JP5843169B2 - フルクトース吸収阻害剤 - Google Patents

Description

本特許出願は、日本国特許出願第２０１０−１５９５６３号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、それらの全体が本明細書中に包含されるものとする。
本発明は、モノテルペンを有効成分とするフルクトース吸収阻害剤およびフルクトースの過剰摂取に起因する疾患または症状の予防または治療剤に関する。

単糖の一種であるグルコース（ブドウ糖）は、消化吸収後、解糖系と呼ばれる酵素群により代謝される。グルコースは、これらの酵素のうちホスホフルクトキナーゼを経る段階で代謝調節を受けるため、脂肪への変換が制御される。

グルコースについては、腸管における吸収を阻害する物質が盛んに研究されてきた。しかしながら、グルコースは哺乳動物の生化学上最も重要な単糖であり、様々な組織の主エネルギー源である。特に脳は、通常グルコースを唯一のエネルギー源とする。それゆえ、グルコースの吸収を強力に阻害することは安全上問題がある。

しかしながら、同じ単糖のフルクトース（果糖）は、グルコースとは異なる代謝経路を通り、代謝調節を受けない系で代謝されるので、肝臓において容易に脂肪に変換され、肥満を亢進しやすい。また、フルクトースは、その大量摂取によって高脂血症、動脈硬化、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症、大動脈瘤、脳卒中、脂肪肝および肥満など様々な疾病を惹起する。近年ではフルクトースの過剰摂取が脂肪肝のひとつである非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の原因ではないかと示唆されている。しかし、カロリー源としての役割以外はほとんど確認されておらず、栄養学的にグルコースほど重要視されていない。

したがって、糖質を過剰に摂取した場合の肥満予防法としては、腸管におけるフルクトースの体内吸収を特異的に阻害させることが最善の策であるといえる。

これまで、フルクトースの体内吸収を特異的に阻害させる物質として、ユーカリ抽出物や、バナバ、オリーブ、グァバなどの植物由来の抽出物が報告されている（特許文献１および２）。しかしながら、これらの抽出物は、構造および性質が異なる種々の成分が混在する混合物であるので、取扱いが困難であり、原料となる植物の種類、産地および生育状態の違いによって、得られる抽出物の活性が大きく変動する、相互作用により能力が低下する、毒性を有する物質を含んでしまう恐れがある、などの問題がある。

