JP2009503045A - 増殖性疾患または炎症に用いられる3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジン - Google Patents
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Abstract
Description
癌は、異常かつ制御不能な細胞増殖を特徴とする疾患の集団に対する集合的用語である。通常は、身体が必要とするときにのみ細胞が増殖し分割して、新たな細胞を形成する。細胞が老化して死ぬと、新しい細胞がその代わりをする。細胞内の遺伝子の突然変異によって、この過程が破壊されて、身体が必要としないときに新たな細胞が形成されかつ老細胞が死ぬべきときに死ないことがときとしてある。余分な細胞は、増殖、新生物または腫瘍と呼ばれる組織の塊を形成する。腫瘍は、良性(癌性でない)または悪性(癌性)のいずれかであることができる。良性腫瘍は身体の他の部分に広がらず、生命を脅かすことはまれにしかないが、悪性腫瘍は広がる(転移する)可能性があり、生命を脅かすことがある。癌は単一の細胞内から発生し、従ってそれらが発生する細胞の種類および細胞の位置によって分類することができる。例えば、腺腫は腺組織に由来し、癌腫は上皮細胞に由来し、白血病は骨髄幹細胞で生じ、リンパ腫はリンパ組織に由来し、黒色腫はメラニン細胞で生じ、肉腫は骨または筋肉の結合組織で生じ、奇形腫は生殖細胞で生じる。
本発明は、本発明者らの先の出願PCT/GB2005/000464号に記載のシス−ジヒドロテトラベナジンの炎症性疾患および癌の治療における使用に関する。
・癌などの増殖性疾患の治療のための医薬を製造するための3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジンの使用。
・異常細胞増殖から生じる疾患状態または症状(例えば、癌)の予防または治療のための医薬を製造するためのシス−ジヒドロテトラベナジンの使用。
・哺乳類における異常細胞増殖を含んでなるまたはこれから生じる疾患または症状(例えば、癌)の治療方法であって、哺乳類に治療上有効量のシス−ジヒドロテトラベナジンの投与を含んでなる方法。
・哺乳類における異常細胞増殖を含んでなるまたはこれから生じる疾患または症状(例えば、癌)の治療方法であって、哺乳類に異常細胞増殖を阻害するのに有効な量のシス−ジヒドロテトラベナジンを投与することを含んでなる方法。
・哺乳類における異常細胞増殖を含んでなるまたはこれから生じる疾患または症状(例えば、癌)の発病率を緩和または減少する方法であって、哺乳類に異常細胞増殖を阻害するのに有効な量のシス−ジヒドロテトラベナジンを投与することを含んでなる方法。
腺腫、
癌腫、
白血病、
リンパ腫、
黒色腫、
肉腫、および
奇形腫
から選択される任意の1以上の癌の治療または予防に有用であると考えられる。
・炎症性疾患の予防または治療のための医薬を製造するための3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジンの使用。
・患者(例えば、ヒトなどの哺乳類)の炎症性疾患または症状の予防または治療方法であって、哺乳類に治療上有効量の3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジンを投与することを含んでなる、方法。
(a) 式(Ia)
(b) 式(Ib)
(c) 式(Ic)
(d) 式(Id)
を提供する。
ORD(メタノール, 21℃)によって測定した光学活性: 左旋性(−)
IRスペクトル(KBr 固体)、1H−NMRスペクトル(CDCl3)および13C−NMRスペクトル(CDCl3)は実質的に表1に記載した通り。
ORD(メタノール, 21℃)によって測定した光学活性: 右旋性(+)
IRスペクトル(KBr 固体)、1H−NMRスペクトル(CDCl3)および13C−NMRスペクトル(CDCl3)は実質的に表1に記載した通りであり、およびX線結晶学的特性は実施例4に記載した通り。
ORD(メタノール, 21℃)によって測定した光学活性: 右旋性(+)
IRスペクトル(KBr 固体)、1H−NMRスペクトル(CDCl3)および13C−NMRスペクトル(CDCl3)は実質的に表2に記載した通り。
ORD(メタノール, 21℃)によって測定した光学活性: 左旋性(−)
IRスペクトル(KBr 固体)、1H−NMRスペクトル(CDCl3)および13C−NMRスペクトル(CDCl3)は実質的に表2に記載した通り。
特に断らない限り、本出願明細書におけるジヒドロテトラベナジンおよびその異性体という表現は、その範囲内にジヒドロテトラベナジンの遊離塩基だけでなくその塩、詳細には酸付加塩も包含する。
本発明のジヒドロテトラベナジンは、式(II)
(i) キラルクロマトグラフィー(キラル支持体上でのクロマトグラフィー)、または
