JP2008542359A - 治療的活性を有するベンゾフラン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ベンゾフラン誘導体、これを含む薬剤組成物、及びこの使用方法に関する。本発明のある種の化合物は、カンナビノイドといくつかの薬理学的性質を共有し、一般的な広範囲の有益な治療的適応を有する。特に、本発明の化合物は、鎮痛、神経保護、免疫調節及び抗炎症剤として有用である。

Description

本発明は、新規なベンゾフラン誘導体、これを含む薬剤組成物、及びこの使用方法に関する。特に、本発明の化合物は、鎮痛、神経保護、免疫調節及び抗炎症剤として有用である。
大麻は、不眠症、炎症、疼痛、種々の精神病、消化障害、鬱病、片頭痛、神経痛、疲労、便秘、下痢、寄生虫、伝染病及び食欲障害の治療のために古くから使用されている。大麻の可能な医薬用途のいくつかは、Ｐａｔｅにより検討された膨大な科学文献を生み出した［Ｐａｔｅ Ｄ．Ｗ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅｍｐ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２（２）：７４頁〜７６頁、１９９５年］。植物大麻の任意の個々の生物活性成分として本来定義されているカンナビノイドは、これらの内因性の対応物及び特異的なＧタンパク質結合カンナビノイド受容体の活性化を介してその作用のほとんどを発揮する任意の合成化合物を包含することになった。今日まで、２つのカンナビノイド受容体、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２型（ＣＢ２）がクローン化され、特性決定されているが、更なる受容体が存在する可能性もある［Ｂｅｇｇ Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０６：１３３頁〜１４５頁、２００５年］。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経系（ＣＮＳ）で見出され、カンナビノイドの向精神効果に対して応答できるに対して、ＣＢ２受容体は、免疫細胞の周囲で主に発現する。
これらの広範囲の治療的活性により、カンナビノイドは、多くの場合、新しい薬剤の開発のために検討されてきている。更に、カンナビスの最大の精神活性成分、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）の単離及び合成は、多数の合成カンナビノイドの調製のために医化学者に道を開いた。カンナビノイド受容体の同定並びにこれらのそれぞれの役割及び分布の解明は、治療可能性及び副作用との間を分離することのできる化合物の合理的設計を促進した。
今なお、今日までに開発されたカンナビノイドには、例えば、抗嘔吐薬として今日処方されるΔ９−ＴＨＣを含めて、次のいずれかを含んでもよいある欠点がある：精神活性の副作用及びこれらが引き起こす法的問題、合成の複雑性及びその結果としての製造コスト、水溶解性の不足及びその後の製剤化問題、並びに経口的生物学的利用能の不足と可能な投与経路及び患者の薬剤服用順守に関するその密接な関係。
従って、カンナビ様の副作用を欠き、又は少なくとも高い治療指数を与え、原薬として及び製剤のいずれとしても調製することが容易であるカンナビノイドの新しいタイプを開発することが有益である。
カンナビノイド受容体の発見に続いて、それから後は、カンナビノイド誘発活性は受容体仲介メカニズムにより完全に説明することができることが想定された。しかしながら、カンナビノイドの有益な活性のいくつかは、２つの同定されたＣＢ１及びＣＢ２受容体によっては仲介されないことが認識された。この観察は、公知のカンナビノイド受容体のいずれにも結合しない、より古典的なカンナビノイドに更に関連するカンナビノイドの化合物のクラスの包含へとつながった。例えば、従来のカンナビノイドの調製において生じる又は使用されるある種の代謝産物、試薬又は副生成物は、多くの場合、それ自体カンナビノイドと称される。
カンナビフラン（ＣＢＦ）及びカンナビエルソイン（ＣＢＥ）は、共にスキーム１で表される天然ベンゾフラン誘導体であり、薬理学的情報がほとんど又はまったく存在しないその様な非古典的カンナビノイドの例である。
スキーム１
Figure 2008542359
カンナビフランはカンナビス大麻の微量成分であり、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の古典的構造を欠く天然ジベンゾフランである。その利用性がわずかなために、その生物学的活性についてはほとんど知られていない。その他の植物において今日まで同定された２〜３の天然ジベンゾフラン化合物は、フィトアレキシン、抗真菌及び抗生物質性を有することが報告されている。いくつかの論文、例えば、Ｓａｒｇｅｎｔら及びＳｅｒｒａら、［Ｓａｒｇｅｎｔ Ｍ．Ｖ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ ７：１６０５頁〜１６１０頁、１９８２年；Ｓｅｒｒａ Ｓ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ １３：２００５頁〜２００８頁、２００３年］はカンナビフランの合成の問題に取り組んでいるが、生物活性は報告されていない。
カンナビエルソインは、肝臓ミクロソーム及びｉｎ ｖｉｖｏにおけるカンナビジオール（ＣＢＤ）の微量代謝産物としても同定されているマリファナの成分である。その活性に関して入手できる情報は、ＣＢＥは、１０ｍｇ／ｋｇの静脈注射で、マウスの体温に影響を及ぼすことはなく、ペントバルビタール誘発睡眠を延長することもないので、仮にあったとしても、主にはＣＢ１仲介メカニズムによって作用しないことを示唆している［Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｉ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ４０：５４１頁〜５４６頁、１９９１年］。カンナビエルソインのある種の誘導体は分析目的のために調製された。
