JP2008543961A - リウマチ疾患の診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リウマチに関連した自己抗体と反応するポリペプチドに関する。本発明は更に、前記ポリペプチドのうち1種を含有する診断薬、前記診断薬を含有する診断キット、並びに、リウマチ疾患のin vitro検出のための方法に関する。更に本発明は、前記ポリペプチドのうち1種を含有する医薬品、並びに、リウマチ疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造のための前記ポリペプチドの使用に関する。
1.1時間より長く続く朝の関節こわばり、
2.3箇所以上の関節炎、
3.少なくとも3箇所の関節領域の同時期の関節炎症、
4.手の関節又は指の関節が同じように襲われる、
5.中手指節関節の左右対称性の触接による痛み
6.レントゲン画像中のびらん、
7.特殊なリウマトイド因子の検出及び抗核周囲因子陽性(APF)。
(a)酵素学的方法、
(b)ルミネセンスを基礎とする方法、又は
(c)放射化学的方法
が使用されることができる。
例1:RA関連抗原としてのヒトのビメンチンの突然変異した変異体の同定
U937細胞(ヒトの単球細胞系列)からの細胞抽出物を製造した。シトルリン化タンパク質をこの細胞抽出物から、市販の抗シトルリン抗体を用いた前吸収により除去した。ニワトリの抗ビメンチン抗体を用いた引き続くアフィニティクロマトグラフィは溶離物を提供し、ここから、RAを有する患者の抗体と交差反応するビメンチン変異体を単離することができた。この得られたビメンチン変異体を、更に、逆相クロマトグラフィ、タンパク質分解による消化、及び、アミノ酸配列決定により特性決定した。この結果において、アミノ酸配列SEQ ID NO:2〜9を有する以下に記載するポリペプチドが同定されることができた。
例1からの天然のビメンチンの組み替えした、突然変異した変異体(SEQ ID NO:9)を、大腸菌中で発現させ、His−Tagの使用下でアフィニティクロマトグラフィを用いて精製した。この精製したタンパク質の2mg/mlの溶液を、展開緩衝液(50mM Tris、2M グアニジンヒドロクロリド、5mM CaCl2、2mM DTT、0.5mM EDTA、5mM メチルアンモニウムクロリド、pH7.4)で前処理し、そして少なくとも14時間4℃で、そしてこの後にPBS1:1000で希釈した。この溶液100μlを、一晩4℃で、マイクロタイタープレート(製造者:COSTAR)の穴中に配置した。結合していないポリペプチドを、3回の洗浄により除去した(175μl、緩衝液PBS/0.05%Tween)。可能性のある非特異的な交差反応を、PBS中の3%ウシ血清アルブミン(BSA)溶液150μlを用いて前記穴のインキュベーションにより遮断した。この遮断した、空にしたプレートを37℃で30分間乾燥させ、湿分の排除下で4℃で貯蔵した。
突然変異したビメンチンを基礎とする診断薬の開発のために、天然のビメンチンの異なる突然変異したポリペプチド変異体(参照、例1)をクローニングし、大腸菌中で発現させた。ACR判断基準により定義された、関節リウマチ(RA)を有する患者集団(約100人)の血清を、RAでの自己抗体の検出のために最高の感受性を有するポリペプチド変異体を同定すべく使用した。このために、例2と同様に、発現しかつ精製されたタンパク質を、マイクロタイタープレート中に塗布し、古典的なELISAアッセイにおいて、RA患者での自己抗体の交差反応を分析した。
抗ビメンチン抗体をELISAにおいて、オーバーラップしてビオチン化された、合成の、突然変異したビメンチンの17量体のペプチド(例2、参照)に対するその結合能に関して試験した。この際、RAを有する患者のこの抗体が、同じB細胞エピトープに対して指向しているかどうかとの問いが中心となっている。
