JP2009084278A - 口腔用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】口腔内の滞留性に優れたマイクロゲル製剤であり、保存安定性を向上した口腔用組成物を提供することである。
【解決手段】ジェランガムをゲル化剤として０．３〜０．４重量％配合し、ジェランガム１ｇに対して２価の金属イオンを架橋剤として１〜６ｍｍｏｌ加えてマイクロゲル粒子を作製し、それを集合体として製剤を構築することにより、口腔内の滞留性に優れ、さらに離水や外観などの保存安定性を向上した口腔用組成物を作製することを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、口腔内の滞留性に優れたマイクロゲル製剤であり、安定に保存可能な口腔用組成物に関する。

口腔用組成物に含まれる薬用成分、たとえばトリクロサンやイソプロピルメチルフェノールなどの殺菌剤や、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸塩などの抗う蝕剤、メントールやペパーミントオイルなどの清涼剤などを長く口腔内に滞留させることは、それらの効果の向上に非常に有効である。また、口腔乾燥症などの緩和のために、保湿剤や水分を口腔粘膜上に滞留させることは、患者のＱＯＬの向上に大きな貢献を果たす。特に、口腔が照射野内に含まれるような頭頚部の放射線療法や、造血幹細胞移植、化学療法などを行った場合、副作用として唾液腺に損傷が起こり、唾液がほとんど分泌されなくなり、重度の口腔乾燥状態になる場合が多い。重度の口腔乾燥は、う蝕の増加、歯周炎の増悪、口臭などの口腔内トラブルの増加や、会話困難、食物摂取困難、味覚異常などを引き起こし、患者のＱＯＬを著しく低下させる。また、これらの治療で頻発する口腔粘膜炎などと共に、口腔内の状態が著しく悪化することにより、食物摂取の低下や、嚥下困難による栄養不良を引き起こし、がん治療計画のスケジュールの遅延や、予後に悪影響を及ぼし、ひいては医療経済的な負担が増す要因となる（非特許文献１参照。）。これらの患者にとって、口腔内トラブルに対応した各種薬効成分や、粘膜保湿成分、水分などを口腔内に容易に滞留させることは、非常に有益である。

薬用成分を口腔内に滞留させる方法として、歯の構成成分であるヒドロキシアパタイトに吸着性の高い塩酸クロルヘキシジンなどのカチオン性殺菌剤を配合することは公知である。しかし、この方法では、薬用成分自体が口腔内に吸着するものに限られるため、汎用性に欠ける。また、粘性の高い洗口液にて薬剤の口腔内滞留性を上げる方法が開示されているが（特許文献１及び２参照）、これらの洗口液では、口腔内における充分な滞留性を得ることはできない。

これらを解決する手段として、スプレー式容器から吐出されることを特徴とした、特定のゲル化剤を水性溶媒に溶解した溶解液を架橋剤によってゲル化しながら剪断することにより作製するマイクロゲル粒子を用いた口腔用組成物が開示されている（特許文献３参照）。しかし、このマイクロゲル粒子を用いた口腔用組成物は、ゲルからの離水が容易に生じたり、マイクロゲル粒子同士が結合して大きなゲル粒子となって見かけ上不均一なゲルとなる現象（以下、部分的再ゲル化という。）や、さらに組成物全体がゼリー状になって凝固する現象（以下、ゼリー化という。）が発生したりするなどして、外観の悪化に伴う使用感の悪化が容易に起こるという問題がある。このことから、マイクロゲル粒子を用いた口腔用組成物として、より安定性のよいものが望まれていた。

特開平８−３３３２２７号公報 特開平１１−１２１４４号公報 特開２００５−１０４９６６号公報 大田洋二郎ら、看護技術 ５２、ｐ１０−５１、２００６

本発明の目的は、口腔内の滞留性に優れたマイクロゲル製剤であり、保存安定性を向上した口腔用組成物を提供することにある。

本発明者らは、かかる事情に鑑み鋭意検討を重ねた結果、ジェランガムをゲル化剤として０．３〜０．４重量％配合し、ジェランガム１ｇに対して２価の金属イオンを架橋剤として１〜６ｍｍｏｌ加えてマイクロゲル粒子を作製し、それを集合体として製剤を構築することにより、口腔内の滞留性に優れ、さらに離水や外観などの保存安定性を向上した口腔用組成物を得ることができることを見出した。

