JP7026422B1

JP7026422B1 - 飲料

Info

Publication number: JP7026422B1
Application number: JP2021108924A
Authority: JP
Inventors: 優希生駒
Original assignee: ドリームパワー株式会社
Priority date: 2021-06-30
Filing date: 2021-06-30
Publication date: 2022-02-28
Anticipated expiration: 2041-06-30
Also published as: JP2023006363A

Abstract

【課題】ニコチンアミドモノヌクレオチドを含む経口組成物であって、ニコチンアミドモノヌクレオチドの分解が抑制された経口組成物を提供することを目的とする。【解決手段】ニコチンアミドモノヌクレオチドとアロニアの抽出物とを含む経口組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを含む経口組成物に関する。

ニコチンアミドモノヌクレオチドは、補酵素ＮＡＤ^＋の生合成中間代謝物である。非特許文献１においては、経口摂取によるヒトの臨床試験で、ニコチンアミドモノヌクレオチドに、肥満改善、糖尿病予防、筋肉インスリン感受性改善、の作用があることが報告されている。また、非特許文献２においては、経口摂取によるマウスを用いた試験で、ニコチンアミドモノヌクレオチドに、体重増加抑制、インスリン感受性改善、脂質代謝改善、ミ視覚能力改善、骨密度上昇、免疫機能上昇、の作用があることが報告されている。

一方で、ニコチンアミドモノヌクレオチドは分解しやすいことが知られている（例えば、非特許文献３）。

Mihoko Yoshino, Jun Yoshino, Brandon D Kayser, Gary J Patti, Michael P Franczyk, Kathryn F Mills, Miriam Sindelar, Terri Pietka, Bruce W Patterson, Shin-Ichiro Imai, Samuel Klein, Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women, Science 2021, 372, 1224-1229. Kathryn F. Mills, Shohei Yoshida, Liana R. Stein, Koji Uchida, Jun Yoshino, Shin-ichiro Imai, Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice Cell Metabolism 2016, 24, 795-806. Mikhail V. Makarov and Marie E. Migaud, Syntheses and chemical properties of β-nicotinamide riboside and its analogues and derivatives Beilstein J. Org. Chem. 2019, 15, 401-430.

本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを含む経口組成物であって、ニコチンアミドモノヌクレオチドの分解が抑制された経口組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチドの分解を抑制する剤、を提供することを目的とする。

本発明は、以下に例示する[１]～[９]に関する。
［１］ニコチンアミドモノヌクレオチドとアロニアの抽出物とを含む経口組成物。
［２］前記ニコチンアミドモノヌクレオチドの分解が抑制される［１］に記載の経口組成物。
［３］飲食品である、［１］または［２］に記載の経口組成物。
［４］飲料、または飲料に調製して用いられる粉末飲料である、［１］～［３］のいずれか１項に記載の経口組成物。
［５］総量が５ｍＬ以上５００ｍＬ以下の容器詰め飲料である、［４］に記載の経口組成物。
［６］前記アロニアの抽出物の含有量が、固形添加物を除いた飲料全量に対して５０質量％以上の飲料である、［４］または［５］に記載の経口組成物。
［７］前記ニコチンアミドモノヌクレオチドの含有量が０．０００３ｇ／ｍＬ以上１．０ｇ／ｍＬ以下の飲料である、［４］～［６］のいずれか１項に記載の経口組成物。
［８］肥満改善用、糖尿病予防用、体重増加抑制用、インスリン感受性改善用、脂質代謝改善用、視覚能力改善用、骨密度上昇用、及び免疫機能上昇用からなる群より選択される少なくとも一つの用途で用いられる、［１］～［７］のいずれか１項に記載の経口組成物。
［９］アロニアの抽出物を含む、ニコチンアミドモノヌクレオチドの分解を抑制する剤。

本発明によれば、ニコチンアミドモノヌクレオチドを含む経口組成物であって、ニコチンアミドモノヌクレオチドの分解が抑制された飲食品または経口組成物を提供することができる。また、本発明によれば、ニコチンアミドモノヌクレオチドの分解を抑制する剤を提供することができる。