ＣＢＦ及びＣＢＥの存在は、ベンゾフラン構造を持つ化合物がカンナビノイドと見なされる可能性があること、この足場が、その他のカンナビノイドに対する一般的な治療的利点を有してもよい新規な化合物の調製のために使用することができることを示唆する。
ＥＰ１２０６９３４は、カンナビフランを含めて、特定のジベンゾフラン化合物を包含するある種のフェノール誘導体が、ナトリウムチャンネルの遮断及び／又はナトリウムチャンネルの動力学に影響を及ぼすために使用されてもよいことを開示している。また、この発明者は、表皮の剥離に対する化粧品用途を示唆している。しかしながら、この実験は、結合フラン環を欠く置換フェノール、例えば、３−メチルフェノール、４−クロロフェノール及び選択された誘導体等で行われている。
米国特許第４９６０８１５号は、ある種のベンゾフランアミンが、神経変性障害を診断するために有用な同位体標識化誘導体の調製のための化学的中間体として使用できることを開示している。そこに開示されている好ましい中間体のほとんどは、非置換フェノール部分を有し、これらの中間体の活性に関してはまったく教示されていない。
Ｂａｙｅｒ社に譲渡された国際特許出願ＷＯ００／０８００７、ＷＯ００／０７５７９及びＷＯ０３／０４５３７５は、シクロペンタベンゾフラン誘導体及び核ファクターκＢ−依存性疾患の治療のためのこの使用を開示している。これらの化合物は、縮合シクロペンタン環にフラン環を結合する炭素原子上に、場合により置換されている置換基、即ち、ヒドロキシル及びフェニルを固定している。本出願で採用される命名法によりＣ１及びＣ２に位置するヒドロキシル及びアリールは、互いにシス−配置である。更に、これらのシクロペンタベンゾフラン誘導体は、隣接のＣ３位置に更なるフェニルを有する。
Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡されたＤＥ１９９３４９５２は、また、シクロペンタベンゾフラン誘導体を参照している。極めて広範囲に言及されているが、明細書は、ベンゾフラン部分のフェニル環が、好ましくは、メトキシ基で置換されている化合物を開示しているに過ぎない。Ｂａｙｅｒの出願の場合と同様に、ＤＥ１９９３４９５２の化合物は、Ｃ２位置で固定されたフェニル基を有する。更に、これらの特定の化合物は、ダニ駆除剤及び殺虫剤としての農芸化学用途に帰属し、薬剤としては考えられていない。
Ｃａｒｄｉｌｌｏら［Ｃａｒｄｉｌｌｏ Ｂ．ら、Ｇａｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ １０３：１２７頁〜１３９頁、１９７３年］は、モノテルペノイドアルコールを伴うレゾルシノールのアルキル化を基にした、ベンゾフラン誘導体を含む、カンナビノイドの調製のための合成方法を開示している。しかしながら、オルシノールをアルキル化するためのメント−３−エン−５−オール又はプレゴールの使用は、結合シクロヘキサン環の置換基が、本発明の命名法により、Ｃ２位置のイソプロピル及びＣ５位置のメチルに限定される場合、異性体を生成する。生物活性は、調製された４つの異性体のいずれについてもまったく開示されていない。
カンナビノイドは、多数の治療的適応の治療のために有用な候補対象物であるが、ほとんどが未だある種の欠点を有している。その様な化合物で達成された進歩にもかかわらず、広範囲の疾患状態に対する治療的利益、調製の容易さ及び改良された安全性に結び付く新しい化合物を調製するための有利性が存在する。
本発明は、ベンゾフラン誘導体、これを含む薬剤組成物及びこの使用方法を提供する。
本発明の化合物は、非従来型カンナビノイドと見なすことができ、更に従来のカンナビノイド同様に、本発明の新しいベンゾフラン誘導体は、カンナビノイド受容体の作動的又は拮抗的調節により及び／又は非カンナビノイド受容体又は非受容体仲介メカニズムにより作用することができる。治療的効果としては、特に、抗炎症、自己免疫、神経保護、鎮痛、抗腫瘍、心臓保護及び抗骨粗鬆症活性が挙げることができる。
本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有することができ、従って、合成条件並びに適当な分離及び単離によって、光学異性体及びジアステレオマー等の個々の立体異性体として又は立体異性体の混合物、ラセミ体若しくはその他のものとして製造することができる。これらの個々の立体異性体及びこの混合物のすべては、本発明の範囲内に含まれるべきものであることが意図される。
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008542359
［式中、
Figure 2008542359
は単結合又は二重結合を表し、
Ｘは、（ＣＨｍ）ｎ（ここで、ｍは０〜２の整数であり、ｎは０〜４の整数である）であり、
Ｒ１は、各存在において、独立に、
ａ）ハロゲン、
ｂ）カルボニル、
ｃ）アリール、
ｄ）Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｒｂ、ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子で置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される）、
ｅ）Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｒ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ及びＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒは、水素、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＯＲ’）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ’は、各存在において、独立に、水素及び飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）から選択される）、
ｆ）オキシム、及び
ｇ）Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒ’は、各存在において、先に定義された通りである）
からなる群から選択され、
