JP2009023948A - ドーパミン抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ドーパミンの増加を効果的に抑制するドーパミン抑制剤を提供する。
【解決手段】本発明のドーパミン抑制剤は、クエン酸類を有効成分として含有する。例えば、本発明のドーパミン抑制剤は、疲労改善剤、精神的疲労改善剤、及び緊張緩和剤として使用される。
【選択図】なし

Description

本発明は、ドーパミン抑制作用を有する薬剤に係り、詳しくはクエン酸類を有効成分として含有し、ドーパミンの増加を抑制するためのドーパミン抑制剤に関する。

厚生労働省が平成１４年度に実施した労働者健康状況調査によると、「普段の仕事で疲れる」とする労働者は７２．２％にのぼり、現在、日本が世界一の疲労大国であることが確認されている（非特許文献１参照。）。今後、社会構造の複雑化やスピード化、高齢化に伴い益々疲労や疲労感が広く社会に蔓延することが予想され、過労防止や経済活性化のためにもその対処が求められている。

一般に、疲労は肉体的疲労と精神的疲労に分類される。肉体的疲労は過度の運動等によって発生する乳酸の蓄積によるものと考えられており、このような乳酸の蓄積を抑制する医薬としては、例えば、特許文献１に記載されるような医薬が知られている。また、最近の研究においては、乳酸を疲労物質ではないとする知見も得られており、肉体的疲労の原因はいまだ完全に解明されてはいない。一方、精神的疲労は神経系の活動に大きく影響されるものであり、神経系の活動を制御する神経伝達物質のバランス異常が精神的疲労の原因と考えられている。このような神経伝達物質としては、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、セロトニン等が挙げられる。最近では、神経伝達物質の濃度を調節することによる疲労改善効果が注目されており、例えば、体内セロトニン濃度の上昇を抑制することで精神的疲労を改善する疲労改善剤が知られている（特許文献２参照。）。

脳にストレスが加わると、神経伝達物質のなかでもとくにドーパミンの濃度が上昇することが知られている。これはドーパミン産出抑制作用を有するγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）がストレスにより減少して、その抑制力が減退するためである。ドーパミンは運動調節、ホルモン調節、快の感情、意欲、学習などに関わる物質であるため、体内のドーパミン濃度が過度に上昇すると、心が高揚するとともに落ち着くことができなくなり、脳内は緊張状態となる。このような緊張状態が継続されることで疲労感がもたらされる。そのため、体内におけるドーパミンの過度の増加を抑制することにより精神的疲労に対する改善作用が期待できる。
特開２００１−１７２１９０号公報 特開２００６−２７３７３３号公報 厚生労働省，平成１４年労働者健康状況調査．厚生労働省統計情報，２００３

この発明は、本発明者らの鋭意研究の結果、クエン酸類がドーパミン抑制作用を発揮することを見出したことに基づいてなされたものである。その目的とするところは、ドーパミンの増加を効果的に抑制するドーパミン抑制剤を提供することにある。

上記目的を達成するために、請求項１に記載のドーパミン抑制剤は、クエン酸類を有効成分として含有することを特徴とする。
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載のドーパミン抑制剤において、疲労改善剤として使用されることを特徴とする。

請求項３に記載の発明は、請求項１に記載のドーパミン抑制剤において、精神的疲労改善剤として使用されることを特徴とする。
請求項４に記載の発明は、請求項１に記載のドーパミン抑制剤において、緊張緩和剤として使用されることを特徴とする。

請求項５に記載の発明は、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のドーパミン抑制剤において、前記クエン酸類は柑橘類由来であることを特徴とする。
請求項６に記載の発明は、請求項５に記載のドーパミン抑制剤において、前記柑橘類はレモンであることを特徴とする。