試験例１（温度４０℃で保管）の結果をプロットした図を示す。試験例２（温度４℃で保管）の結果をプロットした図を示す。

［経口組成物］
本発明に係る経口組成物（以下、単に「経口組成物」ともいう。）は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（以下、「ＮＭＮ」ともいう。）とアロニアの抽出物とを含む。本発明に係る経口組成物の範囲内には、飲食品、医薬品、医薬部外品、動物薬、等が含まれる。本発明に係る経口組成物によると、経口組成物中のＮＭＮの分解を抑制することができる。したがって、保管時や輸送時に経口組成物中のＮＭＮの分解を抑制することができ、投与対象に効率よくＮＭＮを投与することができる。

＜ＮＭＮ＞
ＮＭＮ（化学式：Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_８Ｐ）には、光学異性体としてα、βの２種類が存在するが、本発明ではβ－ＮＭＮ（ＣＡＳ番号：１０９４－６１－７）が用いられる。β－ＮＭＮの構造を下記に示す。

β－ＮＭＮとしては、いずれの方法で調製されたものであってもよい。例えば、化学合成法、酵素法、発酵法等により、人工的に合成したβ－ＮＭＮを精製したものを用いることができる。また、β－ＮＭＮは広く生体に存在する成分であるため、動物、植物、微生物などの天然原料から抽出・精製することによって得られたβ－ＮＭＮを用いることもできる。また、市販されている精製されたβ－ＮＭＮを使用してもよい。

β－ＮＭＮを合成する化学合成法としては、例えば、ニコチンアミドとＬ－リボーステトラアセテートとを反応させ、得られたニコチンアミドモノヌクレオシドをリン酸化することによりβ－ＮＭＮを製造できる。また、酵素法としては、例えば、ニコチンアミドと５’－ホスホリボシル－１’－ピロリン酸（ＰＲＰＰ）から、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によりβ－ＮＭＮを製造できる。発酵法としては、例えば、ＮＡＭＰＴを発現している微生物の代謝系を利用して、ニコチンアミドからβ－ＮＭＮを製造できる。

本発明に係る経口組成物に含まれるＮＭＮとしては、β－ＮＭＮの薬理学的に許容される塩であってもよい。β－ＮＭＮの薬理学的に許容される塩としては、無機酸塩であってもよく、アミンのような塩基性部位を有する有機酸塩であってもよい。このような酸塩を構成する酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。また、β－ＮＭＮの薬理学的に許容される塩としては、アルカリ塩であってもよく、カルボン酸のような酸性部位を有する有機塩であってもよい。このような酸塩を構成する塩基としては、例えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であって、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等の塩基から誘導されるものが挙げられる。

経口組成物に含まれるＮＭＮとしては、遊離のβ－ＮＭＮ又はβ－ＮＭＮの薬理学的に許容される塩の溶媒和物であってもよい。当該溶媒和物を形成する溶媒としては、水、エタノール等が挙げられる。

＜アロニアの抽出物＞
アロニアは、バラ科アロニア属の植物であり、好ましくはアロニア・アルブティフォリア、アロニア・メラノカルパ、アロニア・プルニフォリアの１種又は２種以上から選択されることが好ましい。ここでいう抽出物には、植物をそのまま圧搾することによって得られる圧搾物、植物の抽出物自体、植物の抽出物由来物が含まれる。植物の抽出物としては、圧搾流出物、水蒸気蒸留物、蒸留物、溶媒抽出物何れも使用可能である。植物の抽出物由来物には、植物抽出物を分画及び精製した分画、精製物の溶媒除去物等が含まれる。

溶媒抽出に用いる溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、水、エタノ－ル、イソプロパノ－ルなどのアルコ－ル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類などが好ましく例示でき、中でもエタノ－ルを含有する水溶液が好ましく例示できる。このときの含有量は、溶媒全量に対して５０質量％～９５質量％が好ましく、６０質量％～９０質量％がさらに好ましい。抽出は、植物体又はその乾燥物１質量部に対して、１質量部～１０質量部の溶媒を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。必要に応じて不溶物を濾過して取り除いてもよい。濃縮する場合には、減圧留去すればよい。