RAは極めて異なって進行し、治療法の決定は、最終的なものではなくて連続的に制御し、かつ要求に応じて適合されなくてはならないものである。従って、薬物投与療法下の21人のRA患者を、本発明によるポリペプチドに対する反応について分析した。追跡調査(1〜2年間の経過の間に一患者につき少なくとも7回の検査)において、突然変異したビメンチンの、オーバーラップしている、ビオチン化した、合成のペプチドに対する交差反応(参照、例4)をELISAにおいて特性決定した。この際、例えば、ビメンチン配列の30〜65の位置にあるペプチドと交差反応するRA患者では、迅速かつ効果的な治療が観察され、これは一部では、2年後に、完全な治癒でもってその前向きな結末を迎えたことが確認された。これとは対称的に、55〜67の位置にあるペプチドと交差反応したRA患者では、試験したいずれの場合においても、処置の成功は、この患者資料から確認されなかった。健康な患者は分析したペプチドにいずれに対しても交差反応を示さなかった。
特定の伝達物質(Botenstoff)は、関節粘膜中で、軟骨中で、そして骨中での炎症性プロセスを担う。この公知のメディエーターは、腫瘍壊死因子(TNF)である。慢性的な多発性関節炎のために、初期から抗TNF療法を実質的に支援している形質転換マウスモデルが以前から存在する。このマウスは、ヒトTNFを過剰発現し、かつこれは、前記マウスが深刻な、慢性的な破壊性の多発性関節炎を進展させるのに十分である。
突然変異したビメンチンに対する抗体結合の遮断のために、次の物質を、終濃度1μg/mlで、単独で又は組み合わせて使用した:
1.エピカテキン(EC)
2.エピガロカテキンガレート(EGCG)
3.緑茶からのDMSO抽出物
4.突然変異したビメンチン 1.4mg/ml
5.突然変異したビメンチン 0.7mg/ml
6.シトルリン化したビメンチン 1.5mg/ml。
緑茶のカテキンの経口吸収は、経口摂取の際には極めて少なく、従って通常の茶の摂取ではおそらくは最小限の血清濃度しか達成されない(Zhu et al., Oral absorption and bioavailability of tea catechins. Planta Medica 66 (2000) 444-7;Schrader et al., Bioverfuegbarkeit verschiedener Tee-Catechine im Plasma in Abhaengigkeit von der Darreichungsform. Proc. Germ. Nutr. Soc. 3 (2001) 36も参照のこと)。
10又は100mg/kg 体重の濃度での緑茶の抽出物の腹腔内投与は、関節炎動物モデル(図5;アジュバントの投与後の前足の腫れの測定)中で、顕著に有利な作用を示した。この結果は図6〜8中に示されている。
Claims (33)
- 天然の配列に対して少なくとも1つの更なるアルギニン残基を含有することを特徴とする、SEQ ID NO:1を有する天然のビメンチンから誘導されたポリペプチド。
- 16、17、19、41、58、59、60、68、76、140、142、147、363、406又は452の位置の少なくとも1つに更なるアルギニン残基を有することを特徴とする、請求項1記載のポリペプチド。
- 前記の位置の少なくとも2つに更なるアルギニン残基を有することを特徴とする、請求項2記載のポリペプチド。
- 天然の配列に対して、3、20、33、36、37、94、165、361、399又は426の位置の少なくとも1つに更なるロイシン残基を有することを特徴とする、請求項1記載のポリペプチド。
- 前記の位置の少なくとも2つに更なるロイシン残基を有することを特徴とする、請求項4記載のポリペプチド。
- 天然の配列に対して、21、41、43、50、54、62、64又は89の位置の少なくとも1つに更なるプロリン残基を有することを特徴とする、請求項1記載のポリペプチド。
- 前記の位置の少なくとも2つに更なるプロリン残基を有することを特徴とする、請求項6記載のポリペプチド。
- 天然の配列に対して、24、35又は99の位置の少なくとも1つに更なるトレオニン残基を有することを特徴とする、請求項1記載のポリペプチド。