本発明によれば、ドーパミンの増加を効果的に抑制するドーパミン抑制剤を提供することができる。

以下、本発明を具体化したドーパミン抑制剤の実施形態を詳細に説明する。
本実施形態のドーパミン抑制剤は、クエン酸類を有効成分とするものであり、体内におけるドーパミンの増加を抑制する作用を有する。一般に、ドーパミンは神経系の活動を制御する神経伝達物質の一つであり、主として運動調節、ホルモン調節、快の感情、意欲、学習などに関わる物質である。このドーパミンは、脳にストレスが加わった際に生体内における濃度が上昇することが知られており、ドーパミン濃度が過度に上昇することで緊張状態が継続されて精神的な疲労感がもたらされる。ドーパミン抑制作用を有する本実施形態のドーパミン抑制剤を生体に適用するとそのような精神的疲労の改善に優れた効果を発揮する。なお、ドーパミンが脳内で過剰に活動することにより、統合失調症を引き起こすという仮説も提唱されており、本実施形態のドーパミン抑制剤は統合失調症改善剤としても好ましく適用できるものと思料される。

ところで、ドーパミンは一過性の化合物であり、生体内において生合成後すぐに３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸、そして最終代謝物であるホモバニリン酸へと変換されて尿排出される。そのため、ホモバニリン酸は体内のドーパミン量を測るうえでの指標物質とされている。例えば、アルツハイマー病やパーキンソン症候群等の中枢神経系におけるドーパミンの活動が抑制される疾患ではホモバニリン酸の尿中排泄量が低下し、ドーパミンが過剰に活動する統合失調症ではホモバニリン酸の尿中排泄量が増加することが報告されている。この他にもホモバニリン酸の測定は、交感神経芽細胞腫、交感神経筋腫、褐色細胞腫、悪性黒色腫、神経性食思不振症、躁うつ病等の診断に用いられており、これらの病態や疾患においてはホモバニリン酸が高値を示すことが知られている。以下に、ドーパミンの代謝経路を示す。

本発明のドーパミン抑制剤の有効成分として含有されるクエン酸類としては、クエン酸及びクエン酸塩から選ばれる少なくとも一種が挙げられる。クエン酸としては、クエン酸無水物及びクエン酸水和物のいずれを用いてもよい。クエン酸塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム等が挙げられる。これらのクエン酸類としては、発酵法による生合成品、化学合成品、天然物から水・親水性有機溶媒等を用いて抽出した抽出品のいずれを使用してもよい。クエン酸類の配合形態としては、生合成品、化学合成品、天然物からの抽出又は精製品を直接ドーパミン抑制剤中へ配合してもよく、クエン酸類を含有する素材をドーパミン抑制剤中に配合させてもよい。なお、これらのクエン酸類は、単独で配合してもよく、二種以上を組み合わせて配合してもよい。

また、クエン酸類を含有する素材としては、例えば野菜、果実、もろみ酢等が挙げられる。とくにウメや柑橘類といった果実にクエン酸類は多く含まれており、クエン酸類を含有する素材として、好ましくはレモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、スダチ等の柑橘類が用いられる。クエン酸類を含有する素材として、柑橘類由来の原料を使用する場合、好ましくは柑橘類の果汁等の圧搾液又はその濃縮物が用いられる。その他、葉、果実（果皮（アルベド、フラベド）、じょうのう膜及びさのう等）、又はその果実の構成成分の一部を含有するものの圧搾液を使用してもよい。

本実施形態のドーパミン抑制剤は、主にドーパミン抑制作用を効果・効能とする医薬品、医薬部外品、健康食品、特定保健用食品、健康飲料、栄養補助食品等の組成物に配合されることにより摂取される。

本実施形態のドーパミン抑制剤を医薬品として使用する場合は、服用（経口摂取）により投与する場合の他、血管内投与、経皮投与等のあらゆる投与方法を採用することが可能である。剤形としては、特に限定されないが、例えば、散剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、液剤、注射剤等が挙げられる。また、本発明の目的を損なわない範囲において、添加剤としての賦形剤、基剤、乳化剤、溶剤、安定剤等を配合してもよい。

本実施形態のドーパミン抑制剤を飲食品として使用する場合、種々の食品素材又は飲料品素材に添加することによって、例えば、粉末状、錠剤状、顆粒状、液状（ドリンク剤等）、カプセル状、シロップ、キャンディー等の形状に加工して健康食品製剤、栄養補助食品等として使用することができる。上記の飲食品としては、具体的にはスポーツドリンク、茶葉やハーブなどから抽出した茶類飲料、牛乳やヨーグルト等の乳製品、ペクチンやカラギーナン等のゲル化剤含有食品、グルコース、ショ糖、果糖、乳糖やデキストリン等の糖類、香料、ステビア、アスパルテーム、糖アルコール等の甘味料、植物性油脂及び動物性油脂等の油脂等を含有する飲料品や食料品が挙げられる。また、本発明の目的を損なわない範囲において、基材、賦形剤、添加剤、副素材、増量剤等を適宜添加してもよい。