アロニアの抽出物の作製に用いる植物部位には、特段の限定がなされず、全草を用いることができるが、もちろん、植物体、地上部、根茎部、木幹部、葉部、茎部、花穂、花蕾、果実等の部位のみを使用することも可能である。好ましくは、果実が例示できる。アロニアの抽出物としては、果実部をそのまま圧搾することによって得られる果汁を用いることが特に好ましい。

アロニアの抽出物は、上記のように調製して用いることもできるし、既に市販されているものを購入して用いることもできる。

＜飲食品＞
飲食品は、ＮＭＮおよびアロニアの抽出物のみからなっていてもよく、ＮＭＮおよびアロニアの抽出物の他に、飲食品に含有させることが許容されるその他の成分を含有していてもよい。飲食品には、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤または飼料等の形態も含まれる。

飲食品の好ましい形態として、飲料または飲料に調製して用いられる粉末飲料が挙げられる。ＮＭＮは、水分の多い環境下で分解されやすい。本発明によると水分が多い飲料中においてもＮＭＮの分解を抑制することができる。

飲料には、ＮＭＮおよびアロニアの抽出物の他に、通常飲料に配合される種々の成分、例えば、甘味料、酸味料、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＥ等のビタミン類、酸化防止剤、安息香酸ナトリウム等の保存剤、増粘剤、乳化剤、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、鉄、マンガン、銅等のミネラル類、グルタミン酸ナトリウム、リジン塩酸塩、カルニチンシトルリン、アルギニン、オルニチン等のアミノ酸やその塩、ハーブ系等の香料、アップル、グレープ、グレープフルーツ、パイナップル、ピーチ、レモン、梅、オレンジ等の果汁およびそれらの濃縮果汁、ローヤルゼリー、ガラナエキス、カフェイン、ニンニクエキス、マカエキス、生薬、海藻エキス等を本発明の効果を損なわない限度で任意に添加することができる。

甘味料としては、果糖、ショ糖、ブドウ糖、グラニュー糖、乳糖、および麦芽糖等の糖類、キシリトール、またはＤ－ソルビトール等の低甘味度甘味料が挙げられる。酸味料としては、クエン酸三ナトリウムなどのクエン酸塩、無水クエン酸、アジピン酸、グルコン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、フィチン酸、アスコルビン酸またはそれらの塩類等が挙げられる。

飲料は、例えば、ＮＭＮおよびアロニアの抽出物、および必要に応じて添加されるその他の成分を、定法に従って水に均一に混合することで得ることができる。各成分の添加順序は限定されることはなく、例えば、アロニアの抽出物を含む飲料に他の成分を添加して得ることができる。調整した後の飲料は、加熱殺菌され、容器に詰められた状態の容器詰め飲料としてもよい。容器詰め飲料中の飲料の総量は限定されないが、例えば、５ｍＬ以上５００ｍＬ以下であり、好ましくは１０ｍＬ以上１００ｍＬ以下である。各成分の調合タイミングは、殺菌処理前に限られず、特定の成分、例えば、分解しやすいＮＭＮや揮発性が相対的に高い香気成分を殺菌処理後に調合してもよい。

飲料の保管温度は、特に限定されないが、例えば１℃以上４０℃以下とすることができ、好ましくは２℃以上１０℃以下である。飲料は凍結して保管してもよい。本発明に係る飲料は、保管温度が２５℃以上の室温であっても、ＮＭＮの分解を抑制することができるとの効果を奏する。

容器としては、ガラス、紙、プラスチック（ポリエチレンテレフタレート等）、アルミ、およびスチール等の単体もしくはこれらの複合材料または積層材料からなる密封容器が挙げられる。また、容器の種類は、特に限定されるものではないが、たとえば、ペットボトル、アルミ缶、スチール缶、紙パック、チルドカップ、瓶等が挙げられる。取扱性、流通性、安定性等の観点から、容器は紙パックまたは瓶であることが好ましい。

