JP2009161503A - 乾燥リポソーム製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】保存性に優れたトコフェリルリン酸エステルを含有するリポソーム製剤を提供する。
【解決手段】 化学式１でＲ１、Ｒ２が水素、ナトリウムから選ばれ、少なくとも一方がナトリウムであるトコフェリルリン酸エステル又はその塩類、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）を配合した乾燥リポソーム製剤とする。特に、リポソームは大豆由来のリン脂質又は水素添加リン脂質で形成することが望ましい。また、乾燥は凍結乾燥法によることが望ましい。乾燥リポソーム製剤を水性の製剤に溶解して使用する場合には、その際の溶解性を配慮して、糖類を配合することが望ましい。
【化１】
【選択図】なし
Description
本発明は、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類をリポソームに安定に含有させた乾燥リポソーム製剤に関する。
ビタミンＥとして広く認知されているトコフェロールの誘導体であるトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類は生体内においてトコフェロールに変換されることより、薬物としての利用価値は高い。トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類は、トコフェロールと比較して高い水溶性を示すが、水溶液または乳化系に配合する際には凝集沈殿を引き起こさず配合させることは非常に困難であり、高度な配合組成技術が知られている（特許文献１）。一方、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類は、コラーゲンペプチドを組み合わせることによりコラーゲン合成促進効果、シワ、タルミの改善効果が増大することが知られている（特許文献２）。また、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類は、アクネ菌に対して特異的な優れた抗菌性を有していることも知られている（特許文献３）。
さらに、コエンザイムＱ１０（ユビデカレノイン）は古くから抗酸化能が知られており、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類との併用で肌荒れ防止効果、紫外線による肌の色素沈着改善効果さらにニキビ予防・治癒効果が知られている（特許文献４）。しかしながら、皮膚への経皮吸収性を向上させて効果をより高めるために、リン脂質のリポソーム膜中にトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類を内包させて用いることは報告されていない。
リポソームは構造的に安定ではなく、懸濁液として調製しても通常はリポソーム粒子同士の凝集、融合や沈殿物の生成が生じるが、リン脂質及び薬剤をt−ブタノール、ｎ−ブタノール、ジオキサン、酢酸などの有機溶媒に溶解し、凍結して乾燥することで安定化することが知られている（特許文献５）。また、有機溶媒を用いずにリン脂質を水性媒体中に分散させた後、該分散液を凍結乾燥して安定化することも知られている（特許文献６、特許文献７）。さらに、多価アルコールや糖類を含有させ、イオン強度を約２０ｍＭ以下にし、凍結して安定にする（特許文献８）あるいは凍結乾燥又は噴霧乾燥することで安定化することも知られている（特許文献９）。しかしながら、薬物や化粧品成分を内包させたリポソームの安定性は開示されていない。また、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類を内包させた凍結乾燥リポソーム製剤は、凝集や長期保存性の問題があり、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類を内包させた安定な凍結乾燥リポソーム製剤の報告はない。
従って、保存安定性に優れたトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類を含有するリポソーム製剤が望まれている。