特開２００３−１６０５０４号公報 特開２００９−１８４９９２号公報

本発明の目的は、単一成分のモノテルペンを有効成分とするフルクトース吸収阻害剤およびフルクトースの過剰摂取に起因する疾患または症状の予防または治療剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、モノテルペンが腸管からのフルクトース吸収阻害作用、並びに血中トリグリセリド上昇抑制作用に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明には、以下のものが含まれる：
〔１〕 モノテルペンを含むトリグリセリド上昇抑制剤。
〔２〕 モノテルペンが、鎖状モノテルペンを含む上記〔１〕記載のトリグリセリド上昇抑制剤。
〔３〕 モノテルペンが、環状モノテルペンを含む上記〔１〕記載のトリグリセリド上昇抑制剤。
〔４〕 モノテルペンが、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合およびエーテル結合から選択される少なくとも１つの基を有するモノテルペンを含む、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のトリグリセリド上昇抑制剤。
〔５〕 モノテルペンが、ゲラニオール、リナロール、シトラール、シトロネラール、ネロール、ラバンズロール、オシメン、シトロネロール、ゲラン酸およびゲラン酸塩から選択される少なくとも１種を含む、上記〔１〕または〔２〕記載のトリグリセリド上昇抑制剤。
〔６〕 モノテルペンが、ゲラニオール、ゲラン酸、ゲラン酸カリウム、シトラール、シトロネロールおよびネロールから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１〕、〔２〕、〔４〕および〔５〕のいずれかに記載のトリグリセリド上昇抑制剤。
〔７〕 モノテルペンが、ゲラニオール、ゲラン酸およびゲラン酸カリウムから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１〕、〔２〕および〔４〕〜〔６〕のいずれかに記載のトリグリセリド上昇抑制剤。
〔８〕 モノテルペンが、（−）−α−ピネン、（−）−β−ピネン、１．８−シネオール、（Ｒ）−（＋）−リモネン、（Ｒ）−リモネンオキシド、テルピネオール、γ-テルピネン、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１〕および〔３〕のいずれかに記載のトリグリセリド上昇抑制剤。
〔９〕 モノテルペンが、テルピネオール、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１〕、〔３〕、〔４〕および〔８〕のいずれかに記載のトリグリセリド上昇抑制剤。
〔１０〕 モノテルペンを含む高脂血症の予防または治療剤。
〔１１〕 モノテルペンが、鎖状モノテルペンを含む上記〔１０〕記載の高脂血症の予防または治療剤。
〔１２〕 モノテルペンが、環状モノテルペンを含む上記〔１０〕記載の高脂血症の予防または治療剤。
〔１３〕 モノテルペンが、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合およびエーテル結合から選択される少なくとも１つの基を有するモノテルペンを含む、上記〔１０〕〜〔１２〕のいずれかに記載の高脂血症の予防または治療剤。
〔１４〕 モノテルペンが、ゲラニオール、リナロール、シトラール、シトロネラール、ネロール、ラバンズロール、オシメン、シトロネロール、ゲラン酸およびゲラン酸塩から選択される少なくとも１種を含む、上記〔１０〕または〔１１〕記載の高脂血症の予防または治療剤。
〔１５〕 モノテルペンが、ゲラニオール、ゲラン酸、ゲラン酸カリウム、シトラール、シトロネロールおよびネロールから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１０〕、〔１１〕、〔１３〕および〔１４〕のいずれかに記載の高脂血症の予防または治療剤。
〔１６〕 モノテルペンが、ゲラニオール、ゲラン酸およびゲラン酸カリウムから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１０〕、〔１１〕および〔１３〕〜〔１５〕のいずれかに記載の高脂血症の予防または治療剤。
〔１７〕 モノテルペンが、（−）−α−ピネン、（−）−β−ピネン、１．８−シネオール、（Ｒ）−（＋）−リモネン、（Ｒ）−リモネンオキシド、テルピネオール、γ-テルピネン、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１０〕および〔１２〕のいずれかに記載の高脂血症の予防または治療剤。
〔１８〕 モノテルペンが、テルピネオール、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１０〕、〔１２〕、〔１３〕および〔１７〕のいずれかに記載の高脂血症の予防または治療剤。
〔１９〕 モノテルペンを含むフルクトース吸収阻害剤。
〔２０〕 モノテルペンが、鎖状モノテルペンを含む上記〔１９〕記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔２１〕 モノテルペンが、環状モノテルペンを含む上記〔１９〕記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔２２〕 モノテルペンが、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合およびエーテル結合から選択される少なくとも１つの基を有するモノテルペンを含む、上記〔１９〕〜〔２１〕のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔２３〕 モノテルペンが、ゲラニオール、リナロール、シトラール、シトロネラール、ネロール、ラバンズロール、オシメン、シトロネロール、ゲラン酸およびゲラン酸塩から選択される少なくとも１種を含む、上記〔１９〕または〔２０〕記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔２４〕 モノテルペンが、ゲラニオール、ゲラン酸、ゲラン酸カリウム、シトラール、シトロネロールおよびネロールから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１９〕、〔２０〕、〔２２〕および〔２３〕のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔２５〕 モノテルペンが、ゲラニオール、ゲラン酸およびゲラン酸カリウムから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１９〕、〔２０〕および〔２２〕〜〔２４〕のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔２６〕 モノテルペンが、（−）−α−ピネン、（−）−β−ピネン、１．８−シネオール、（Ｒ）−（＋）−リモネン、（Ｒ）−リモネンオキシド、テルピネオール、γ-テルピネン、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１９〕および〔２１〕のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔２７〕 モノテルペンが、テルピネオール、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含む、上記〔１９〕、〔２１〕、〔２２〕および〔２６〕のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤。