すなわち本発明は、０．３〜０．４重量％のジェランガムをゲル化剤として用い、且つジェランガム１ｇに対して１〜６ｍｍｏｌの２価の金属イオンを架橋剤として用いることにより作製されるマイクロゲル粒子の集合体からなることを特徴とする口腔用組成物である。

また、上記マイクロゲル粒子の平均粒子径は１５〜２００μｍであることを特徴とするものである。

また、上記の２価の金属イオンはカルシウムイオンであることを特徴とするものである。

また、上記口腔用組成物は、グリセリン、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の多価アルコールを１０〜２５重量％含有することを特徴とするものである。

また、上記口腔用組成物は、グリセリンを１０〜２０重量％含有することを特徴とするものである。

また、上記口腔用組成物は、水分含量を５０〜８５重量％とすることを特徴とするものである。

本発明によれば、ジェランガムをゲル化剤として０．３〜０．４重量％配合し、ジェランガム１ｇに対して２価の金属イオンを架橋剤として１〜６ｍｍｏｌ加えてマイクロゲル粒子を作製し、それを集合体として製剤を構築することにより、口腔内の滞留性に優れ、さらに離水や外観などの保存安定性を向上した口腔用組成物を提供することができる。本発明の口腔用組成物によれば、頭頚部の放射線療法や、造血幹細胞移植、化学療法などを行った場合、副作用として唾液腺に損傷が起こり、唾液がほとんど分泌されなくなったがん患者であっても、各種薬効成分や、粘膜保湿成分、水分などを口腔内に容易に滞留させることができるため、口腔乾燥による各種口腔内トラブルを防止し、治療中、治療後のＱＯＬの低下を防ぎ、治療の遅延をなくし、がん治療の質を良くすることに貢献できる。

以下、本発明につきさらに詳しく説明する。
本発明に用いるジェランガムは、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｅｌｏｄｅａが産出する多糖類であり、食品や化粧品の増粘安定剤として主に使用されている。液体培地に上記菌（Ｓ．ｅｌｏｄｅａ）を接種、無菌的に培養し、菌体外に生産された粘質物を培養液から回収し、乾燥、粉砕などの工程を経て粉末状に製品化されるものである。ジェランガムには、脱アシル型ジェランガムとネイティブ型ジェランガムがあり、脱アシル型ジェランガムは粘質物を分離する過程で、グリセリル基とアセチル基を除去（脱アシル化）して回収したものであり、ネイティブ型ジェランガムは加工せずに回収したものである。本発明においてはゲル化の観点から脱アシル型ジェランガムが好適であり、1種単独で又は２種を適宜組み合わせて用いることができる。ジェランガムは７０℃付近で溶解し、２価の金属イオンを添加した後、冷却すると４０℃付近で、強くて脆いゲルを形成し始める。脱アシル化ジェランガムは、商品名「Ｋｅｌｃｏｇｅｌ」（Ｋｅｌｃｏ社）として入手可能である。ジェランガムの配合量は０．３〜０．４重量％である。ジェランガムの量がこの範囲を外れると、マイクロゲルの安定性、スプレー容器からの吐出性、口腔内での滞留性が悪くなる。

２価の金属イオンは、水溶性の２価の金属塩から供給することができる。ジェランガム１ｇに対し、１〜６ｍｍｏｌの２価の金属イオンが組成物中に含まれるよう、水溶性の２価の金属塩を適宜配合できる。２価の金属イオンとしては、安全性の観点から、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオンが好ましい。さらに、味覚の観点からカルシウムイオンが最も好ましい。カルシウムイオンを供給する水溶性金属塩としては、乳酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウムなどを例示できる。その中でも使用性と味覚の観点から、塩化カルシウム、乳酸カルシウムが好ましい。これらの水溶性の２価の金属塩は、１種類又は２種以上を適宜配合することができる。