- 前記の位置の少なくとも2つに更なるトレオニン残基を有することを特徴とする、請求項8記載のポリペプチド。
- 天然の配列に対して、25、39、42、49、55又は67の位置の少なくとも1つに更なるチロシン残基を有することを特徴とする、請求項1記載のポリペプチド。
- 前記の位置の少なくとも2つに更なるチロシン残基を有することを特徴とする、請求項10記載のポリペプチド。
- 少なくとも1つのアルギニン残基が、シトルリン残基として存在することを特徴とする、請求項1記載のポリペプチド。
- 4、12、23、28、36、45、50、64、71、100、320、364又は378の位置の少なくとも1つにシトルリン残基を有することを特徴とする、請求項12記載のポリペプチド。
- 前記の位置の少なくとも2つにシトルリン残基を有することを特徴とする、請求項13記載のポリペプチド。
- SEQ ID NO:1を有する天然のビメンチンから誘導された、少なくとも6アミノ酸からなる断片であって、少なくとも1つの更なるアルギニン残基を有する少なくとも1の領域を含有し、かつリウマチに関連した自己抗体に対する反応性を示すことを特徴とする、SEQ ID NO:1を有する天然のビメンチンから誘導された、少なくとも6アミノ酸からなる断片。
- 請求項1から14までのいずれか1項記載のポリペプチド又は請求項15記載の断片の、ペプチド誘導体。
- レトロ−又は/及びインベルソポリペプチド及び環式ペプチドから選択されていることを特徴とする、請求項16記載のペプチド誘導体。
- 請求項1から17までのいずれか1項において定義された、ポリペプチド又はペプチド誘導体を含有することを特徴とする、診断薬。
- 請求項18に定義された診断薬を含有することを特徴とする、リウマチ疾患の検出のための使用のための診断キット。
- 関節リウマチの検出のために使用されることを特徴とする、請求項19記載の診断キット。
- キャリアが、DNA、RNA、医薬的に認容性のポリマー、合成生体高分子又はタンパク質であることを特徴とする、請求項19又は20記載の診断キット。
- 自己抗体の濃度を体液中で決定し、かつ場合により、疾病の診断、分類化及び重症度の評価に用いる、リウマチ疾患のin vitro検出のための方法であって、請求項18で定義した診断薬又は請求項19又は20で定義した診断キットを使用することを特徴とする、方法。
- 関節リウマチの検出のために使用することを特徴とする、請求項22記載の方法。
- 請求項1から17までのいずれか1項において定義されたポリペプチド又はペプチド誘導体を含有することを特徴とする、医薬品。
- 請求項1から17までのいずれか1項において定義されたポリペプチド又はペプチド誘導体の、リウマチ疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造のための使用。
- リウマチ疾患が関節リウマチであることを特徴とする、請求項25記載の使用。
- リウマチ疾患、特に関節リウマチの予防及び/又は治療のための、タンパク質BF0786又は/及びBF0713の医薬品の製造のための使用。
- リウマチ疾患、特に関節リウマチの検出のための診断手段としての、タンパク質BF0786又は/及びBF0713の使用。
- 抗体又は/及び抗原により駆動される炎症反応に対する遮断性の天然物質及び/又は化学物質の検出のための、請求項1から17までのいずれか1項において定義されたポリペプチド又はペプチド誘導体の使用。
- リウマチ疾患、特に関節リウマチの予防又は/及び治療のための、エピガロカテキンガレート(EGCG)の使用。
- リウマチ疾患、特に関節リウマチの予防又は/及び治療のための、緑茶からの抽出物の使用。
- 有機抽出物又は有機−水性抽出物又はこのような抽出物から得られる生成物を使用することを特徴とする、請求項31記載の使用。
- 前記抽出物が、作用物質としてエピガロカテキンガレート(EGCG)を含有することを特徴とする、請求項31又は32記載の使用。
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