本発明のフルクトース吸収阻害剤は、腸管からの高いフルクトース吸収阻害作用、並びにトリグリセリド上昇抑制作用を示すので、フルクトースの過剰摂取に起因する種々の疾患または症状、例えば、高脂血症、動脈硬化、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症、大動脈瘤、脳卒中、脂肪肝および肥満などの予防または治療剤として使用することができる。
また、本発明のフルクトース吸収阻害剤は、従来の抽出物のような構造および性質が異なる種々の成分を含むものではなく、単一成分であるモノテルペンを有効成分とするので、取扱いが容易であり、抽出物で見られるような原料の違いによる活性の変動を示さない。

ゲラニオールによるフルクトースの吸収阻害効果を示す図である。 ゲラン酸カリウムによるフルクトースの吸収阻害効果を示す図である。 ゲラニオールを反復投与した場合の血漿中のトリグリセリド濃度を示す図である。 ゲラン酸およびゲラン酸カリウムを反復投与した場合の血漿中のトリグリセリド濃度を示す図である。

本発明におけるモノテルペンを有効成分とするフルクトース吸収阻害剤およびフルクトースの過剰摂取に起因する疾患または症状の予防または治療剤（以下、「本発明のフルクトース吸収阻害剤」と総称する。）は、単一成分であるモノテルペンを有効成分とするが、モノテルペンは、一般に、鎖状モノテルペンと環状モノテルペンに分類することができる。

〔鎖状モノテルペン〕
本発明における「鎖状モノテルペン」は、イソプレンを構成単位として炭素数が１０個（イソプレン構成単位として２個）の基本骨格を有した炭化水素、またはこれらに含酸素官能基（水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合、エーテル結合）をもつ誘導体で環状構造を持たない化合物をいう。
このような鎖状モノテルペンとしては、例えば、ゲラニオール、リナロール、シトラール、シトロネラール、ネロール、ラバンズロール、オシメン、シトロネロール、ゲラン酸、ゲラン酸塩、ゲラン酸エステルなどが挙げられる。
また、ゲラン酸塩としては、ゲラン酸のアルカリ金属塩、例えば、ゲラン酸カリウム、ゲラン酸ナトリウム、ゲラン酸カルシウム、ゲラン酸マグネシウム、ゲラン酸アンモニウム塩などが挙げられ、ゲラン酸エステルとしては、ゲラン酸メチル、ゲラン酸エチルなどが挙げられる。

上記鎖状モノテルペンのなかでも、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合およびエーテル結合から選択される少なくとも１つの基を有するものが好ましい。このようなものとして、例えば、ゲラニオール、リナロール、シトラール、シトロネラール、ネロール、ラバンズロール、シトロネロール、ゲラン酸、ゲラン酸塩などが挙げられる。なかでも、ゲラニオール、ゲラン酸、ゲラン酸カリウム、シトロネロール、シトラールおよびネロールが好ましく、ゲラニオール、ゲラン酸およびゲラン酸カリウムが特に好ましい。

上記鎖状モノテルペンは、ローズ、パルマローザ、レモングラス、ダイダイなどのハーブ植物由来の精油中に含まれる天然物質であり、これらの材料から、常套手段（抽出・単離・精製など）を用いて得ることができる。また、種々の原料化合物から、常套の有機合成方法を用いて人工的に合成することもできる。鎖状モノテルペンは、市販されているので、各供給業者から入手することができる。

〔環状モノテルペン〕
本発明における「環状モノテルペン」は、イソプレンを構成単位として炭素数が１０個（イソプレン構成単位として２個）の基本骨格を有した炭化水素、またはこれらに含酸素官能基（水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合、エーテル結合）をもつ誘導体で環状構造を有する化合物をいう。