なお、このドーパミン抑制剤を医薬品又は飲食品として摂取する場合には、成人１日当たりクエン酸類含有量として好ましくは１〜１０ｇ、より好ましくは２〜５ｇである。有効成分であるクエン酸類の１日当たりの摂取量が１ｇ未満の場合にはクエン酸類によるドーパミン抑制作用を効果的に高めることができないおそれがある。一方、１日当たりの摂取量が１０ｇを超える場合には、その多くが排泄されてしまうために不経済であるとともに、それ以上のドーパミン抑制作用の向上はほとんど得られない。

本実施形態のドーパミン抑制剤によれば、以下のような効果を得ることができる。
（１）本実施形態のドーパミン抑制剤は、クエン酸類を有効成分とし、体内におけるドーパミンの増加を抑制する作用を有している。このため、本実施形態のドーパミン抑制剤は、精神的疲労改善剤として使用でき、精神的疲労に対する予防や改善に有用である。とくに、日常的に疲れを感じやすい人に効果的である。また、統合失調症の改善剤としても使用可能である。

（２）本実施形態におけるクエン酸類は柑橘類に多く含有されるため、抽出処理等を行なうことによりクエン酸類を容易かつ適切に精製・入手することができる。とくに、柑橘類としてレモンを用いると高濃度のクエン酸類を容易に入手することが可能である。また、柑橘類由来のクエン酸類を利用した場合には、天然成分由来であることから、安全性が高く、医薬品、飲食品に容易に適用することができる。

なお、上記実施形態は以下のように変更してもよい。
・ 本実施形態のドーパミン抑制剤を、例えば馬、牛等のヒト以外の動物に使用してもよい。

次に、各試験例を挙げて前記実施形態をさらに具体的に説明する。
日常的に疲労を感じやすい健常者（２０歳以上６０歳未満の健常成人男女：男性１１名女性１３名）を被験者として本発明のドーパミン抑制剤を摂取させ、そのドーパミン抑制効果及び疲労に対する有効性を検証した。これらの検証は無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験により行なった。

（試験食）
試験食は、１００ｍｌ当たり２７００ｍｇのクエン酸を含有するレモン果汁飲料（以下、実施例という。）とクエン酸を除去したレモン果汁飲料（以下、プラセボという。）を用いた。実施例は、１００ｍｌ中にレモン果汁６０ｍｌ、果糖１２ｇ、重曹０．８ｇ、香料０．１ｇを配合した調合液をホットパックにより缶に充填した飲料である。本実施例ではドーパミン抑制剤の有効成分としてレモン果汁に含有されるクエン酸を用いている。

また、プラセボは、１００ｍｌ中にクエン酸を除去したレモン果汁６０ｍｌ、果糖１２ｇ、リンゴ酸０．２５ｇ、香料０．１ｇを配合した調合液を実施例と同じ方法で缶に充填した飲料である。なお、プラセボには実施例と同等の酸味を呈するようにリンゴ酸を配合している。これら各試験食の栄養成分を表１に示す。

（試験方法）
試験は二重盲検法を採用し、プラセボ対照の２試験区クロスオーバー試験とした。試験期間は、順に前観察期間１週間、試験食摂取期間１週間、後観察期間１週間の合計３週間を設定し、これを１週間の休止期間を挟んで２度繰り返した。被験者には、試験食摂取期間の１週間毎日、１日１回朝食後に１００ｍｌの実施例又はプラセボを摂取させた。なお、被験者には試験期間中を通して、それまでの食生活及び運動等の日常生活を変えないように指導している。

（試験例１ 尿中ホモバニリン酸量の評価）
試験食摂取期間の初日（摂取開始時）及び終日（摂取終了時）に尿検査を実施した。この尿検査に際して、前日の就寝後から朝一番尿までの蓄尿を行なっている。この尿検査では、公知の検査方法によりホモバニリン酸及びクレアチニン量の測定を行なった。なお、尿中のホモバニリン酸量は、クレアチニンによる補正を行い、クレアチニン補正ホモバニリン酸として評価を行った。本試験で得られた計量値データについては、ＳＰＳＳ ｖｅｒｓｉｏｎ １１．５（エス・ピー・エス・エス 株式会社）による統計解析ソフトを使用した。また、試験食郡間比較について対応のあるｔ検定を実施した。表２にクレアチニン補正ホモバニリン酸量の平均値及びその標準誤差を示す。