(ii) 光学的に純粋なキラル酸と塩を形成し、2種類のジアステレオ異性体の塩を分別結晶によって分離した後、その塩からジヒドロテトラベナジンを放出すること、または
(iii) 光学的に純粋なキラル誘導剤(例えば、エステル化剤)を用いて誘導体(例えば、エステル)を形成し、生成されるエピマーを(例えば、クロマトグラフィーによって)分離した後、この誘導体をジヒドロテトラベナジンに転換すること
によって分離することができる。
本発明のシス−ジヒドロテトラベナジン化合物は、下記の実施例に例示されているように、シグマ−1およびシグマ−2受容体のいずれにも結合する。シス−ジヒドロテトラベナジンの4個の異性体は、シグマ−2に対するリガンドとしてほぼ等しい能力を有するが、異性体BとDは異性体AおよびCよりも強くシグマ−1受容体に結合する。
(i) Kakimoto et al., Cell Immunol. 142: 326-337, 1992に記載のネズミコラーゲン誘導関節炎モデル。
(ii) Knoerzer et al., Toxicol. Pathol. 25:13-19, 1997に記載のラットコラーゲン誘導関節炎モデル。
(iii) Halloran et al., Arthritis Rheum. 39:810-819, 1996に記載のラットアジュバント関節炎モデル。
(iv) Schimmer, et al., J. Immunol. 160: 1466-1477, 1998に記載のラット連鎖球菌細胞壁誘導関節炎モデル。
(v) Oppenheimer-Marks et al., J. Clin. Invest. 101:1261-1272, 1998に記載のSCIDマウスヒト関節リウマチモデル。
(vi) Wegner et al., Lung 170:267-279, 1992に記載のネズミ酸素誘導肺損傷モデル。
(vii) Mulligan et al., J. Immunol. 154:1350-1363, 1995に記載のネズミ免疫複合体誘導肺損傷モデル。
(viii) Nagase et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154:504-510, 1996に記載のネズミ酸誘導肺損傷モデル。
ジヒドロテトラベナジン化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。
・トポイソメラーゼI阻害薬(例えば、トポテカン(Hycamtin)、イリノテカンおよびCPT11(Camptosar)のようなカンプトテシン化合物)。
・代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシル、ゲンシタビン(Gemzar)、ラルチトレキシド(Tomudex)、カペシタビン(Xeloda)、ペメトレキシド(Alimta)、シタラビンまたはシトシンアラビノシドまたはアラビノシルシトシン[AraC](Cytosar(登録商標))、メトトレキサート(Matrex)、フルダラビン(Fludara)、およびテガフールのような抗腫瘍ヌクレオシド)。
・チューブリンターゲッティング薬(例えば、ビンクリスチン(Oncovin)、ビノレルビン(Navelbine)、ビンブラスチン(Velbe)、パクリタキセル(Taxol)およびドセタキセル(Taxotere)のようなビンカアルカロイド、ビンブラスチンおよびタキサン化合物)。
・DNA結合薬およびトポII阻害薬(例えば、エトポシド(Eposin, Etophos, Vepesid, VP−16)、テニポシド(Vumon)、ダウノルビシン(Cerubidine, DaunoXome)、エピルビシン(Pharmorubicin)、ドキソルビシン(Adriamycine, Doxil, Rubex)、イダルビシン(Zavedos)、ペジル化リポソームドキソルビシン塩酸塩(Caeylx)、リポソームカプセル化ドキソルビシンクエン酸塩(Myocet)、ミトキサントロン(Novatrone, Onkotrone)のようなポドフィロトキシン誘導体およびアントラサイクリン誘導体)。
・アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド(Endoxana)、メルファラン(Alkeran)、クロラムブシル(Leukeran)、ブスルファン(Myleran)、カルムスチン(BiCNU)、ロムスチン(CCNU)、イフォスファミド(Mitoxana)、マイトマイシン(Mitomycin C Kyoma)のような窒素マスタードまたはニトロソウレアアルキル化剤およびアジリジン)。
・アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン(Paraplatin)およびオキサリプラチン(Eloxatin)のような白金化合物)。