ｐは、０〜１４の整数であり、
Ｒ２は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒａ又はＲｃ（ここで、Ｒａ及びＲｃは、先に定義された通りである）、及び
ｃ）ＯＲ”Ｚ（ここで、Ｒ”は、直接結合、Ｃ（Ｏ）、Ｒｅ及びＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され、Ｚは、ＯＮＯ２、ハロゲン、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒ’は、先に定義された通りである）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む６個までの原子の飽和又は不飽和複素環からなる群から選択される）
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
ａ）Ｒｄ（ここで、Ｒｄは、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”’、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’、ＣＮ及びＮＯ２（ここで、Ｒ”’は、水素及び飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される）、
ｂ）非置換又は先に定義された通りの飽和若しくは不飽和複素環で置換された、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、
ｃ）アリールで置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、及び
ｄ）先に定義された通りの飽和又は不飽和複素環（前記環は、非置換であるか又は少なくとも１つの飽和若しくは不飽和、直鎖、分枝若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル（前記アルキルは非置換又はアリールで置換されていてよい）で置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ４は、各存在において、独立に、水素、ＮＯ２及びＮＨ２からなる群から選択され、ｑは、０〜２の整数である］の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物（但し、（ａ）Ａは、フェニル環ではなく、（ｂ）ｎが１の場合は、Ｒ１はＣ２位置においてフェニルではなく、（ｃ）ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外であり、及び（ｄ）ｎが２である場合は、Ｒ１はＣ３においてメチル及びヒドロキシルであり、Ｃ６においてイソプロペニルであり、従ってＲ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３以外である）を提供する。
ある実施形態によれば、本発明は、ｎが１〜３の整数であり、ｐが０〜４の整数であり、ｑが０〜２の整数であり、環Ａが飽和又は不飽和（環Ａの任意の二重結合は、Ｃ１とＣ２又はＣ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１が、各存在において、独立に、水素、ハロゲン、カルボニル、オキシム、ＮＨ２、Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＯＲからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、Ｒｃ、ＯＲ、ＯＲ”Ｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され、Ｒ３が、非置換又は複素環若しくはアリールで置換されている飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’及びＣ（Ｏ）ＯＲ”’からなる群から選択され、Ｒ４が、水素及びＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒｂ、複素環及びＺが先に定義された通りである、本明細書で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる実施形態によれば、本発明は、
ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、各存在において、独立に、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、Ｒ３は、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択される；
ｎは２であり、環Ａは飽和又は不飽和（任意の二重結合は、Ｃ１とＣ２又はＣ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１は、各存在において、独立に、水素、カルボニル、イソプロピリデン、オキシム、ヨウ素、ＯＨ及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２ＳＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−ピペリジン、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｂｒ及びＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ３は、２−フェネチル−［１，３］−ジチオラン、２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択され、Ｒ４は、水素及びＮＯ２からなる群から選択される；
ｎは３であり、環Ａは飽和又は不飽和（任意の二重結合は、Ｃ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１は、水素、ヨウ素、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、オキシム、及びカルボニルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２及びＯ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、Ｒ３は、ペンチル、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択される、