表２の結果から、実施例はプラセボと比較して、摂取終了時のクレアチニン補正ホモバニリン酸量が有意に減少していることが確認された。

（試験例２ ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）検査）
試験食摂取期間の初日（摂取開始時）及び終日（摂取終了時）に、以下の各検査項目についてＶＡＳ検査を実施した。検査項目は、全体的疲労感、精神的疲労感、及び緊張度とするとともに、各検査項目における最大の値を１０、最小の値を０として、０〜１０の範囲でＶＡＳ検査を行なった。本試験で得られた計量値データについては、ＳＰＳＳ ｖｅｒｓｉｏｎ １１．５（エス・ピー・エス・エス 株式会社）による統計解析ソフトを使用した。また、試験食郡間比較について対応のあるｔ検定を実施した。ＶＡＳ検査の結果を表３に示す（数値は平均値とその標準誤差である。）。

表３の結果から、被験食として実施例を摂取した場合には、被験食としてプラセボを摂取した場合と比較して、全体的疲労感、精神的疲労感、及び緊張度の全ての検査項目において低下傾向が確認された。

（結果の考察）
尿中ホモバニリン酸量の評価結果から、クエン酸を摂取することにより尿中のホモバニリン酸量を減少させることが確認された。ホモバニリン酸はドーパミンの最終代謝物であるため、クエン酸の摂取により体内のドーパミン量が抑制されているということができる。このドーパミン抑制作用がＶＡＳ検査により確認された全体的疲労感及び精神的疲労感の改善効果の向上に寄与しているものと考えられる。したがって、クエン酸を摂取することにより、中枢神経系における神経伝達物質のバランスを正常に維持され、精神的疲労を改善しているということが示唆される。また、疲労時や緊張時には、交感神経系が過剰活動していることも明らかとなっており、ＶＡＳ検査により確認された緊張度の緩和作用は、体内のドーパミン量が抑制された結果、交感神経系の過剰活動が抑制されたことによるものと考えられる。これらの結果から、実施例は、体内のドーパミン量を抑制することができるとともに、全体的疲労感及び精神的疲労感の改善作用、並びに緊張度の緩和作用を発揮するものであるといえる。よって、疲労改善剤、精神的疲労改善剤、及び緊張緩和剤として使用可能である。

次に、上記実施形態から把握できる技術的思想について記載する。
○ クエン酸類を有効成分とし、体内ホモバニリン酸に対する抑制作用を有することを特徴とするドーパミン抑制剤。

○ クエン酸類を含む柑橘類の圧搾液又はその濃縮物を有効成分として含有することを特徴とするドーパミン抑制剤。
○ クエン酸類を有効成分として含有することを特徴とする疲労改善剤。

○ クエン酸類を有効成分として含有することを特徴とする精神的疲労改善剤。
○ クエン酸類を有効成分として含有することを特徴とする緊張緩和剤。
○ 前記ドーパミン抑制剤を有効成分として含有することを特徴とする飲料組成物。

○ 前記疲労改善剤を有効成分として含有することを特徴とする飲料組成物。
○ 前記精神的疲労改善剤を有効成分として含有することを特徴とする飲料組成物。
○ 前記緊張緩和剤を有効成分として含有することを特徴とする飲料組成物。

Claims (6)

1. クエン酸類を有効成分として含有することを特徴とするドーパミン抑制剤。
2. 疲労改善剤として使用されることを特徴とする請求項１に記載のドーパミン抑制剤。
3. 精神的疲労改善剤として使用されることを特徴とする請求項１に記載のドーパミン抑制剤。
4. 緊張緩和剤として使用されることを特徴とする請求項１に記載のドーパミン抑制剤。
5. 前記クエン酸類は柑橘類由来であることを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のドーパミン抑制剤。
6. 前記柑橘類はレモンであることを特徴とする請求項５に記載のドーパミン抑制剤。