・モノクローナル抗体(例えば、EGFファミリーおよびその受容体、およびVEGFファミリーおよびその受容体、更に具体的にはトラスツヅマブ(Herceptin)、セツキシマブ(Erbitux)、リツキシマブ(Mabthera)、トシツモマブ(Bexxar)、ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg)およびベバシツマブ(Avastin))。
・抗ホルモン薬(例えば、タモキシフェン(Nolvadex D, Soltamox, Tamofen)、フルベストラント(Faslodex)、ラロキシフェン(Evista)、トレミフェン(Fareston)、ドロロキシフェン、レトラゾール(Femara)、アナストラゾール(Arimidex)、エキセメスタン(Aromasin)、ボロゾール(Rivizor)、ビカルタミド(Casodex, Cosudex)、ルプロリド(Zoladex)、酢酸メゲストロール(Megace)、アミノグルテチミド(Cytadren)およびベキサロテン(Targretin)のような抗エストロゲン薬(例えば、アロマターゼ阻害薬)などの抗アンドロゲン薬)。
・シグナル伝達阻害薬(ゲフチニブ(Iressa)、イマチニブ(Gleevec)、エルロチニブ(Tarceva)およびセレコキシブ(Celebrex)など)。
・ボルテジミブ(Velcade)などのプロテアーゼ阻害薬。
・テモゾロミド(Temodar)などのDNAメチルトランスフェラーゼ。
・インターフェロンα(IntronA, Roferon−A)、インターロイキン2(Aldesleukin, Proleukin)および総てのトランスレチノイン酸[ATRA]またはトレチノイン(Vesanoid)などのサイトカインおよびレチノイド。
・放射線療法。
下記の非制限的実施例により、本発明のジヒドロテトラベナジン化合物の合成および特性を説明する。
ジヒドロテトラベナジンの2S,3S11bRおよび2R,3R11bS異性体の調製
1A. RR/SSテトラベナジンの還元
ピーク1 (3.89g,46.5%)
ピーク2 (2.78g,33%)
20%水酸化ナトリウム水溶液(87.5ml)をモッシャーのエステルピーク1(3.89g,7.27ミリモル)をメタノール(260ml)に溶解したものに加え、混合物を攪拌加熱して150分間還流させた。室温まで冷却した後、水(200ml)を加え、溶液をエーテル(600ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。
20%水酸化ナトリウム水溶液(62.5ml)をモッシャーのエステルピーク2(2.78g,5.19ミリモル)をメタノール(185ml)に溶解したものに加え、混合物を攪拌加熱して150分間還流させた。室温まで冷却した後、水(142ml)を加え、溶液をエーテル(440ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。
ジヒドロテトラベナジンの2R,3S,11bRおよび2S,3R,11bS異性体の調製
2A. 2,3−デヒドロテトラベナジンの調製
テトラヒドロフラン中にRRおよびSSテトラベナジン鏡像異性体のラセミ混合物(15g,47ミリモル)を含む溶液を実施例1Aの方法によってL−セレクトリド(登録商標)を用いて還元し、ジヒドロテトラベナジンの2S,3R,11bRおよび2R,3S,11bS鏡像異性体の混合物を白色粉末状固形物(12g,80%)として得た。次に、部分精製したジヒドロテトラベナジンを実施例1Bの方法に従ってPCl5を用いて脱水し、2,3−デヒドロテトラベナジン11bRおよび11bS異性体の半純粋混合物(その11bR鏡像異性体を下記に示す)を黄色固形物(12.92g,68%)として得た。
ピーク1 (2.37g,30%)
ピーク2 (2.42g,30%)
20%水酸化ナトリウム水溶液(53ml)を、モッシャーエステルピーク1(2.37g,4.43ミリモル)をメタノール(158ml)に攪拌溶解したものに加え、混合物を還流温度で150分間攪拌した。冷却後、水(88ml)を反応混合物に加え、生成する溶液をエーテル(576ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(200ml)を残渣に加え、溶液を水(2x50ml)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。
20%水酸化ナトリウム水溶液(53ml)を、モッシャーのエステルピーク2(2.42g,4.52ミリモル)をメタノール(158ml)に攪拌溶解したものに加え、混合物を還流温度で150分間攪拌した。冷却後、水(88ml)を反応混合物に加え、生成された溶液をエーテル(576ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル(200ml)を残渣に加え、溶液を水(2x50ml)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。