このような環状モノテルペンとしては、例えば、（−）−α−ピネン、（−）−β−ピネン、１．８−シネオール、（Ｒ）−（＋）−リモネン、（Ｒ）−リモネンオキシド、テルピネオール、γ-テルピネン、（Ｓ）−（＋）−カルボン、（Ｒ）−プレゴンなどが挙げられる。

上記環状モノテルペンのなかでも、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合およびエーテル結合から選択される少なくとも１つの基を有するものが好ましい。なかでも、テルピネオール、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンが好ましい。

上記環状モノテルペンは、レモンなどの柑橘類植物由来の果皮中や月桂樹、ローズマリーなどの植物に含まれる天然物質であり、これらの材料から、常套手段（抽出・単離・精製など）を用いて得ることができる。また、種々の原料化合物から、常套の有機合成方法を用いて人工的に合成することもできる。環状モノテルペンは、市販されているので、各供給業者から入手することができる。

本発明におけるモノテルペンは、各々のエナンチオマー（Ｒ体またはＳ体）であってもよく、Ｒ体およびＳ体を任意の割合で含む混合物であってもよく、Ｒ体およびＳ体を等モル量含むラセミ体であってもよい。また、本発明において、モノテルペンは、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明のフルクトース吸収阻害剤は、その形態、投与方法、使用目的および当該医薬の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定することができる。一般的には、製剤中に含有されるモノテルペンの投与量としては、好ましくは成人１日当り０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。もちろん投与量は、種々の条件によって変動可能であって、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあるし、あるいは上記投与量よりも多い量が必要な場合もある。

本発明のフルクトース吸収阻害剤の投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で行ってもよいし、または数回に分けて行ってもよい。
また、本発明のフルクトース吸収阻害剤は、フルクトースの摂取前、摂取時、摂取後のいずれにおいても投与することができるが、フルクトースの吸収を効果的に阻害するためにはフルクトースの摂取前（例えば、１０分〜１２０分前）または摂取時に投与することが望ましい。なお、ここでいうフルクトースの摂取とは、フルクトースそのもの、フルクトースを含有する組成物（例えば、食用組成物、すなわち、食品、飲料、サプリメントまたは飼料）等の摂取に限定されず、生体内で分解されてフルクトースを生成する物質（例えば、ショ糖）そのもの、該物質を含有する組成物（例えば、食用組成物）等を摂取する場合も含む。
さらに、本発明のフルクトース吸収阻害剤は、そのまま投与（特に経口投与）するほか、任意の飲食品に添加して日常的に摂取させることも可能である。

本発明のフルクトース吸収阻害剤は、モノテルペンを有効成分として含むものであれば、その形態は特に限定されない。例えば、モノテルペンのみを含むものであってもよく、モノテルペンと他の成分を含む組成物であってもよい。このような組成物としては、例えば、モノテルペンと薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、食用組成物（すなわち、食品、飲料または飼料）などが挙げられる。

上記医薬組成物は、製剤分野における公知の方法によって製造することができる。
上記医薬組成物中に使用される薬学的に許容される担体は、医薬組成物の投与形態および剤型に応じて選択することができる。

上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として使用可能な各種有機または無機の担体物質が用いられ、当該担体物質は、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、または崩壊剤、あるいは、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤などとして医薬組成物中に配合することができる。

上記賦形剤としては、特に限定しないが、例えば、乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、デンプン、結晶セルロースなどが挙げられる。
上記滑沢剤としては、特に限定しないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
上記結合剤としては、特に限定しないが、例えば、α化デンプン、メチルセルロース、結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、トレハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
上記崩壊剤としては、特に限定しないが、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。

上記溶剤としては、特に限定しないが、例えば、水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、トリカプリリンなどが挙げられる。
上記溶解補助剤としては、特に限定しないが、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。

上記懸濁剤としては、特に限定しないが、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、あるいは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子が挙げられる。

上記等張化剤としては、特に限定しないが、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。
上記緩衝剤としては、特に限定しないが、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

上記防腐剤としては、特に限定しないが、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
上記抗酸化剤としては、特に限定しないが、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