ここで、本発明のマイクロゲル粒子は、平均粒子径が０．０１〜１０００μｍとなるよう調製されたゲル状の粒子である。この中でも、特に平均粒子径が１５〜２００μｍであるものが好ましい。平均粒子径が１０００μｍより大きい場合は、流動性が著しく悪くなり、平均粒子径が０．０１μｍ未満の場合は、粒子径が小さすぎるためゲル製剤として充分な商品価値を有するものが得られない。

上記マイクロゲル粒子は、上記ジェランガムを水性溶媒に投入し、７０℃以上で加熱溶解し、２価の金属イオンを架橋剤として添加後、急冷しつつ、もしくは急冷後、せん断をかけることにより作製することができる。このとき、冷却速度は０．０５℃／ｍｉｎ以上であり、またせん断力は２ｍ／ｓ以上が好ましく、せん断を行う装置は特に限定されるものではないが、例えばホモジナイザーなどが挙げられる。

本発明の口腔用組成物は上記マイクロゲル粒子の集合体からなり、口腔用組成物としての降伏値が２〜１００ｄｙｎ／ｃｍ²であり、好ましくは５〜７０ｄｙｎ／ｃｍ²、より好ましくは１０〜６０ｄｙｎ／ｃｍ²のものである。降伏値が２ｄｙｎ／ｃｍ²を下回ると、口腔内の滞留性が悪くなり、降伏値が１００ｄｙｎ／ｃｍ²を超えると、流動性が悪くなる。

グリセリン、プロピレングリコール又は１，３−ブチレングリコールは、これらを１種単独で又は２種以上を１０〜２５重量％配合することができる。マイクロゲル粒子の部分的再ゲル化やゼリー化の抑制にはグリセリンを１０〜２０重量％含むことが望ましい。プロピレングリコール又は１，３−ブチレングリコールの含有量は、味覚が悪くなるため、５重量％以下にすることが望ましい。

本発明に含まれる水分量は、イオン交換水、蒸留水、市水、ミネラルウォーターなどとして、配合される水分および原料中に含まれる水分の総和として、５０〜８５重量％である。水分含量が８５重量％を超えると、離水が見られ、５０重量％未満となると、マイクロゲル粒子を作製することが困難となる。

本発明のマイクロゲル粒子を用いた口腔用組成物としては、洗口液、液状歯磨剤、スプレー製剤などの剤形とすることができる。この中でも、本発明の口腔用組成物は、その物性からノズルへの吸引且つ噴霧による吐出が可能であり、また使用性の点からも、スプレー製剤が特に好ましい。

本発明の口腔用組成物は、上記マイクロゲル粒子が個別に独立した一固体としてその集合体を形成しているため、上記スプレー製剤としてノズルに吸引しても組成物の糸引きを生じることがなく、吐出後は隣接する個々のマイクロゲル粒子が付着し合うことにより全体的には再ゲル化を構築し、これまでの粘性液体では適わなかった口腔内への長時間滞留を可能としたものである。そのため、用途としては、上記特徴から口腔乾燥対応が特に好ましい。

本発明の口腔用組成物には、ジェランガム、水溶性の２価の金属塩、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、水以外に、当該分野において通常使用される添加剤を剤形に応じて適宜配合することができる。このような添加剤としては、例えばゲル化剤、ｐＨ調整剤、研磨剤、発泡剤、界面活性剤、湿潤剤、甘味剤、香料、植物抽出エキス、防腐剤、着色剤、各種の有効成分を例示できる。添加剤の配合量は、発明の効果を損なわない範囲であれば、特に制限されず適宜設定することができる。

ゲル化剤としては、ジェランガム以外に、寒天、カラギーナン、ペクチン、ファーセレラン、アルギン酸及びその塩、グルコマンナン、タラガム、ローカストビーンガム、タマリンド、セルロース類、キサンタンガム、プルラン、グアーガム、デンプンリン酸塩、ポリアクリル酸塩、アラビアガム、カードラン、ガティガム及びアエロモナスガム、カルボキシメチルセルロースやヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体もしくはその塩などを例示できる。これらゲル化剤はジェランガムともに、１種又は２種以上を適宜組み合わせて、マイクロゲル粒子に影響しない範囲で用いることができる。