本発明者らは、これらの解決課題に対し検討した結果、コエンザイムＱ１０を配合することによりトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩をリン脂質により形成されるリポソーム膜中に内包させた乾燥リポソーム製剤が経時的な安定性に優れることを見出した。すなわち、本発明は、化学式１で表されるトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩、コエンザイムＱ１０を配合した乾燥リポソーム製剤としている。
リポソームは、天然由来のリン脂質あるいは合成リン脂質を用いることができるが、大豆由来のリン脂質及び/又は水素添加リン脂質で形成すると製造コストの点で望ましい（請求項３）。
リン脂質としては、例えば、皮膚外用剤に使用する場合には、安全性の観点から大豆由来リン脂質、大豆由来水素添加リン脂質、大豆由来水素添加リゾリン脂質、卵黄由来リン脂質、卵黄由来水素添加リン脂質、卵黄由来水素添加リゾリン脂質等を使用することが望ましく、必要に応じてその一種または二種以上を用いることができる。特に大豆由来のリン脂質及び/又は水素添加リン脂質が特に望ましい。
リポソームを構成するリン脂質の配合量は、乾燥リポソーム製剤中糖類の含有量を除いた重量％で、４７〜７０％程度が望ましく、特に６５〜７０％が望ましい。
本発明に用いられる化学式１で表されるトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩は、Ｒ１、Ｒ２が水素、アルカリ金属、有機塩基から選ばれる。
アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩が用いられる。また、有機塩基としては、Ｌ−アルギニン、アミノメチルプロパノール等の有機塩基が用いられる。
また、化学式１で表されるトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類のうち、Ｒ１、Ｒ２は、水素、ナトリウムから選ばれ、少なくとも一方がナトリウムとすると水への溶解性が高くなり望ましい（請求項２）。
また、化学式１で表されるトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類のうち、Ｒ１、Ｒ２は、水素、ナトリウムから選ばれ、少なくとも一方がナトリウムとすると水への溶解性が高くなり望ましい（請求項２）。
また、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩の配合量は、乾燥リポソーム製剤中糖を除いた重量％で、２５〜５０％程度が望ましく、特に２７〜３０％が望ましい。
コエンザイムＱ１０は、ユビキノン１０、ユビデカレノンまたは補酵素ＵＱ１０等として、日本薬局方に記載されている。本発明で用いる成分コエンザイムＱ１０は、動物から抽出されるものや合成法及び発酵法で得られるものが挙げられる。本発明のリポソーム製剤を化粧料に使用する場合には、市販品として、ＫＯＵＥＮＺＹＭＥ（ＺＭＣ-ＫＯＵＧＥＮ製、商品名）、食品素材コエンザイムＱ１０（日清ファルマ(株)製、商品名）、カネカ・コエンザイムＱ１０（鐘淵化学（株）製、商品名）、ＣｏＱー１０協和（協和発酵工業株式会社製、商品名）等が挙げられる。
コエンザイムＱ１０の配合量は、乾燥リポソーム製剤中糖類の含有量を除いた重量％で、１〜１３％程度が望ましく、特に１．５〜７％が望ましい。
糖類は、リポソーム製剤として必ずしも必要ではないが、使用時に水性の製剤（精製水、あるいは化粧水、美容液、ジェル、乳液等の製剤）に溶解して使用する場合には、その溶解性を高めるために配合することが望ましい。糖類としては、特に限定はなく、必要に応じてその一種または二種以上を用いることができる。皮膚外用剤に使用されるものであれば糖類の中でも 安全性の観点からスクロース、マルトース、トレハロースなどが望ましく、特にスクロースは、経時的に着色することがなく望ましい。（請求項４、請求項５）。
糖類の配合量は、使用時に水性の製剤への溶解性の点から乾燥リポソーム製剤の重量％で、５８〜７５％程度が望ましく、特に７３〜７５％が望ましい。
次に本発明の乾燥リポソーム製剤を製造するには、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩、コエンザイムＱ１０と糖類を内包させたリポソーム懸濁液を作製し、乾燥することにより得られる。