上記医薬組成物におけるモノテルペンの含有量は、投与形態、投与方法などを考慮して設定することができ、例えば、モノテルペンの投与量が、成人１日当り０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重になるように設定することができる。具体的には、例えば、組成物全体の０．０１〜９０重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、最も好ましくは１〜５０重量％である。場合により、他の薬学的に許容される担体が、組成物の残余部分を構成し得る。

上記医薬組成物の形態は、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含むが、徐放性であることが好ましい）、散剤、顆粒剤、シロップ剤などの経口投与用剤、あるいは、注射剤、坐剤、ペレット、点滴剤などの非経口投与用剤であり得る。
上記医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。本明細書中において「非経口」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、および関節内の注射および注入、経皮、経鼻、経肺、経腸、経膣などを含む投与の様式をいう。

上記医薬組成物が経口投与用剤の形態をとる場合には、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩などが医薬用担体として利用することができる。また経口投与用剤を調製する際に、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料などを配合してもよい。

上記医薬組成物が非経口投与用剤の形態をとる場合には、当該分野において公知の方法に従って、希釈剤としての蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどに、本発明の有効成分を溶解ないし懸濁させ、所望により殺菌剤、安定剤、等張化剤などを加えることにより、調製することができる。

本発明のモノテルペンを含む食用組成物（食品、飲料、サプリメントまたは飼料）としては、特に限定されないが、例えば、菓子類（例えば、チューインガム、キャンディー、ゼリー、ビスケット、チョコレート、グミ、米菓）、乳製品（例えば、ヨーグルト）、健康食品（例えば、カプセル、タブレット、粉末）、飲料（例えば、清涼飲料、乳飲料、野菜・果汁飲料、茶）、ドリンク剤、家畜用飼料（例えば、ペットフード、キャットフード、ドッグフード）などが挙げられる。また、当該食用組成物は、モノテルペンが含有されていれば特にその形状に限定はなく、例えば、タブレット状、顆粒状、カプセル状などの経口的に摂取可能な形状物も包含する。

上記食用組成物の製造方法は、特に限定されるものではなく、調理、加工および一般に用いられている食品または飲料の製造法による製造を挙げることができ、製造された食品または飲料にモノテルペンが含有されていればよい。食用組成物中には、フルクトースおよび生体内で分解されてフルクトースを生成する物質（例えば、ショ糖）が含まれていてもよい。また、上記食用組成物中のモノテルペンの含有量は、その生理作用を発現させるための有効量が含有されていれば特に限定されないが、例えば、モノテルペンの投与量が、成人１日当り０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重になるように設定することができる。

フルクトースは、グルコースとは異なる代謝経路を通り、代謝調節を受けない系で代謝されるので、フルクトースを過剰摂取することにより肝臓において容易に脂肪に変換され、血中のトリグリセリドを上昇させ、種々の疾患、例えば、肥満、高脂血症、脂肪肝などを発症させる要因となる。したがって、本発明のフルクトース吸収阻害剤は、腸管からの高いフルクトース吸収阻害作用、並びにトリグリセリド上昇抑制作用を示すので、フルクトースの過剰摂取に起因する種々の疾患、例えば、肥満、高脂血症、脂肪肝などの予防または治療剤として使用することができる。本明細書中において「治療」は、治療、緩和、軽減、抑制などの、対象となる疾患の症状を有意に改善することを意味する。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１：鎖状モノテルペン
ワイン酵母菌（サッカロミセス・セルビシエ ＮＢＲＣ２２６０）を用い、被検物質として鎖状モノテルペンであるゲラニオール、リナロール、シトラール、シトロネラール、ネロール、ラバンズロール、オシメン、シトロネロール、ゲラン酸およびゲラン酸カリウムを用いた発酵阻害試験を実施した。まず、ワイン酵母菌を培養して集菌し、菌体数が１ｍＬあたり約１×１０^８個になるように菌体懸濁液を調製した。この菌体懸濁液１．０ｍＬを試験管に測りとり、これに０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液０．５ｍＬ、１％マグネシウム水溶液０．５ｍＬ、表１に示す被検物質溶液１．０ｍＬ、グルコースおよびフルクトースの混合溶液（共に１０重量％含有）１．０ｍＬを加え、水を加えて５ｍＬとし、発酵溶液とした。発酵溶液を３０℃の水浴下にて４時間発酵させた。その後、発酵溶液を遠心分離によって菌体分離し、この上清を用いてフルクトース量を定量して発酵溶液中のフルクトースの残存率を測定した。また、鎖状セスキテルペンであるファルネソールおよび鎖状ジテルペンであるゲラニルゲラニオールを同様に用いて試験を実施した。測定結果を表１に示した。