本明細書で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の例示的実施形態によれば、本発明は、
ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、水素、Ｃ２位置におけるＣＨ３、又はＣ２及びＣ３位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ２位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである；
ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ２及びＣ３位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ３位置における水素、ＯＨ、カルボニル、ヨウ素又はオキシム、Ｃ４位置におけるｇｅｍ−ジメチル、Ｃ２位置におけるＣＨ３及びＣ５位置におけるイソプロピリデン、Ｃ３位置におけるカルボニル及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチル、並びにＣ３位置におけるＯＨ及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルの両方からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ４位置における更なるｇｅｍ−ジメチルを伴う又は伴わないＣ３位置における水素、ＯＨ、カルボニル又はオキシム、Ｃ３位置におけるヨウ素及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルからなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ３とＣ４の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ４位置における水素又はｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチル又は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選択される；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−ピペリジン、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｂｒ及びＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ４位置における更なるｇｅｍ−ジメチルを伴う又は伴わないＣ３位置におけるカルボニル又はオキシムであり、Ｒ２は、ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は、２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルであり、Ｒ４は、Ｒ２に対してオルト、パラ、又はオルト及びパラの両方の位置におけるＮＯ２である；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル及びＣ６位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル及びＣ５位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、水素、ＯＨ、及びＣ３位置におけるカルボニルからなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は、１，１−ジメチルペンチル又はジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ３位置におけるカルボニル又はＣ３及びＣ４の両方の位置におけるヒドロキシルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリンであり、Ｒ３は、１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２は、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリン及びＯＣＨ２−テトラゾールからなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ又はヨウ素であり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置における水素又はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はペンチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるオキシム、ヨウ素又はＮＨ２、Ｃ７位置におけるＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ３位置におけるＯＨ及びＣ７位置におけるＣ（Ｏ）ＯＨの両方からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＮＨ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環ＡはＣ３とＣ４の間の不飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｒ４は、Ｒ２に対してオルト又はパラ位置におけるＮＯ２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の化合物は、立体異性体のみならず、互いに構造異性体である位置異性体も製造することのできる合成方法により調製することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の位置異性体であり、すべての位置異性体は、本発明の範囲内に含まれるべきものであることが意図される。