その一例を具体的に説明すると、トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩、コエンザイムＱ１０及び大豆由来のリン脂質及び/又は水素添加リン脂質をエタノールで溶解し、水に溶解させたスクロース水溶液を加え６５℃に加温しながら、ホモミキサーで乳化する。ｐＨ調整剤等の溶質を添加し、ｐＨを調整後、水で全量を調整する。この乳化した懸濁液を加圧ろ過し、リポソーム懸濁液とする。例えば、凍結乾燥する場合には、リポソーム懸濁液の溶質と水の重量比は１：５〜１：５０程度とする。溶質に対して水の量が５倍以下であると、均一なリポソーム水分散液とならず、５０倍以上であると凍結乾燥の効率が悪い。凍結乾燥の条件は凍結乾燥するリポソーム懸濁液をバイヤルに充填し、約−６０℃〜−４０℃で凍結後、真空度を約１〜１０パスカル（Ｐａ）にして、約−４０℃〜２５℃まで昇温しながら、真空乾燥する。これにより乾燥リポソーム製剤を得ることができる。
なお、リポソーム懸濁液の乾燥方法は通常の噴霧乾燥法、気流乾燥法、真空乾燥法等を用いてもよい。特に凍結乾燥法により乾燥すると、復水時の溶解性が向上するため、使用時に水性の製剤に溶解して使用する皮膚外用剤に適している。（請求項７）。
また、本発明の乾燥リポソーム製剤は、使用時に水性の製剤（精製水、あるいは化粧水、美容液、ジェル、乳液等の製剤）に溶解して使用する皮膚外用剤とすることができる。また、本発明の乾燥リポソーム製剤を水分含有量の低い他の化粧品基剤と混合したものを、使用時に水性の製剤（水、あるいは化粧水、美容液、ジェル、乳液等の製剤）に溶解して使用する皮膚外用剤とすることもできる。
次に実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
乾燥リポソーム製剤の調製
トコフェリルリン酸ナトリウム（以下ＶＥＰと呼ぶ）３．２ｇ、コエンザイムＱ１０（以下ＣｏＱ１０と呼ぶ）を０．１６ｇ及び水素添加大豆レシチン７．６ｇにエタノール８．０ｇを加え溶解した。この溶解液にスクロース３２．０ｇを水２９４．０ｇに溶解した水溶液３２６ｇを加え、６５℃で加温しながら、ホモミキサーで１０，０００ｒｐｍ回転にて２０分間乳化した。乳化後、リン酸緩衝液にて、ｐＨ７に調整し、水で全量を４００．０ｇとした。乳化した溶液を０．２μｍのメンブランフィルターを用いて加圧ろ過した。メンブランは２枚重ねとし、４回の加圧ろ過を行い、リポソーム懸濁液とした。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、約−６０℃〜−４０℃で凍結後、真空度を約１〜１０パスカル（Ｐａ）にして、約−４０℃〜２５℃まで昇温しながら、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この実施例１の乾燥リポソーム製剤を、水10ｍLで復水すると、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０濃度は０．０１％となる。
トコフェリルリン酸ナトリウム（以下ＶＥＰと呼ぶ）３．２ｇ、コエンザイムＱ１０（以下ＣｏＱ１０と呼ぶ）を０．１６ｇ及び水素添加大豆レシチン７．６ｇにエタノール８．０ｇを加え溶解した。この溶解液にスクロース３２．０ｇを水２９４．０ｇに溶解した水溶液３２６ｇを加え、６５℃で加温しながら、ホモミキサーで１０，０００ｒｐｍ回転にて２０分間乳化した。乳化後、リン酸緩衝液にて、ｐＨ７に調整し、水で全量を４００．０ｇとした。乳化した溶液を０．２μｍのメンブランフィルターを用いて加圧ろ過した。メンブランは２枚重ねとし、４回の加圧ろ過を行い、リポソーム懸濁液とした。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、約−６０℃〜−４０℃で凍結後、真空度を約１〜１０パスカル（Ｐａ）にして、約−４０℃〜２５℃まで昇温しながら、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この実施例１の乾燥リポソーム製剤を、水10ｍLで復水すると、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０濃度は０．０１％となる。
実施例１の製法のＣｏＱ１０を０．３２ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、凍結乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０濃度は０．０２％となる。
実施例１の製法のＣｏＱ１０を０．３７ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０の濃度は０．０２３％となる。