また、本発明の口腔用組成物にはグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール以外の湿潤剤を添加することも可能であり、具体的には、ソルビット、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、パラチノース、パラチニットなどが湿潤剤として挙げられる。また、湿潤剤はこれらを１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。湿潤剤の配合量は、湿潤剤の少なくとも１種の種類に応じて適宜設定することができるが、通常、組成物全量に基づいて０〜４０重量％程度配合できる。

本発明における口腔用組成物のｐＨとしては、３〜１０程度が好ましく、さらに好ましくは５．５〜８．５程度である。ｐＨが３〜１０の範囲外となると刺激が強く、好ましくない。また、ｐＨが５．５より低いと、歯牙からのカルシウムの溶質が懸念され、ｐＨが８．５より高いと、苦味が強く製品としての商品価値が失われる。ｐＨを調整するために緩衝剤を用いることもできる。緩衝剤としては、例えば、クエン酸及びその塩（ナトリウム塩など）、リン酸及びその塩（リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなど）、リンゴ酸及びその塩、グルコン酸及びその塩、マレイン酸及びその塩、アスパラギン酸及びその塩、グルコン酸及びその塩、コハク酸及びその塩、グルクロン酸及びその塩、フマル酸及びその塩、グルタミン酸及びその塩、アジピン酸及びその塩、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ケイ酸ナトリウムなどを挙げることができる。これらの緩衝剤は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。緩衝剤の配合量は、所望のｐＨとなる限り特に制限されないが、組成物全体に対して、通常０〜５重量％程度、好ましくは０．１〜３重量％程度である。

研磨剤として、第２リン酸カルシウム・２水和物および無水和物、リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、沈降性シリカ、ジルコノシリケートなどのシリカ化合物、不溶性メタリン酸ナトリウム、第３リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ポリメタクリル酸メチル、ベントナイト、ケイ酸ジルコニウム、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂などが挙げられる。研磨剤は、組成物全体に対して、通常０〜３０重量％程度配合される。

発泡剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル基の炭素数が８〜１８である高級アルキル硫酸エステル塩、スルホコハク酸系界面活性剤、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸塩、α−オレフィンスルホネート塩、高級脂肪酸ナトリウムモノグリセライドモノサルフェート、Ｎ−アシルサルコシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリン塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニン塩、α−オレフィンスルホン酸塩などのアニオン性界面活性剤を配合することができる。これらのアニオン性界面活性剤は１種単独で用いても２種以上を併用してもよい。発泡剤の配合量は、組成物全体に対して、通常０〜５重量％程度、好ましくは０．０１〜２重量％程度である。

また、上記アニオン性界面活性剤以外にも通常口腔用組成物に用いられる非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤やカチオン性界面活性剤を配合してもよい。この様な界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリン酸モノエタノールアミド、ミリスチン酸モノエタノールアミド、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステルアルキルグリコシド（例えば脂肪酸部分のアルキル鎖：Ｃ８〜Ｃ１６程度）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば脂肪酸部分のアルキル鎖：Ｃ８〜Ｃ１６程度）、ショ糖脂肪酸エステル（例えば脂肪酸部分のアルキル鎖：Ｃ８〜Ｃ１６程度）などの非イオン性界面活性剤；Ｎ−アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルベタイン、脂肪酸アミドプロピルベタイン（例えば脂肪酸部分のアルキル鎖：Ｃ８〜Ｃ１６程度）、アルキルスルホベタイン、イミダゾニウムベタインなどの両性界面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルジメチルアンモニウムなどのカチオン性界面活性剤などを例示することができる。これらの中では、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリコシドが好ましい。アニオン性界面活性剤以外の界面活性剤の配合量は、組成物全体に対して、通常０〜５重量％程度であり、好ましくは、０．０１〜２重量％である。

甘味剤としては、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、アセスルファームカリウム、グリチルリチン酸及びその塩、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル、ペリラルチン、タウマチン、キシリトール、パラチノース、パラチニット、エリスリトール、マルチトールなどが挙げられる。甘味剤は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。甘味剤の配合量は、所望の甘みに応じて適宜設定することができるが、通常、組成物全体に対して０〜１５重量％程度である。