飲料中に含まれる、ＮＭＮの含有量は、総量で、飲料全量に対して好ましくは０．００１ｍｇ／ｍＬ以上であり、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ以上である。ＮＭＮの含有量は、例えば、１．０ｍｇ／ｍＬ以下であってもよく、０．１ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。本発明によると、飲料中でのＮＭＮの分解を抑制することができるので、保管時や輸送時に飲料中のＮＭＮの分解を抑制することができ、投与対象に効率よくＮＭＮを投与することができる。

飲料中に含まれる、アロニアの抽出物の含有量は、総量は、飲料中に含まれるＮＭＮ等の固体添加物を除いた飲料全量に対して好ましくは１．０質量％以上であり、より好ましくは５．０質量％以上であり、さらに好ましくは５０質量％以上である。上限値は例えば１００質量％以下であり、または９９質量％以下である。

飲食品の飲料以外の他の形態としては、例えば小麦粉製品、即席食品、農産加工品、水産加工品、畜産加工品、乳・乳製品、油脂類、基礎調味料、複合調味料・食品類、冷凍食品、菓子類、ゲル状食品、サプリ、これら以外の市販品等が挙げられる。

飲食品が、栄養補助剤、または栄養剤である場合には、その剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、チュアブル錠、丸剤、トローチ剤、舌下錠、乳剤、懸濁剤、ゼリー剤、シロップ、液剤、アンプル剤、ガム製剤、ドロップス製剤等が挙げられる。

飲食品は、１食当たりに摂取されるものであってもよく、１回で摂取されるものであってもよく、複数回で摂取されるものであってもよい。

飼料としては、例えばペットフード、家畜飼料および養魚飼料等が挙げられる。飼料組成物は、一般的な飼料またはその原料、例えば穀類、粕類、糠類、魚粉、骨粉、油脂類、脱脂粉乳、ホエー、鉱物質飼料、および酵母類等に、乳酸化合物および果糖を混合することにより製造することができる。製造された飼料は、一般的な哺乳動物、家畜類、養魚類、および愛玩動物等に経口的に投与することが可能である。

本発明の経口用組成物は、ヒトやヒト以外の動物に投与されることができる。ヒト以外の動物としては、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等の哺乳動物が挙げられる。本発明の経口組成物は、ヒト、家畜、実験動物、ペットに投与・摂取されるものであることが好ましく、ヒトに投与・摂取されるものであることがさらに好ましい。

＜剤＞
本発明の経口組成物は、特定の用途に用いられる剤であってもよい。経口組成物の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、チュアブル錠、丸剤、トローチ剤、舌下錠、乳剤、懸濁剤、ゼリー剤、シロップ、液剤、アンプル剤、ガム製剤、ドロップス製剤等が挙げられる。医薬品は、許容され得る賦形剤等の任意の添加剤を添加して所望の剤形に製剤化することにより製造することが好ましい。

ＮＭＮとアロニアの抽出物とを分けて製剤化し、投与時に混合する用時調製または投与時に同時に服用する形態も本発明に含まれる。ＮＭＮはアロニアの抽出物の存在により分解が抑制される。ＮＭＮとアロニアの抽出物とを分けて製剤化した場合であっても、体内においてＮＭＮの分解を抑制できる可能性がある。

本発明の経口組成物は、例えば、肥満改善用、糖尿病予防用、体重増加抑制用、インスリン感受性改善用、脂質代謝改善用、視覚能力改善用、骨密度上昇用、及び免疫機能上昇用からなる群より選択される少なくとも一つの用途で用いることができる（非特許文献１、非特許文献２、参照）。