その他の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2008542359
（式中、
Figure 2008542359
は単結合又は二重結合を表し、
Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、式（Ｉ）において定義されている通りである）の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物（但し、（ａ）Ａは、フェニル環ではなく、（ｂ）ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外である）の化合物を提供する。
ある実施形態によれば、本発明は、ｎが１〜３の整数であり、環Ａが不飽和であり、Ｒ１が、水素、カルボニル、及びＲからなる群から選択され、Ｒ２がＯＲであり、Ｒ３が飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒが先に定義された通りである、本明細書で定義されている通りの式（ＩＩ）の化合物を提供する。
更なる実施形態によれば、本発明は、ｎが２であり、環Ａが不飽和であり、二重結合がＣ１とＣ２の間に位置し、Ｒ１が、水素、カルボニル又はＣＨ３であり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
例示的実施形態によれば、本発明は、ｎが２であり、環Ａが不飽和であり、二重結合がＣ１とＣ２の間に位置し、Ｒ１が、Ｃ６位置におけるカルボニル及びＣ３又はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
本発明は、これらの化合物のある種の新規な性質が本発明の範囲内で考えられるけれども、ＣＢＦ、ＣＢＥ及びＣａｒｄｉｌｌｏにより開示された、ＤＥ１９９３４９５２、ＥＰ１２０６９３４、米国特許第４９６０８１５号の特許、及び国際特許出願ＷＯ００／０８００７、ＷＯ００／０７５７９及びＷＯ０３／０４５３７５において開示されたベンゾフラン誘導体を含む公知の化合物を特に除外するものであることが理解される。
本発明の化合物は、活性成分として、そのままで又はこれらの薬剤として許容される塩、エステル、多形体、溶媒和物及び誘導体の形態で薬剤を調製するために使用することができる。
更なる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008542359
（式中、
Figure 2008542359
は単結合又は二重結合を表し、
Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、本明細書で定義されている但し書きを有する式（Ｉ）において上記に定義されている通りである）の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物の予防的に及び／又は治療的に有効な量を含み、更に薬剤として許容される希釈剤又は担体を含む薬剤組成物を提供する。
ある実施形態によれば、本発明は、例示的置換基Ｘ及びＲ１〜Ｒ４が式（Ｉ）に対して定義されている通りである、本明細書で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む薬剤組成物を提供する。
更なる態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2008542359
（式中、
Figure 2008542359
は単結合又は二重結合を表し、
Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、式（Ｉ）において定義されている通りである）の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物（但し、（ａ）Ａは、フェニル環ではなく、（ｂ）ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外である）の予防的に及び／又は治療的に有効な量を含み、更に薬剤として許容される希釈剤又は担体を含む薬剤組成物を提供する。
ある実施形態によれば、本発明は、例示的置換基Ｘ及びＲ１〜Ｒ４が式（ＩＩ）に対して定義されている通りである、本明細書で定義されている通りの式（ＩＩ）の化合物を活性成分として含む薬剤組成物を提供する。
本発明の薬剤組成物は、前述の化合物に加えて、生理的に許容され且つ安定な製剤を製造するために必要な、当該技術分野において良く知られている薬学的に不活性な成分、例えば、増粘剤、担体、緩衝剤、希釈剤、界面活性剤、防腐剤等を含むことができる。
薬学的添加剤、担体、希釈剤、賦形剤等の選択は、特定の活性成分により、加えて組成物の投与の特定の経路によりある程度決定される。投与の経路としては、経口、エアロゾル、非経口、局所、眼、経皮、皮下、静脈、筋肉内、腹腔内、硬膜内、直腸及び膣内が挙げられるがこれらに限定されない。
薬剤組成物は、液体、エアロゾル又は固体剤形であることができ、投与の特定の経路による要求に応じて、溶液、懸濁液、ミセル、エマルション、ミクロエマルション、エアロゾル、粉末、顆粒、におい袋、軟質ゲル、カプセル、錠剤、ピル、キャプレット、座薬、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体等を含むがこれらに限定されない任意の適当な製剤に製剤化することができる。
本発明は、炎症、自己免疫疾患、疼痛、神経障害、神経変性疾患、神経炎症状態、眼障害、骨障害、心血管及び心臓炎症障害、食欲障害、嘔吐状態及びある種の癌を予防、緩和又は治療するための薬剤の調製のための一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物の抗炎症及び免疫調節活性は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、アレルギー及びアレルギー反応、関節リウマチ、若年性関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、臓器移植における組織拒絶を含むがこれに限定されない免疫関連障害、セリアック病等の吸収不良症候群、喘息等の肺疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及びシェーグレン症候群を含むがこれらに限定されない、炎症及び炎症状態の予防、緩和又は治療のために有用である。