香料として、メントール、アネトール、カルボン、オイゲノール、リモネン、ペパーミントオイル、スペアミントオイル、ウインターグリーン、サリチル酸メチル、シオネール、チモール、丁字油、ユーカリ油、ローズマリー油、セージ油、レモン油、オレンジ油、オシメン油、シトロネロール、メチルオイゲノール、各種香料の水溶性香料など、通常使用される香味剤であれば特に限定されず配合することができる。香料の配合量は、適宜設定することができるが、通常、組成物全体に対して０〜５重量％程度である。

植物抽出エキスとしては、キキョウ、モッコウ、ガイヨウ、ヨウバイヒ、サンソウニン、ロジン、フジバカマ、カナリヤノキ、ニワトコ、センタボ、オオバコ、トウセンキンカ、不凋花、シラカバ、ローズマリー等の植物をメタノールや酢酸エチル等の有機溶媒により抽出したものや、アロエエキス、ゲンノショウコエキス、チャエキス、ハマメリスエキスなどが挙げられる。植物抽出エキスは、単独で用いても２種以上を併用してもよい。植物抽出エキスの配合量は、通常、組成物全体に対して０〜５重量％程度である。

防腐剤としては、安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩；メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類やフェノキシエタノール、ソルビン酸カリウムなどを挙げることができる。防腐剤は単独で用いても２種以上を併用してもよく、防腐剤の配合量は、適宜設定することができるが、通常、組成物全体に対して０〜３重量％程度である。

着色剤としては、例えば、青色１号、黄色４号、赤色２０２号、緑３号などの法定色素；群青、強化群青、紺青などの鉱物系色素；酸化チタンなどを挙げることができる。着色剤の配合量は、組成物全体に対して、通常０〜１重量％程度である。

有効成分としては、塩酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムなどのカチオン性殺菌剤、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノールなどの非イオン性殺菌剤、ｎ−ラウロイルサルコンシンナトリウムなどのアニオン性殺菌剤、デキストラナーゼ、アミラ−ゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素（リテックエンザイム）などの酵素、トラネキサム酸及びイプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシルアラントイン、ジヒドロコレステロール、酢酸トコフェロールなどのビタミンＥ誘導体、グリチルリチン塩類、グリチルレチン酸、グリセロホスフェート、クロロフィル、硝酸カリウム、塩化ナトリウム、カロペプタイドなどの有効成分を単独で用いても併用してもよい。また、粘膜保湿剤として、トレハロース、α，α−トレハロースの糖質誘導体、キシリトール、エリスリトール、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸塩などを、単独で用いても、併用してもよい。粘膜保湿効果において、α，α−トレハロースの糖質誘導体が好ましい。なお、α，α−トレハロースの糖質誘導体は、分子内にα，α−トレハロース構造を有する３個以上のグルコースからなる非還元性オリゴ糖から選ばれる１種又は２種以上の糖質であり、その中でも、α−グルコシルα，α−トレハロース、α−マルトシルα，α−トレハロース、α−マルトトリオシルα，α−トレハロース及びα−マルトテトラオシルα，α−トレハロースなどの、分子の末端にトレハロース構造を持つ糖質が利用できる。とりわけ、α−マルトシルα，α−トレハロースを主成分として含有し、他に、α−グルコシルα，α−トレハロース、α−マルトトリオシルα，α−トレハロース、α−マルトテトラオシルα，α−トレハロースから選ばれる１種又は２種以上を含有する糖質が望ましい。この場合、全糖質に対して、α−マルトシルα，α−トレハロースを、無水物換算で、約５質量％以上、望ましくは約１０質量％以上、さらに望ましくは約３０質量％以上含有する糖質が望ましい。上記糖質は、例えば、市販のシラップ状のα，α−トレハロースの糖質誘導体含有糖質（株式会社林原商事販売、商品名「ハローデックス」）や、これを水素添加して共存する還元性糖質をその糖アルコールに変換した糖質（株式会社林原生物化学研究所販売、商品名「トルナーレ」（α，α−トレハロースの糖質誘導体４７％、水２６％含有））を使用することができる。これらの有効成分は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。有効成分の配合量は、所望の効果が得られる範囲であれば特に制限されないが、組成物全体に対して、通常０．００１〜３０重量％程度、好ましくは０．０１〜２０重量％程度である。