実施例１の製法のＣｏＱ１０を０．４０ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、凍結乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水10mLの復水により、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０の濃度は０．０２５％となる。
実施例１の製法のＣｏＱ１０を０．４３ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０の濃度は０．０２７％となる。
実施例１の製法のＣｏＱ１０を０．４８ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０の濃度は０．０３％となる。
実施例１の製法のＣｏＱ１０を０．８０ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０濃度は０．０５％となる。
実施例１の製法のＣｏＱ１０を１．６ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、ＶＥＰ濃度は０．２％、ＣｏＱ１０濃度は０．１％となる。
実施例１の製法のＶＥＰを８．０ｇ、ＣｏＱ１０を０．４８ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、ＶＥＰ濃度は０．５％、ＣｏＱ１０濃度は０．０３％となる。
実施例１の製法のＣｏＱ１０を０．４８ｇ、スクロースを１６．０ｇとして、同様にリポソーム懸濁液を作製した。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、コエンザイムＱ１０濃度は０．３％、スクロース濃度は１．０％となる。
ＶＥＰ３．２ｇと水素添加大豆レシチン７．６ｇにエタノール８．０ｇを加え溶解した。この溶解液にスクロース３２．０ｇを水に溶解した水溶液３２６ｇを加え、６５℃で加温しながら、ホモミキサーで１０,０００ｒｐｍ回転にて２０分間乳化した。乳化後、リン酸緩衝液にて、ｐＨ７に調整し、水で全量を４００．０ｇとした。乳化した溶液を０．２μｍのメンブランフィルターを用いて加圧ろ過した。メンブランは２枚重ねとし、４回の加圧ろ過を行い、リポソーム懸濁液とした。このリポソーム懸濁液２．５ｇをバイヤルに充填し、約−６０°Ｃ〜−４０°Ｃで凍結後、真空度を約１〜１０パスカル（Ｐａ）にして、約−４０°Ｃ〜−２０°Ｃまで昇温しながら凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、水１０ｍＬの復水により、ＶＥＰ濃度は０．２％となる。
ＶＥＰとスクワランを配合した乾燥リポソーム製剤
ＶＥＰ３．２ｇ、スクワランを０．４８ｇ及び水素添加大豆リン脂質７．６ｇにエタノール８．０ｇを加え溶解した。この溶解液にスクロース５０．４ｇを水に溶解した水溶液３２６ｇを加え、６５℃で加温しながら、ホモミキサーで１０，０００ｒｐｍ回転にて２０分間乳化した。乳化後、リン酸緩衝液にて、ｐＨ７に調整し、水で全量を４００．０ｇとした。乳化した溶液を０．２μｍのメンブランフィルターを用いて加圧ろ過した。メンブランは２枚重ねとし、４回の加圧ろ過を行い、リポソーム懸濁液とした。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、ＶＥＰ濃度が５．２重量％、スクワラン濃度が０．８重量％となる。
ＶＥＰ３．２ｇ、スクワランを０．４８ｇ及び水素添加大豆リン脂質７．６ｇにエタノール８．０ｇを加え溶解した。この溶解液にスクロース５０．４ｇを水に溶解した水溶液３２６ｇを加え、６５℃で加温しながら、ホモミキサーで１０，０００ｒｐｍ回転にて２０分間乳化した。乳化後、リン酸緩衝液にて、ｐＨ７に調整し、水で全量を４００．０ｇとした。乳化した溶液を０．２μｍのメンブランフィルターを用いて加圧ろ過した。メンブランは２枚重ねとし、４回の加圧ろ過を行い、リポソーム懸濁液とした。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、ＶＥＰ濃度が５．２重量％、スクワラン濃度が０．８重量％となる。
ＶＥＰとコレステロールを配合した乾燥リポソーム製剤
