JP2009057364A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】以下の一般式Iで示されるダイナミン機能阻害作用を有する化合物又はその薬学的に許容される塩からなる細胞の仮足形成阻害剤による。(式中、R1〜R3は、各々同一又は異なって水素、水酸基、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。)
【選択図】図8
Description
以上の結果により、当該化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む新規医薬組成物としての本発明を完成した。
1.以下の一般式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩からなる、細胞の仮足形成阻害剤:
式I;
2.一般式Iの化合物が、以下の式IIで示される化合物である前項2に記載の仮足形成阻害剤:
式II;
式I;
4.一般式Iの化合物が、以下の式IIで示される化合物である前項3に記載のマクロファージの食作用阻害剤:
式II;
6.医薬組成物が、抗腫瘍剤である、前項5に記載の医薬組成物。
7.医薬組成物が、免疫抑制剤である、前項5に記載の医薬組成物。
これにより、一般式Iで示される化合物は、仮足形成阻害剤又はマクロファージの食作用阻害剤として効果を発揮し、さらには一般式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬剤は、抗腫瘍剤や免疫抑制剤等の医薬組成物として利用することができる。
式I:
式II:
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩;ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩;たとえばN,N−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩;例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩;リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
1)血清の有無によるU20S(ヒト骨肉種由来)細胞の葉状仮足形成作用
細胞数が3×104cells/mlとなるように、U20S(ヒト骨肉種由来)細胞を、10%v/v仔牛血清(FBS)を含むDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Invitrogen製)培地に懸濁した。細胞懸濁液0.5mlを、径1.6cmのマイクロ培養皿に播種し、5%CO2、37±1℃でインキュベーションした。翌日FBSを含まないDMEMで12時間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞をファロイジンで蛍光染色し、顕微鏡下で細胞の形態を観察した。FBSを含まない培地で培養した細胞は、葉状仮足形成を認めなかった(図3a参照)。
上記1)と同様に、細胞数が3×104cells/mlとなるようにU20S細胞を、10%FBSを含むDMEM培地に懸濁した。細胞懸濁液0.5mlを、直径1.6cmのマイクロ培養皿に播種し、5%CO2、37±1℃でインキュベーションした。翌日FBSを含まないDMEMで12時間インキュベーションした。
上記1)及び2)の結果より、U20S細胞では、FBSの添加により葉状仮足形成が認められるところ、ダイナソアの添加により葉状仮足形成が抑制されることが観察された。また、ダイナソアを除去した場合には、細胞の葉状仮足形成が確認された。さらに、各条件下で、細胞全体に対する葉状仮足を形成した細胞の割合を計算し、葉状仮足形成率を算出した結果を、図5に示した。これらの結果から、ダイナソアの添加により葉状仮足形成が抑制されることが確認された。
1)血清の有無によるA549細胞(ヒト由来非小細胞肺癌細胞)の糸状仮足形成作用
糸状仮足形成試験として、血清刺激で糸状仮足を形成しやすいA549細胞(ヒト由来非小細胞肺癌細胞)を用いた他は、実施例1の1)と同手法にて実験を行い、観察した。FBSを含まない培地で培養した細胞は、糸状仮足形成を認めなかった(図6b参照)。
糸状仮足形成試験として、血清刺激で糸状仮足を形成しやすいA549細胞(ヒト由来非小細胞肺癌細胞)を用いた他は、実施例1の2)と同手法にて実験を行った。
上記1)及び2)の結果より、A549細胞では、FBSの添加により糸状仮足形成が認められるところ、ダイナソアの添加により糸状仮足形成が抑制されることが観察された。また、ダイナソアを除去した場合には、細胞の糸状仮足形成が確認された。
培養チャンバー(BD Bio CoatTMマトリゲルTMインベージョンチャンバー24ウェル:ベクトン・ディッキンソン製)を用いて、癌細胞の浸潤作用を調べた。
22時間後、チャンバー下部に浸潤した細胞を固定、染色し、顕微鏡観察により浸潤細胞数を測定した。
上記の結果を、図8及び図9に示した。これにより、対照群に比べてダイナソアを40μM濃度含む場合は、浸潤細胞数は極端に低下しており、ダイナソアが癌細胞の浸潤を抑制することが確認された。
C57/BL6マウスを用いて、癌細胞の転移作用を調べた。
C57/BL6マウスをペントバルビタールで麻酔し、マウス前立腺後葉左側にRM−9細胞(マウス前立腺癌細胞株)を5000個局所注入し、同所性前立腺癌を作製した。
2)ダイナソアの投与
7日後(癌直径、約2〜3mm)、前立腺癌内にダイナソアを0.5mg/50μl(DMSO 1μl+PBS 49μl)を可能な限り癌塊内に広く行き渡るように局所注入した(7匹)。 対照群には、ビークル50μl(DMSO 1μl+PBS 49μl)を投与した(5匹)。
3)癌細胞のリンパ節への転移の解析
ダイナソア又はビークル投与後10日目にマウスを屠殺し、前立腺癌の重量及び腫大した後腹膜・骨盤内リンパ節の数を測定した。
4)上記の結果を図10(A,B)に示した。これにより、ダイナソアは、対照群に比べて、癌細胞のリンパ節への転移を抑制することが確認された。
1)RAW264.7(マウスマクロファージ由来)細胞の食作用活性の測定