本発明の口腔用組成物を充填する容器は特に限定されないが、合成樹脂からなるプラスチックやガラス瓶などの口腔用組成物の容器に用いられるものであればよい。特に、本発明の口腔用組成物は、その物性からノズルへの吸引且つ噴霧による吐出が可能であることから、容器の中でも、霧状に吐出できるスプレー式容器を用いることが好ましい。この容器を構成するプラスチックなどは、材質が特に限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、エチルビニルアルコールなどが好適に使用される。また、スプレー式容器としては、特に限定されず、プッシュ式、エアゾールタイプ、トリガー式などが挙げられる。その他、上記形状の容器以外であれば、ボトル充填や、ピローパック状、スティック状、チューブ状、カップ状などが挙げられる。

以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記の例において特に明記がない場合は、「％」は重量％で示している。

［実施例１−６、比較例１−６］
表１に示した処方にて、ｐＨ、平均粒子径、外観評価、及び滞留性評価を行った。それらの結果を表１に示す。
表中の処方は、攪拌機（ＩＫＡ社：ＥＵＲＯＳＴＡＲ ｄｉｇｉｔａｌ）にて５００ｒｐｍで攪拌しながら、水にゲル化剤を加えて９０℃付近まで加熱溶解したのちに、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤を加え、最後に架橋剤を添加して、冷却を開始し、揮発性物質は６０−５０℃で加え、その後５℃付近まで、強制冷却し、さらに、高速乳化・分散機（プライミクス社製：Ｔ．Ｋ．ＨＯＭＯＭＩＸＥＲ ＭＡＲＫ ＩＩ）にて８０００ｒｐｍで剪断、脱泡を行い、口腔用組成物を得た。

［ｐＨ測定］
堀場製作所製、ｐＨメーター６３６６Ｃを用いて常法にて測定した。

［平均粒子径の測定］
堀場製作所製、レーザ回折／散乱式粒度分布測定装置ＬＡ−７００（粒子径測定範囲：０．０４〜２６２μｍ、フローセル循環ポンプ速度：３、攪拌モーター速度：ｍａｘ、サンプル量：１００ｍＬ）にて測定した。

［外観評価］
上記記載の作製法にて作製したマイクロゲルを７０ｍＬガラス製容器に蓋をして入れ、４０℃ ７５％ＲＨで２ヶ月後に目視にて観察した。評価基準については、以下に記す。
＜離水＞
×：上層、下層に分かれ離水が見られる。
○：離水が見られない。
＜部分的再ゲル化＞
部分的にマイクロゲル粒子同士が結合見かけ上不均一状態になっているかどうかを評価した。
×：部分的再ゲル化が認められる。
○：部分的再ゲル化は認められない。
＜ゼリー化＞
７０ｍＬ円筒型透明容器に入れ、１５℃／ｓｅｃ以下の速さで４５℃傾けた際、液面が動くかどうかによって評価を行った。
×：液面は水平を保ち、動かない。
○：液面は動く。

［滞留性試験］
口腔用組成物１ｇを用い、２０ｃｍ四方のステンレス製の板に直径１０ｃｍに広げ、垂直に静置した後１分後、円の最下点から垂下した口腔用組成物の長さを測定した。
○：１ｃｍ未満
×：１ｃｍ以上

［総合評価］
×：以上の外観及び使用感評価にて、「×」が１つ以上ある場合
○：以上の外観及び使用感評価にて、「×」が１つ未満の場合

表１に示すように、０．３〜０．４重量％のジェランガム、且つジェランガム１ｇに対して１〜６ｍｍｏｌのカルシウムイオンを配合し、グリセリン、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の多価アルコールを１０〜２５重量％を含有した平均粒子径が１５〜２００μｍのマイクロゲル粒子からなる口腔用組成物は、離水や外観の問題がない、滞留性に優れる口腔用組成物であった。

［実施例７］
次の処方のマイクロゲル粒子を含む口腔用組成物を実施例１−６と同様の方法で調製した。
成分 配合量（％）
ジェランガム ０．３５
乳酸カルシウム・５水和物 ０．１５
グリセリン １３．０
トルナーレ ５．０
１，３−ブチレングリコール １．０
無水クエン酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．９
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
水溶性香料 ０．２
水 残部
計 １００．０
（水分量 ８０．５％）