本発明の経口組成物の投与・摂取量は、投与される動物の生物種、年齢、体重、症状、疾患の程度、投与スケジュール、製剤形態等により、適宜選択・決定される。例えば、成人１人あたりの１日量が、β－ＮＭＮ量として、０．１ｍｇ～５０ｇ、好ましくは０．５ｍｇ～３５ｇ、より好ましくは１０ｍｇ～２５ｇ、さらに好ましくは１００ｍｇ～１０ｇとなるように、１回又は数回に分けて投与することができる。

β－ＮＭＮは、生体構成成分であり、かつ食品中にも含まれている成分であることから、安全性が高く、長期間の継続的摂取に適している。

製剤化にあたっては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を使用できる。

賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプンまたはセルロース誘導体等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。

［ＮＭＮの分解を抑制する剤］
本発明に係るＮＭＮの分解を抑制する剤（以下、単に「ＮＭＮ分解抑制剤」ともいう。）は、アロニアの抽出物を含む。アロニアの抽出物については、上述の経口組成物に含まれるアロニアの抽出物の説明が適用される。剤型や製剤化については、上述の経口組成物を剤として用いる場合の説明が適用される。また、ＮＭＮ分解抑制剤が分解を抑制する対象のＮＭＮとしては、上述の経口組成物に含まれるＮＭＮの説明が適用される。

ＮＭＮ分解剤中のアロニアの抽出物の含有量は限定されることはなく、また剤形にもよるが、例えば１質量％以上、５質量％以上であり、例えば１００質量％以下、９８質量％以下である。

本発明のＮＭＮ分解抑制剤によるとＮＭＮの分解を抑制する作用を有する。ＮＭＮ分解抑制剤は、溶液中でのＮＭＮの分解を抑制するために溶液中にて好適に用いられる。

以下、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（試料１）
試料１として、アロニアの抽出物からなる果汁飲料（ホクサン社製、アロニア果汁１００％）１００ｍＬにβ－ＮＭＮ１ｇを溶解させた飲料を準備した。

（試料２）
試料２として、水１００ｍＬにβ－ＮＭＮ１ｇを溶解させた飲料を準備した。

［試験例１］
試料１と試料２について、調製した直後（０週とする）のβ－ＮＭＮの２６５ｎｍにおける吸収と、恒温装置（温度４０℃）で１週間、２週間、３週間、４週間保管した後のβ－ＮＭＮの２６５ｎｍにおける吸収と、を高速液体クロマトグラフィー装置（島津社製）にて、Discovery HS F5-3 カラム（メルク社製）を用いて測定した。表１に０週でのβ－ＮＭＮの質量を１００％として各測定値を換算した値を示し、図１に表１の値をプロットしたグラフを示す。

試験例１の結果から、温度４０℃の保管条件では、試料２についてβ－ＮＭＮは４週間で約８０％が減少するのに対して、試料１についてβ－ＮＭＮは４週間で約２０％の減少に抑制されたことがわかった。温度４０℃で４週間の保管は、通常、室温で３か月間の保管に相当する保管条件とみなすことができる（財団法人日本食品分析センターより提供されている資料「食品の期限設定の考え方と実例について」（農林水産省本省７階講堂、2008年8月4日（月））の第５３頁参照）。

［試験例２］
試料１と試料２について、調製した直後（０週とする）のβ－ＮＭＮの２６５nmにおける吸収と、恒温装置（温度４℃）で１週間、２週間、３週間保管した後のβ－ＮＭＮの２６５ｎｍにおける吸収と、を高速液体クロマトグラフィー装置（島津社製）にて、Discovery HS F5-3 カラム（メルク社製）を用いて測定した。表２に０週でのβ－ＮＭＮの質量を１００％として各測定値を換算した値を示し、図２に表２の値をプロットしたグラフを示す。

試験例２の結果から、温度４℃の保管条件でも、試料１の方が試料２よりもβ－ＮＭＮの減少が抑制されたことがわかった。

Claims

アロニアの抽出物を、ニコチンアミドモノヌクレオチドを含む飲料に配合することで、ニコチンアミドモノヌクレオチドの分解を抑制する方法。