本発明の化合物の鎮痛活性は、末梢的、内臓、神経性、炎症性及び関連痛を含むがこれらに限定されない疼痛の予防、緩和又は治療のために有用である。
本発明の化合物の神経保護活性は、脳卒中、片頭痛、群発性頭痛、癇癪、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、プリオン随伴疾患、中枢神経系の中毒、運動障害、筋肉の痙攣及び震え、髄膜炎、脳炎、脳虚血、及びギランバレー症候群を含むがこれらに限定されない、神経障害、神経変性疾患及び神経炎症状態の予防、緩和又は治療のために有用である。
本発明の化合物の心臓保護活性は、アテローム性動脈硬化症、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、不整脈、高血圧症及び心筋虚血損傷を含むがこれらに限定されない、心血管及び心臓炎症障害の予防、緩和又は治療のために有用である。
本発明の化合物の抗腫瘍活性は、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、子宮、胸部及び前立腺の癌、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺上皮腫、及び神経芽細胞腫を含むがこれらに限定されない、ある種の癌の予防、緩和又は治療のために有用である。
本発明の化合物は、骨代謝異常、パジェット病、及び骨粗鬆症、緑内障を含む眼障害、拒食症及び悪液質を含む食欲障害、並びに嘔吐及び悪心を含む嘔吐状態の予防、緩和又は治療のために有用である。
更に、本発明は、上で定義された通りの式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、或いは前記化合物を含む薬剤組成物の予防的に及び／又は治療的に有効な量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、前述の状態を予防、緩和又は治療する方法を提供する。
本発明のこれらの及び更なる利点並びに特徴は、図及び非限定的実施例との関連において為される以下の詳細な説明に対する参照により、当業者によって更に良く理解される。
本明細書に組み込まれる、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明のある実施形態を、本発明の原理を説明するのに役立つ説明と一緒に例示する。
本発明は、非古典的カンナビノイド、これを含む薬剤組成物及びこの使用方法と見なすことができる、新規なベンゾフラン誘導体を提供する。
多数のカンナビノイドのクラスは、例えば、古典的ＴＨＣ型及び非古典的エンドカンナビノイドを含めて、天然で同定されている［Ｄｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３（９）：７７１頁〜７８４頁、２００４年］。過去十年間で、多くの化学的ファミリーが、合成カンナビノイド類似体として設計され、例えば、これらは、ＷＩＮ５５，２１２−２等のアミノアルキルインドール、ＨＵ−３０８等のピネン誘導体、ＳＲ１４１７１６Ａ等のピラゾール、イミダゾール、チアゾール、テトラヒドロキノリン、ヘテロインダン及び置換スルホンアミドを含む。
一般的に、カンナビノイドの活性は、膜結合したカンナビノイド受容体との作動的又は拮抗的相互作用により仲介される。しかし、公知のカンナビノイド受容体とは関係のない作用の未だ同定されていない部位の存在を指摘している証拠が存在する。これらの選択的メカニズムは、例えば、非カンナビノイド受容体仲介活性及び固有の性質を含む。例えば、ＣＢ１及びＣＢ２受容体に結合しない合成ＴＨＣ型カンナビノイドデキサナビノールは、ＮＭＤＡ拮抗剤として作用し、抗酸化性を示すことが示されている。
本発明の新しい化合物はベンゾフラン誘導体であり、これらは、カンナビノイドの別のクラスに属するものと見なすことができる。同様に、更に伝統的なカンナビノイドに対しては、これらの化合物は、カンナビノイド受容体の作動的又は拮抗的調節を介して及び／又は非カンナビノイド受容体若しくは非受容体仲介メカニズムを介して作用することができる。
本発明の化合物は１つ又は複数のキラル中心を有することができ、従って、合成条件並びに適当な分離及び単離によって、光学異性体（鏡像）及びジアステレオマー（鏡像ではない）等の個々の立体異性体として又は立体異性体の混合物、ラセミ体若しくはその他のものとして製造することができる。光学異性体及びジアステレオマーの混合物は、公知の方法で立体異性的に同一の成分に分離することができ、又は別々の光学異性体若しくはジアステレオマーとして前以って合成することができる。これらの個々の立体異性体及びこの混合物のすべては、本発明の範囲内に含まれるべきものであることが意図される。
本発明の化合物は、立体異性体のみならず、位置異性体も製造することのできる合成方法により調製することができる。位置異性体は、同じ反応から潜在的に生じることのできる又は位置選択性反応条件下で個々に調製することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の位置異性体であり、すべての位置異性体は、本発明の範囲内に含まれるべきものであることが意図される。
定義
本発明の理解を促進するために、多数の用語及び成句が以下で定義される。
本明細書で使用される「中枢神経系」（ＣＮＳ）という用語は、硬膜内のすべての構造を意味する。その様な構造としては、脳及び脊髄が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「ＣＢ」という用語は、カンナビノイド受容体を意味する。ＣＢ１受容体は主にＣＮＳで見出されるのに対して、ＣＢ２受容体は、主に免疫細胞の周囲で見出される。ｈＣＢ１及びｈＣＢ２は、受容体がヒト由来のものであることを示す。これらの２つの受容体を除いて、なおクローン化されていないカンナビノイド受容体の存在を支持する証拠が存在する。