実施例７により調製した口腔用組成物においても、外観の問題がない、安定な口腔用組成物であった。

［臨床試験例］
頭頚部の放射線療法、造血幹細胞移植、化学療法によるがん治療に伴う口腔乾燥を自覚する患者９名が、実施例７に示した口腔用組成物を７日間使用した。使用前に口腔外科医による口腔内所見調査と、本人の口腔乾燥に対する自覚症状の５段階評価を行なった。また、使用後、口腔乾燥感の変化と、現在使用中の口腔乾燥対応商品との比較を５段階評価を行った。各評価項目の詳細は表２に示し、結果を表３に示す。さらに、使用前後の口腔乾燥感についてＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ）法による評価を行なった。ＶＡＳは、１０ｃｍの線を用い、左端を「口腔乾燥を全く感じない状態」、右端を「口腔乾燥がとてもひどくて我慢できない」として、現在の口腔乾燥状態を患者が「しるし」をつけた。使用後の評価の際には、使用前の評価結果を見ない。使用前後の左端からのしるしの距離の差を評価した。正の値が大きいほど、口腔乾燥の改善があったことを示し、０に近いほど変化が少なく、負の値が大きいほど口腔乾燥の悪化があったことを示す。表３に結果を示す。

表３に示すとおり、本発明の口腔用組成物は、頭頚部の放射線療法、造血幹細胞移植、化学療法などによるがん治療に伴う重度の口腔乾燥の患者による臨床試験において、口腔乾燥感の緩和に有効であることが示された。

［実施例８］
次の処方のマイクロゲル粒子を含む口腔用組成物を実施例１−６と同様の方法で調製した。
成分 配合量（％）
ジェランガム ０．３５
乳酸カルシウム・５水和物 ０．１５
塩化マグネシウム・６水和物 ０．０５
グリセリン １３．０
プロピレングリコール １．５
キシリトール １．０
トルナーレ ２．０
無水クエン酸 ０．０１
クエン酸３ナトリウム ０．５
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
安息香酸ナトリウム ０．２
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油 ０．１
酢酸トコフェロール ０．０５
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７
香料 ０．０５
サッカリンナトリウム ０．０１
水 残部
計 １００．０
（水分量 ８０．７％）

［実施例９］
次の処方のマイクロゲル粒子を含む口腔用組成物を実施例１−６と同様の方法で調製した。
成分 配合量（％）
ジェランガム ０．４
塩化カルシウム・５水和物 ０．１５
グルコン酸亜鉛・３水和物 ０．１５
グリセリン １５．０
１，３−ブチレングリコール １．０
トルナーレ ５．０
無水クエン酸 ０．０１
クエン酸３ナトリウム ０．６
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
安息香酸ナトリウム ０．１
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．１
トリクロサン ０．０５
塩化セチルピリジニウム ０．０５
香料 ０．０５
サッカリンナトリウム ０．０１
水 残部
計 １００．０
（水分量 ７８．５％）

以上実施例８，９により調製した口腔用組成物においても、外観の問題がない、滞留性に優れる口腔用組成物であった。

Claims (7)

1. ０．３〜０．４重量％のジェランガムをゲル化剤として用い、且つジェランガム１ｇに対して１〜６ｍｍｏｌの２価の金属イオンを架橋剤として用いることにより作製されるマイクロゲル粒子の集合体からなることを特徴とする口腔用組成物。
2. マイクロゲル粒子の平均粒子径が１５〜２００μｍであることを特徴とする請求項１に記載の口腔用組成物。
3. ２価の金属イオンがカルシウムイオンであることを特徴とする請求項1又は２に記載の口腔用組成物。
4. グリセリン、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の多価アルコールを１０〜２５重量％含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の口腔用組成物。
5. グリセリンを１０〜２０重量％含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の口腔用組成物。
6. 水分含量を５０〜８５重量％とすることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の口腔用組成物。
7. 頭頚部の放射線療法、造血幹細胞移植、化学療法などによるがん治療中またはがん治療後の患者のための請求項１〜６のいずれかに記載の口腔用組成物。