表１より、鎖状モノテルペンはフルクトースの残存率が高いことからフルクトースの吸収阻害効果を有することが示唆された。特に、ゲラニオール、シトラール、ネロール、シトロネロール、ゲラン酸およびゲラン酸カリウムのような水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合およびエーテル結合から選択される少なくとも１つの基を有する鎖状モノテルペンについては、低濃度においても高い阻害効果を有していることが示唆された。また、鎖状セスキテルペンであるファルネソールおよび鎖状ジテルペンであるゲラニルゲラニオールは、鎖状モノテルペンと比較して、フルクトースの吸収阻害効果が顕著に低いことが示唆された。

実施例２：環状モノテルペン
ワイン酵母菌（サッカロミセス・セルビシエ ＮＢＲＣ２２６０）を用い、被検物質として環状モノテルペンである（−）−α−ピネン、（−）−β−ピネン、１．８−シネオール、（Ｒ）−（＋）−リモネン、（Ｒ）−リモネンオキシド、テルピネオール、γ-テルピネン、（Ｓ）−（＋）−カルボン、（Ｒ）−プレゴンを用いた発酵阻害試験を実施した。まず、ワイン酵母菌を培養して集菌し、菌体数が１ｍＬあたり約１×１０^８個になるように菌体懸濁液を調製した。この菌体懸濁液１．０ｍＬを試験管に測りとり、これに０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液０．５ｍＬ、１％マグネシウム水溶液０．５ｍＬ、表２に示す被検物質溶液１．０ｍＬ、グルコースおよびフルクトースの混合溶液（共に１０重量％含有）１．０ｍＬを加え、水を加えて５ｍＬとし、発酵溶液とした。発酵溶液を３０℃の水浴下にて４時間発酵させた。その後、発酵溶液を遠心分離によって菌体分離し、この上清を用いてフルクトース量を定量して発酵溶液中のフルクトースの残存率を測定した。測定結果を表２に示した。

表２より、環状モノテルペンはフルクトースの残存率が高いことからフルクトースの吸収阻害効果を有することが示唆された。特に、テルピネオール、（Ｓ）−（＋）−カルボン、（Ｒ）−プレゴンのような水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、エステル結合およびエーテル結合から選択される少なくとも１つの基を有する環状モノテルペンについては、低濃度においても高い阻害効果を有していることが示唆された。

実施例３
（１）ゲラニオールによるフルクトースの吸収阻害効果
ゲラニオールによるフルクトースの吸収阻害効果を、ＳＤ系ＳＰＦラット（雄：各群３匹）を用いて確認した。１８時間絶食したラットにゲラニオール０．５ｇ／ｋｇを経口投与し、１０分後にフルクトース１．０ｇ／ｋｇを経口投与した（ゲラニオール群）。さらに１０分後に門脈より採血を行い、門脈血中のフルクトース濃度を測定した。なお、ゲラニオールを投与せず同様の操作を行った群をコントロール群とした。測定結果を図１および表３に示した。

表３はフルクトース投与１０分後の門脈血中におけるフルクトース濃度の平均値を示しており、図１はその推移を示している。ゲラニオール群は、Ｃｏｎｔｒｏｌ群に比べて血漿中フルクトース濃度の上昇が抑制されていることから、ゲラニオールがフルクトースの吸収を阻害していることが示唆された。

