerca de 19 a 20 mgcitrato de sódio - cerca de 4 mgágua para injeção - cerca de 9,5 a 10,5 mL; oub) cerca de 5 mg de apixaban (como a base livre)/frascocerca de 2,5 mg de apixaban (como a base livre)/mLapixaban - cerca de 5 mgHPB-CD - cerca de 700 mgfosfato de sódio monobásico (monoidrato) - cerca de 1,66 mgfosfato de sódio dibásico (anidro) - cerca de 1,14 mgágua para injeção - cerca de 2 mL.
34. Método para administração de inibidor do Fator Xa injetávela um paciente necessitado de tratamento, sem causar irritação inaceitávelno sítio de injeção, que compreende a administração a um paciente necessi-tado de tratamento da formulação como definido na reivindicação 26.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, em que o inibidordo Fator Xa é razaxaban ou apixaban.
36. Método de prevenção ou tratamento de trombose venosa,trombose de veias profundas ou síndrome coronariana aguda, que compre-ende a administração a um paciente necessitado de tratamento da formula-ção como definido na reivindicação 26.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, em que a formu-lação administrada inclui razaxaban ou apixaban.
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