本明細書で使用される「カンナビノイド」又は「カンナビノイド類」という用語は、天然の、植物由来の若しくは内因性、又は合成化合物、代謝産物及びこれらの類似体を意味し、その作用は、一般的に、カンナビノイド受容体により仲介されるが、その他の受容体により又は受容体非依存性メカニズムにより作用することもできる。
本発明においては、結合親和力は、放射性リガンドの不在下で平衡にある結合部位の半分に結合する非標識化薬剤の濃度を表す解離定数Ｋｉ、又は完全な投与量範囲曲線がまだ確立されていない場合に、所与の化合物濃度での置換パーセントとして示されるものとして表される。Ｋｉ値は、テスト化合物のＩＣ５０値、即ち、ＣＢ受容体から放射性標識化作用薬の５０％を置き換えるテスト化合物の濃度、放射性リガンド濃度及び解離定数Ｋｄを基に計算される。所与の受容体に対して特異的な化合物は、５０ｎＭ以下、好ましくは３０ｎＭ以下、更に好ましくは１０ｎＭ以下、最も好ましくは１ｎＭ以下の、前記受容体の結合のためのＫｉ値を示す。所与の受容体に対して選択的な化合物は、少なくとも５、好ましくは１０、更に好ましくは２０、最も好ましくは５０以上の検討中の受容体間の結合親和力の比を示す。好ましくは、これらの比は、ヒトＣＢ１及びＣＢ２受容体に対して得られる。本発明の化合物は、それぞれのカンナビノイド受容体に対して結合親和力を示してもよく又は示さなくてもよく、加えて受容体の１つに対して選択性を示してもよく又は示さなくてもよい。
作用薬は、特定のリガンド、例えば、ホルモン、神経伝達物質、又は存在する場合はカンナビノイドを模倣して、そのリガンド受容体に結合することができ、それによって天然リガンドが生成するものと同じ作用を生成する物質である。ほとんどの作用薬は関連受容体及びその後の活性に直接結合することにより作用するが、いくつかの作用薬は、リガンドの結合を促進することにより又は受容体上でのその滞在時間を増加することにより、各結合の可能性及び効果を増加することにより作用する。逆の作用を有し、リガンドの作用を促進するのではなくそれをブロックする化合物は受容体拮抗薬である。少なくとも１つのカンナビノイド受容体と相互作用する、本明細書に記載されている新規なベンゾフラン誘導体は、前記受容体から作動的又は拮抗的応答を開始することができ、両方の作用のメカニズムは本発明に包含される。
本発明の化合物の最も可能な作用機序は、公知のカナビノイド受容体へのこれらの結合及び特定の情報伝達経路への機能的結合又は特定の情報伝達経路のブロックによるが、選択的メカニズム、例えば、更なる未だ同定されていないカンナビノイド受容体への結合による又は非カンナビノイド受容体若しくは非受容体仲介手段によるメカニズム、或いはその様なメカニズムの組合せを除外することはできない。
本明細書及び特許請求の範囲における「阻害、低減、又は減少作用」とは、少なくとも２０％、好ましくは４０％、更に好ましくは６０％、最も好ましくは８０％以上で検討中の活性を低減する能力を意味する。最大可能作用が１００％ではない活性の場合は、先の数字が最大可能作用のパーセントとなる。
本明細書及び特許請求の範囲における「増強効果又は増加効果」とは、少なくとも約１．５倍、好ましくは約３倍、更に好ましくは約４倍、最も好ましくは５倍を超えて検討中の活性を増加する能力を意味する。
化学的定義
本発明においては、環Ａ構造における位置は、時計回りに番号付けされ、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される様に、１位置、２位置、及び３位置とされる。４〜８個の炭素原子からなってもよい環Ａは、環の任意の位置で１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、２つの二重結合は互いに隣接し合うことはできない。
アルキル置換基は、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル）、直鎖、分枝又は環状（アルキル鎖における炭素原子の数が３個以上を超える場合のみ）であることができ、混合した構造を含むことができる。不飽和の場合、炭化水素基は１つの二重結合又はそれ以上を有してアルケニルを形成することができ、或いは１つの三重結合又はそれ以上を有してアルキニルを形成することができる。不飽和の程度に関係なく、すべてのアルキル置換基は直鎖又は分枝であることができる。
ＯＲは、ヒドロキシル又はエーテルを表し、ＯＣ（Ｏ）Ｒ及びＣ（Ｏ）ＯＲは、エステルを表し、ＯＣ（Ｏ）ＯＲはカーボネートエステルを表し、Ｃ（Ｏ）Ｒはケトンを表し、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２はカルバメートを表し、ＮＲ２はアミンを表し、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２はアミドを表し、ＳＲはチオール又はスルフィドを表し、Ｓ（Ｏ）Ｒはスルホキシドを表し、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒはスルホンを表し、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２はホスフェートを表し、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２はエステルホスフェートを表す（ここでＲは水素又はアルキル鎖である）。
「ｇｅｍ−ジメチル」は、２つのメチル基が同じ炭素原子に結合していることを意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）又はヨウ素（−Ｉ）を意味し、化合物が１つより多いハロゲンを含む場合（例えば、２つ以上の可変基がハロゲンであることができる）、各ハロゲンは、独立に、前述のハロゲン原子から選択される。