異性体Bの調製およびメシレート塩の調製の代替法
3A. RR/SS テトラベナジンの還元
実施例3Aの生成物と1当量の(S)−(+)−カンファー−10−スルホン酸を、最小限の量のメタノールに加熱しながら溶解した。生成される溶液を冷却した後、生成される固形物沈澱の形成が完了するまでエーテルで徐々に希釈した。生成される白色結晶性固形物を濾過によって集め、エーテルで洗浄した後、乾燥した。
五塩化リン(4.5g,21.6ミリモル,1.05当量)をジクロロメタン(55ml)に溶解したものを、実施例3Bの生成物(6.6g,20.6ミリモル)をジクロロメタン(90ml)に溶解して攪拌冷却したもの(氷水槽)に一定速度で10分間かけて加えた。添加を完了したならば、生成される黄色溶液を更に10分間攪拌した後、炭酸ナトリウム(15g)を水(90ml)および粉砕氷(90g)に混合攪拌したものに素早く空けた。混合物を更に10分間攪拌した後、分液漏斗に移した。
異性体Bのメタンスルホン酸塩は、実施例3Cからの1当量の異性体Bと1当量のメタンスルホン酸の混合物を最小限の量のエタノールに溶解した後、ジエチルエーテルを加えることによって調製した。形成される白色沈澱を濾過によって集め、真空乾燥して、メシレート塩を収率約85%および純度(HPLCによる)約96%で得た。
異性体BについてのX線結晶学的検討
異性体Bの(S)−(+)−カンファー−10−スルホン酸塩を調製し、単結晶について下記の条件下でX線結晶学的検討を行った。
回折計: Nonius KappaCCD領域検出器(t/iスキャンおよびOJスキャンによる非対称性ユニットを満たす)
セル決定(Cell determination): DirAx (Duisenberg, A.J.M.(1992). J. Appl. Cryst. 25, 92-96.)
データ収集: Collect (Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B. V5 1998)
データー還元およびセル微細化(refinement): Demo (Z. Otwinowski & W. Minor, Methods in Enzymology (1997) Vol. 276: Macromolecular Crystallography, part A, pp. 307- 326; C. W. Carter, Jr & R. M. Sweet, Eds., Academic Press).
吸収補正: Sheldrick, G. M. SADABS − Bruker Nonius領域検出器スケーリングおよび吸収補正 − V2.\0
構造説明: SHELXS97 (G. M. Sheldrick, Acta Cryst. (1990) A46 467-473).
構造精製: SHELXL97 (G. M. Sheldrick (1997), University of Goettingen, Germany)
グラフィック: Cameron − A Molecular Graphics Package (D. M. Watkin, L. Pearce and C K. Prout, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, 1993)
特殊な詳細: 総ての水素原子は、ディファレンス・マップに置かれ、レストレイント(restraints)を用いて微細化したNHおよびOHの水素原子を除き、理想化位置に置き、ライディングモデルを用いて微細化した。キラリティー: NI=R, CI2=S, CI3=S, CI5=R, C21=S, C24=R
シグマ受容体結合研究
4種類のジヒドロテトラベナジン異性体A、B、CおよびDに特異結合分析法を行い、シグマ−1およびシグマ−2受容体へのそれらの結合能力を試験した。結果を表5に示す。
(a) シグマσ1受容体:
文献: Ganapathy et al., Pharmacol. Exp. Ther., 289:251-
260, (1999)
供給源: ヒトジャーカット細胞
リガンド: 8nM [3H]ハロペリドール
ビヒクル: 1% DMSO
インキュベーション時間/温度:4時間、25℃
インキュベーション緩衝液: 5mM K2HPO4/KH2PO4緩衝液 pH7.5
非特異的リガンド: 10μMハロペリドール
Kd: 5.8nM
Bmax: 0.71ピコモル/mg タンパク質
特異的結合: 80%
定量方法: 放射性リガンド結合
有意基準: 最大刺激または阻害の>50%
(b)シグマσ2受容体:
文献: Hashimoto et al. , Eur. J. Pharmacol. , 236: 159-1
63, (1993)
供給源: ウィスターラット脳
リガンド: 3nM [3H]イフェンプロジル
ビヒクル: 1% DMSO