RAW264.7細胞は、細胞表面にホスファチジルセリン受容体を持っており、この受容体を活性化すると食作用が惹起されることが報告されている。この性質を利用して、RAW264.7細胞におけるホスファチジルセリン添加による刺激依存性の食作用活性を以下に示すように測定した。10%v/v仔牛血清(FBS,Invitrogen製)を含むDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Invitrogen製)培地に懸濁したRAW264.7細胞を、7×104cellsになるように、コラーゲンタイプIで被覆されたカバーガラス(直径12mm、旭ガラス製)4枚の入った3.5センチ(直径)培養皿(Corning製)に播種した。その後、24時間5%CO2、37±1℃でインキュベーションした。ストレプトアビジン化ポリスチレンビーズ(直径2μm、Polyscience 製)にホスファチジルセリンを30%(v/v)含んだ人工脂質膜(30%(v/v)ホスファチジルセリン、60%(v/v)ホスファチジルコリン、10%(v/v)ビオチン化ホスファチジルエタノールアミン)を結合させた。そのビーズを0.0004%(重量比)になるようにFBSを含まないDMEMに懸濁し、その懸濁液の2mlを培養した上記RAW264.7細胞に加えた。さらに、細胞を1時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をリン酸緩衝化生理食塩水で洗い、細胞に付着もしくは取り込まれていないビーズを除いた。細胞に、付着したのみで取り込まれていないビーズを、ローダミンーアビジンで標識した。その後、蛍光及び微分干渉観察にて、取り込まれたビーズを計測した。ダイナソア処理をしていない細胞は、ビーズを取り込んだ。(図11a参照)。
上記1)と同様に、細胞数が7×104cells/3.5センチ(直径)培養皿となるようにRAW264.7細胞を、10%FBSを含むDMEM培地に懸濁し播種した。その後、24時間5%CO2、37±1℃でインキュベーションした。その後、ダイナソアを40μMになるように添加したFBSを含まないDMEMで、細胞の培養液を交換し、さらに30分間インキュベーションし、1)と同様に食作用活性を測定した。ダイナソア処理をする場合には、ビーズ懸濁液の中にもダイナソアを40μMになるように添加した。
上記1)及び2)の結果より、RAW264.7細胞では、ポリスチレンビーズの取り込みが認められるところ、ダイナソアの添加により食作用活性の抑制が観察された。さらに、この条件下で、多数の細胞の食作用活性を測定し、細胞一つあたりのビーズの取り込み量を算出した結果を、図11bに示した。これらの結果から、ダイナソアの添加により食作用活性が抑制されることが確認された。
細胞の遊走などの現象は、細胞の先端部で長いアクチン線維の突起様構造体である糸状仮足を生じて方向性を探った後に、波状のアクチン線維からなる葉状仮足という膜構造体が構築され、その葉状仮足の膜直下で形成されるアクチン線維が細胞膜を押して、細胞が動くことによる。このような作用に基づき、腫瘍細胞の浸潤などが生じるともいわれている。また、アルファ平滑筋アクチン(SMA)阻害剤は腫瘍細胞の転移を抑制することが報告されている。
Claims (7)
- 以下の一般式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩からなる、細胞の仮足形成阻害剤:
式I;
- 一般式Iの化合物が、以下の式IIで示される化合物である請求項2に記載の仮足形成阻害剤:
式II;
- 以下の一般式Iで示される化合物又はその薬学的に許容される塩からなる、マクロファージの食作用阻害剤:
式I;
- 一般式Iの化合物が、以下の式IIで示される化合物である請求項3に記載のマクロファージの食作用阻害剤:
式II;
- 請求項1〜4のいずれか1に記載の仮足形成阻害剤若しくはマクロファージの食作用阻害剤を有効成分として含む医薬組成物。
- 医薬組成物が、抗腫瘍剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、免疫抑制剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007515399A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-06-14 | ザ ユニバーシティ オブ ニューキャッスル リサーチ アソシエイツ リミテッド | ダイナミン依存エンドサイトーシスを阻害する方法および薬剤 |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2007515399A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-06-14 | ザ ユニバーシティ オブ ニューキャッスル リサーチ アソシエイツ リミテッド | ダイナミン依存エンドサイトーシスを阻害する方法および薬剤 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6013006302; Eric Macia et al: Developmental Cell Vol.10, 200606, p.839-850 * |
JPN6013006303; Hiroshi Yamada et al: Biochemical and Biophysical Research Communications 390(4), 2009, p.1142-1148 * |
JPN6013006305; Atsushi Otsuka et al: Biochemical and Biophysical Research Communications 378(3), 2009, p.478-482 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014086687A1 (en) | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Universita' Degli Studi Di Padova | A cftr corrector for the teatment of genetic disorders affecting striated muscle |
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