ＶＥＰ３．２ｇ、コレステロールを０．４８ｇ及び水素添加大豆リン脂質７．６ｇにエタノール８．０ｇを加え溶解した。この溶解液にスクロース５０．４ｇを水に溶解した水溶液３２６ｇを加え、６５℃で加温しながら、ホモミキサーで１０，０００ｒｐｍ回転にて２０分間乳化した。乳化後、リン酸緩衝液にて、ｐＨ７に調整し、水で全量を４００．０ｇとした。乳化した溶液を０．２μｍのメンブランフィルターを用いて加圧ろ過した。メンブランは２枚重ねとし、４回の加圧ろ過を行い、リポソーム懸濁液とした。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、ＶＥＰ濃度が５．２重量％、コレステロール濃度が０．８重量％となる。
ＶＥＰ３．２ｇ、コレステロールを０．４８ｇ及び水素添加大豆リン脂質７．６ｇにエタノール８．０ｇを加え溶解した。この溶解液にスクロース５０．４ｇを水に溶解した水溶液３２６ｇを加え、６５℃で加温しながら、ホモミキサーで１０，０００ｒｐｍ回転にて２０分間乳化した。乳化後、リン酸緩衝液にて、ｐＨ７に調整し、水で全量を４００．０ｇとした。乳化した溶液を０．２μｍのメンブランフィルターを用いて加圧ろ過した。メンブランは２枚重ねとし、４回の加圧ろ過を行い、リポソーム懸濁液とした。このリポソーム懸濁液２．５gをバイヤルに充填し、凍結乾燥し、乾燥リポソーム製剤を得た。この乾燥リポソーム製剤は、ＶＥＰ濃度が５．２重量％、コレステロール濃度が０．８重量％となる。
以上、実施例１〜１０、比較例１〜３の配合量及びリポソーム製剤の組成、及び糖類の含有量を除いた組成を表１〜表３に纏めた。
これら実施例１〜１０、比較例１〜３について、乾燥前後のリポソーム製剤の粒子径及び乾燥したリポソーム製剤を４０°Ｃに保温した状態に維持して７日経過後、１４日経過後及び２８日経過後についてそれぞれ粒子径を測定した。
乾燥前のリポソーム製剤は蒸留水にて１０倍に希釈し、また、乾燥したリポソーム製剤は各２本づつを蒸留水１０ｍＬで復水したのち更に蒸留水で１０倍に希釈した水溶液を、それぞれ粒子径測定サンプルとし、動的光散乱法（ＮＩＣＯＭＰ ３８０ＺＬＳ：Ｖｏｌｕｍｅ Ｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｇａｕｓｓｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ法）により粒子径を測定した。その結果を表４に示す。
各リポソーム懸濁液の粒子径は、実施例１〜１０、比較例１〜３のすべてが１３５ｎｍ〜１６２ｎｍの範囲であった。
乾燥直後の粒子径は、比較例１を除き、いずれもリポソーム懸濁液の粒子径とほぼ同程度であった。ＣｏＱ１０を配合していない比較例１では、リポソームの粒子径が４００ｎｍ以上となっており、凍結乾燥前より、非常に大きく変化した。なお、ＣｏＱ１０を１．６ｇと多量に配合した実施例８では、復水後に僅かながら沈殿物が生じた。また、ＶＥＰを８．０ｇと多量に配合した実施例９では、復水時の溶解性が余り良好ではなく、また、後に沈殿物が生じた。
４０℃の経時保存後のリポソームの粒子径は、実施例１〜１０では、７日後、１４日後、さらに２８日後の何れも粒子径はほぼ同等程度で、大きな変動は見られず、安定していた。なお、糖であるスクロースを１６ｇと少量配合した実施例１０では、４０℃の保存において、わずかながら凝集傾向が認められて、粒子径が除々に大きくなって凝集する傾向が示された。
また、ＣｏＱ１０に代えてスクワランを配合した比較例２、及びコレステロールを配合した比較例３の保存性を検証したが、７日後には、５４２ｎｍ、９０６ｎｍと粒子径が非常に大きく凝集していた。
Claims (8)
-
- 化学式１で表されるトコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類のうち、Ｒ１、Ｒ２が水素、ナトリウムから選ばれ、少なくとも一方がナトリウムであることを特徴とする請求項１記載の乾燥リポソーム製剤。
- リポソームが大豆由来のリン脂質及び/又は水素添加リン脂質で形成される請求項１、２記載の乾燥リポソーム製剤。
- 糖類を配合した請求項１〜３記載の乾燥リポソーム製剤。
- 糖類が、スクロースであることを特徴とする請求項４記載の乾燥リポソーム製剤。
- 請求項１〜５記載の乾燥リポソーム製剤を水性の製剤に溶解することを特徴とする皮膚外用剤。
- トコフェリルリン酸エステル及び/又はその塩類およびコエンザイムＱ１０及びリン脂質及び/又は水素添加リン脂質を低級アルコールで溶解した後、水を加えて乳化し、その後リポソーム懸濁液を乾燥させた乾燥リポソーム製剤の製造方法。
- リポソーム懸濁液を凍結乾燥させた請求項７記載の乾燥リポソーム製剤の製造方法。
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