インキュベーション時間/温度:60分間、37℃
インキュベーション緩衝液: 50mMトリス−HCl,pH7.4
非特異的リガンド: 10μMイフェンプロジル
Kd: 4.8nM
Bmax: 1.3ピコモル/mg タンパク質
特異的結合: 85%
定量方法: 放射性リガンド結合
有意基準: 最大刺激または阻害の>50%
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、多数の細胞系における細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することによって決定することができる。細胞増殖の阻害は、アラマーブルー分析法(Nociari, M.M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて測定される。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する能力に基づいている。それぞれの増殖分析に対して、細胞を96穴プレート上で培養し、16時間回復させた後、阻害薬化合物を更に72時間添加する。インキュベーション期間の終了時に、10%(v/v)アラマーブルーを加え、更に6時間インキュベーションした後、535nM ex/590nM emで蛍光生成物を測定した。非増殖細胞分析の場合には、細胞を96時間コンフルエンスに保持した後、阻害薬化合物を更に72時間添加する。生存細胞の数を、上記のアラマーブルー分析法によって測定する。総ての細胞系は、ECACC(European Collection of Cell Cultures)から得ている。このような細胞系の例は、ヒトSK−N−SH神経芽細胞腫およびラットC6神経膠腫細胞系である。
ヒト単球によるサイトカインのLPS/IFN刺激産生に対する本発明の化合物の効果の測定
本発明の化合物を、ヒト単球によるサイトカインの産生を調節することができる範囲を決定する目的で試験した。単球はマクロファージの前駆体であり、広範囲の疾患状態における炎症性サイトカインの重要な供給源である。従って、単球産生に対する本発明の化合物の活性は、化合物が抗炎症活性を有する可能性の良好な指標を提供する。
ヒト単球のサイトカイン産生の調節
材料
MACS緩衝液:1xPBS pH7.2, 2mM EDTA(Sigma),5%ヒトAB血清
培地:500ml RPMI1640(Invitrogen),5ml Penstrep(Sigma),5ml L−グルタミン(Invitrogen),10ml HEPES(Sigma),5%自己血漿
化合物:無水エタノール中に10mMで保管
LPS:Salmonella abortis,1mg/ml(Sigma,製品番号L1887)
IFNγ:組換えヒト,10μg/ml(BD Pharmacia,製品番号554617)
MACS CD14正の選択ビーズおよびLSカラム(Miltenyi Biotech)
CD14:FITC抗体(Miltenyi Biotech)
軟膜(buffy coat)はBristol National Blood Servicesから入手。
血液1mlは、7x106個の全細胞を供給する。
軟膜を3500rpmで10分間回転する。
上部血漿層を取りだし、56℃で30分間熱不活性化する。
3500rpmで10分間回転し、熱不活性化した補体タンパク質などを除去する。
末梢血単球細胞(PBMC)単離
1. 残っている軟膜を等容のRPMI1640培地に再懸濁し、反転混合する。
2. ヒストパーク(histopaque)(Sigma)を室温(RT)まで予備加温し、10mlを全体に加える。
3. 15mlの血液/培地混合物で徐々に被覆する。
4. RTにて1600rpmで25分間回転する(減速なし)。
5. PBMCを培地とヒストパークとの間の界面層に分離し、細胞を50ml ファルコン(Falcon)に移し、10ml培地を加える。
6. RTにて1800rpmで10分間回転する。
7. 40mlRPMI培地で3回洗浄し、培地に再懸濁する。
氷上で予め冷却した溶液を用いて作業する。
1. 細胞数(313x10x5x104=1.565x108全細胞)を決定する。
2. 蛍光活性化細胞選別(FACS)分析の目的で100μl細胞試料を取り出す(予備選択試料)。
3. 4℃にて1800rpmで10分間回転する。上清を除く。
4. ペレットを1x107個の全細胞当たり80μl緩衝液に再懸濁する(2400μl/全細胞)。
5. 20μlのCD14マイクロビーズ/1x107個の全細胞を加える(400μl/全細胞)。
6. 十分に混合し、4−8℃で15分間インキュベーションする。
7. 細胞を1〜2mlの緩衝液で洗浄し、4℃にて300xgで10分間回転する。
8. 1x108個の細胞/500μl緩衝液まで再懸濁する(1ml/全細胞)。
1. MACS(登録商標)分離器の磁場にカラムを置く。カラムを3mlのMACS緩衝液で洗浄する。