（２）ゲラン酸カリウムによるフルクトースの吸収阻害効果
ゲラン酸カリウムによるフルクトースの吸収阻害効果を、ＳＤ系ＳＰＦラット（雄：各群３匹）を用いて確認した。１８時間絶食したラットにゲラン酸カリウム０．５ｇ／ｋｇを経口投与し、１０分後にフルクトース１．０ｇ／ｋｇを経口投与した（ゲラン酸カリウム群）。さらに１０分後に門脈より採血を行い、門脈血中のフルクトース濃度を測定した。なお、ゲラン酸カリウムを投与せず同様の操作を行った群をコントロール群とした。測定結果を図２および表４に示した。

表４はフルクトース投与１０分後の門脈血中におけるフルクトース濃度の平均値を示しており、図２はその推移を示している。ゲラン酸カリウム群は、Ｃｏｎｔｒｏｌ群に比べて血漿中フルクトース濃度の上昇が抑制されていることから、ゲラン酸カリウムがフルクトースの吸収を阻害していることが示唆された。

実施例４
（１）ゲラニオール反復投与によるフルクトースの吸収阻害効果
ゲラニオール反復投与によるフルクトースの吸収阻害効果を、ＳＤ系ＳＰＦラット（雄：各群３匹）を用いて確認した。試験群（ゲラニオール群）には、０．５％ゲラニオール混餌飼料および３０％フルクトース混餌飼料を自由に与えた。通常飼料を与える群をＣｏｎｔｒｏｌ群、ゲラニオールを含まない３０％フルクトース混餌飼料を与える群をＰ．Ｃｏｎｔｒｏｌ群とした。被験物質投与開始直前および投与１４日後に鎖骨下静脈より採血し、血漿中のトリグリセリド濃度を測定した。測定結果を表５および図３に示した。

表５は、血漿中のトリグリセリド濃度を示し、図３はその推移を示している。
ゲラニオール群は、Ｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ群に比べてトリグリセリド濃度の上昇が抑制されている。このことから、ゲラニオールが腸管におけるフルクトースの吸収を阻害し、これにより肝臓でのトリグリセリド合成を抑制していることが示唆された。

（２）ゲラン酸およびゲラン酸カリウム反復投与によるフルクトースの吸収阻害効果
ゲラン酸およびゲラン酸カリウム反復投与によるフルクトースの吸収阻害効果を、ＳＤ系ＳＰＦラット（雄：各群３匹）を用いて確認した。試験群（ゲラン酸群およびゲラン酸カリウム群）には、０．５％ゲラン酸混餌飼料または０．５％ゲラン酸カリウム混餌飼料および３０％フルクトース混餌飼料を自由に与えた。通常飼料を与える群をＣｏｎｔｒｏｌ群、ゲラン酸およびゲラン酸カリウムを含まない３０％フルクトース混餌飼料を与える群をＰ．Ｃｏｎｔｒｏｌ群とした。被験物質投与開始直前および投与１４日後に鎖骨下静脈より採血し、血漿中のトリグリセリド濃度を測定した。測定結果を表６および図４に示した。

表６は、血漿中のトリグリセリド濃度を示し、図４はその推移を示している。
ゲラン酸およびゲラン酸カリウム群は、Ｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ群に比べてトリグリセリド濃度の上昇が抑制されている。このことから、ゲラン酸およびゲラン酸カリウムは、ゲラニオールと同様、腸管におけるフルクトースの吸収を阻害し、これにより肝臓でのトリグリセリド合成を抑制していることが示唆された。

Claims (3)

1. テルピネオール、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含む、トリグリセリド上昇抑制剤。
2. テルピネオール、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含む、高脂血症の予防または治療剤。
3. テルピネオール、（Ｓ）−（＋）−カルボンおよび（Ｒ）−プレゴンから選択される少なくとも１種を含むフルクトース吸収阻害剤。

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