2. 細胞懸濁液をカラムに加える。
3. 通過する未標識細胞を集める。カラムを3ml緩衝液で3回洗浄し、それぞれの洗浄の間にはカラム液溜めを空にする。全流出物を集める(未標識細胞画分)。
4. 分離器からカラムを外し、収集管上に置く。
5. 5mlの緩衝液をカラムに加え、カラムプランジャーを使用することによって磁気標識した細胞を含む画分を直ちに流し出す。
6. MACS緩衝液中の細胞を回転し、細胞ペレットを培地に再懸濁する。
7. 正に選択された細胞について細胞計数を行う。
71x20x5x104=7.1x107個の細胞/ml。1.75mlであるから、1.24x108個の全細胞となる。
8. 試料を採取してFACSによって純度をチェックする。10μlのCD14−FITC抗体を加え、4−8℃で5分間インキュベーションする。
無水エタノール中で10mMの化合物を調製する。培地中で培養する前に必要な濃度まで希釈する。
単離したCD14+単球を、24穴プレートで1x106細胞/ml/ウェルで培養した。単球を、下表に示す様々な希釈度の試験化合物および対照化合物の存在下にて培養した。一晩インキュベーションした後、LPS(10μg/ml)およびIFNγ(100ng/ml)を加えて単球の活性化を刺激し、CB2発現を高めた。48時間後に、上清を採り出してCBAサイトカイン分析を行った。
使用前に、総ての緩衝液を室温にし、渦流混合する。
1. 450mlの蒸留水に加えて徐々に混合することによって、アッセイバッファーを作製する。4℃で保管する。
2. それぞれのビオチン接合体600μlを全体に加えることによって、ビオチン接合体混合物を作製する。
3. それぞれのビーズセット300μlを加えることによって、ビーズ混合物を作製する。
4. バイアルのラベルに推奨されているようにそれぞれの標準物を蒸留水で再構成する。100μlのアッセイバッファーを、標準物1とラベルが貼られたチューブに加える。それぞれの再構成した標準物10μlを加え、混合する。標準混合物を連続希釈する(100μlアッセイバッファーをチューブ2−7に入れ、50μl標準物1をチューブ2に加え、混合し、50μlをチューブ3に加える、など)。
5. FACSチューブをラベルし、標準物1−7 25μlを指定チューブ加える。25μlのアッセイバッファーをブランクチューブに加える。
6. 試料25μlを指定した試料チューブに加える。
7. ビーズ混合物25μlを総てのチューブに加える。
8. 50μlビオチン接合体を総てのチューブに加える。
9. 渦流によって混合した後、金属箔で被覆し、RTにて2時間インキュベーションする。
10. 176μlを5324μlアッセイバッファーに混合することによって、ストレプアビジン−PE溶液を調製する。アッセイバッファー1mlを総てのチューブに加え、200xgで5分間回転する。上清を捨てる。洗浄処置を繰り返し、上清を捨てる。
11. ストレプアビジン−PE 50μlを総てのチューブに加える。渦流混合の後、金属箔で被覆し、RTにて1時間インキュベーションする。
12. 洗浄処置を2回繰り返す。
13. アッセイバッファー500μlを総てのチューブに加える。
ポジティブおよびネガティブビーズ(キットで供給)を用いて設定を最適にし、補正などを決定する。試料の前に標準曲線を用い、ゲートされた集団について3000イベントを計数する(300イベント/検体)。
結果を図1〜6に示す。図において、ラベルRU348は異性体Dを表す。
T細胞増殖に対する本発明の化合物の効果の測定
本発明の化合物を試験し、それらがT細胞増殖を阻害することができる程度を測定した。T細胞は適応免疫応答の調整(co−ordinating)に関係しており、広汎な疾患状態における炎症の駆動因子である。
HBSS+2% HEPES緩衝液(500ml+10ml)、Alpha MEM(500ml)+2% HEPES(10ml)+1% Pen/strep(5ml)+2% L−グルタミン(l0ml)+50μM 2−ME(500μl)および正常マウス血清(NMS)
1. 96穴プレートカラム1−8、列A−Hに100μl抗マウスCD3を1μg/ml PBSで3回コーティングする。全部で192穴であるので、1.44mg/mlのストックを17μl加えることによってPBSで24mlとする。37℃で2時間インキュベーションする。
2. NMS調製のため心臓穿刺後に2匹のbalb/cマウスからの血液をプールし、脾臓を取り出してHBSS+Hepesに移す。
3. 血液を37℃で30分間置いて凝固させ、3,000rpmで10分間Chilspinで回転する。血清を取りだし、滅菌濾過し、使用まで冷蔵庫に保管する。
4. 脾臓を10ml HBSSを入れたペトリ皿に移し、脾臓上に置かれた清浄な滅菌ワイヤーメッシュを用い、ガラス棒を用いて細胞を外す。パスツールピペットを用いて細胞をメッシュから洗い流し、15mlチューブに移す。室温(RT)、1000rpmにて10分間回転する。
5. 細胞を再懸濁させ、0.5mlの滅菌DWを加えてRBCを溶解し、混合し、直ちにHBSSで希釈し、50mlチューブに移し、細胞濾過器(70μM)を通過させて残屑を除去し、上記のようにして回転し、細胞を再度HBSSで洗浄し、最後に補体(上記)を含む2ml αMEMに再懸濁する。
6. 細胞計数−252細胞x2x5x104=4ml中に2.52x107細胞/ml=総数108細胞。2mlを25mlに希釈し、2x106細胞/mlの細胞濃度を得る。
7. 250μlのNMSを細胞に加え、濃度を1%とする。
8. 抗CD3をコーティングしたプレートをPBSで3回洗浄する。
9. 100μl分量の細胞を3x96穴プレートの列A−Hカラム1−8のコーティングしたウェルに移す。等容の化合物を加え、下記のように96穴プレートで希釈する。
10mMの化合物3.5μlを346.5μlの培地に移し(1/100)、1/100希釈液35μlを315μlの培地に移す(1/10)などによりプレートを引き下げ、化合物の連続1/10希釈液を得る。様々な化合物の希釈液の100μl分量を、T細胞を含むトリプリケートプレートのウェルに移す。
医薬組成物
(i)錠剤処方物−I
本発明のジヒドロテトラベナジンを含む錠剤組成物を、ジヒドロテトラベナジン50mgを希釈剤としてのラクトース(BP)197mgおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgと混合し、圧縮して既知の方法で錠剤を成形することによって調製する。
本発明のジヒドロテトラベナジンを含む錠剤組成物を、化合物(25mg)を酸化鉄、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、白色トウモロコシ澱粉およびタルクと混合し、圧縮して既知の方法で錠剤を成形することによって調製する。
カプセル処方物は、本発明のジヒドロテトラベナジン100mgをラクトース100mgと混合し、生成される混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製する。
本発明の具体的態様に対して多数の改質および変更を本発明の基礎となる原理から離反することなく行うことができることは、容易に明らかになるであろう。総てのこのような改質および変更は、本出願によって包含されることを意味するものである。
Claims (11)
- 増殖性疾患または炎症性疾患の予防または治療のための医薬を製造するための化合物の使用であって、化合物が3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジンまたはその薬学上許容可能な塩である、使用。
- 医薬が、炎症性疾患の予防または治療に用いられる、請求項1に記載の使用。
- 炎症性疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎、および他の関節炎症状;内毒素または炎症性腸疾患によって誘発される炎症性反応のような急性または慢性炎症性疾患状態;ライター症候群、痛風、リウマチ様脊椎炎、慢性肺炎症性疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項2に記載の使用。
- 炎症性疾患が、関節リウマチである、請求項3に記載の使用。
- 炎症性疾患、例えば、請求項3または4に記載の炎症性疾患の予防または治療に用いられる化合物であって、化合物が3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジンである、化合物。
- 患者(例えば、ヒトなどの哺乳類)における炎症性疾患または症状(例えば、請求項3または4に記載の炎症性疾患)を予防または治療する方法であって、哺乳類に治療上有効量の3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジンを投与することを含んでなる、方法。
- 3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジンが本明細書で定義された異性体Bまたは異性体Dである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用、使用のための化合物、または方法。
- 3,11b−シス−ジヒドロテトラベナジンが、酸付加塩の形態である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用または方法。
- 塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項9に記載の使用、使用のための化合物、または方法。
- 実質的に実施例に関して本明細書に記載されている、使用、使用のための化合物、または方法。
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