「複素環」という用語は、炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる６個までの原子の安定な非置換又は置換、飽和又は不飽和環系を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化することができ、窒素原子は場合により四級化することができる。複素環式系は、別途言及されない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。複素環としては、例えば、フラン、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、オキサジアゾール、スクシンイミド、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
「アリール」という用語は、単一環（例えば、フェニル）又は複数縮合（結合）環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。アリールという用語は、「非置換アリール」及び「置換アリール」の両方を含み、後者は、環の１つ又は複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアリール部分を意味する。その様な置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ニトロ、カルボキシ、カルボニル、アミノ、又はハロゲンが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明は、上述の特定の及び好ましい基のすべての組合せを網羅するものであることが理解されるべきである。
「置換された」又は「場合により置換された」という用語は、指定された原子上の１つ又は複数の水素が、指示された群からの選択で置き換えられる又は場合により置き換えられることを意味する（但し、存在環境下で、指定された原子の正常な原子価は超えられない）。置換基及び／又は変数の組合せは、その様な組合せが安定な化合物を作る場合にのみ許される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、及び有効な治療剤への製剤に耐えられる十分に頑強な化合物を意味する。
本発明は、また、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物並びにこの塩の溶媒和物をその範囲内に含む。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めたイオン結合の様々な程度を含む。ある例では、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
「多形体」という用語は、Ｘ−線回折、ＩＲスペクトル、融点等の特定の物性により特徴付けることのできる、物質の特定の結晶状態を意味する。
本明細書において、「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中で加水分解により、ｉｎ ｖｉｖｏで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の親化合物に急速に変化する化合物を表す。プロドラッグは、いくつかの例では、これらが親薬剤よりも投与することが容易であるので、多くの場合有用である。これらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であることができるが、親薬剤はそれができない。プロドラックは、また、薬剤組成物において親薬剤に比べて改善された溶解度を有することができる。これらの薬剤形体のすべては、本発明の範囲内に含まれるべきことが意図される。
本発明のある種の化合物は、薬剤として許容される塩及びエステルを更に形成することができる。「薬剤として許容される塩及びエステル」とは、薬剤として許容される、所望の薬理学的性質を有する任意の塩及びエステルを意味する。その様な塩、例えば、分子中に存在する任意のカルボキシ又はスルホ基で形成される塩としては、アミノ酸を含めて、無機若しくは有機酸、又は無機若しくは有機塩基（これらは、毒性ではなく、さもなければ許容されないものでもない）から誘導することのできる塩が挙げられる。
この化合物の薬剤として許容される酸付加塩としては、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩、及び有機酸、例えば、脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカノール酸、ヒドロキシアルカノール酸、アルカンジオール酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導される塩が挙げられる。従って、その様な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩等及びグルコン酸塩又はガラクツロン酸塩も考えられる［Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１頁〜１９頁、１９７７年］。
前記の塩基性化合物の酸付加塩は、通常の方法において遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を製造することにより調製される。遊離塩基形態は、通常の方法で、塩形体を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒における溶解度等のある種の物性において幾分これらのそれぞれの塩形体とは異なるが、その他の点では塩は本発明の目的に対してこれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
前記酸性化合物の塩基付加塩は、通常の方法において遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて塩を製造することにより調製される。遊離酸形態は、通常の方法で、塩形体を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒における溶解度等のある種の物性において幾分これらのそれぞれの塩形体とは異なるが、その他の点では塩は本発明の目的に対してこれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
薬理学
本明細書及び特許請求の範囲において、化合物の有効量を含む組成物とは、予防的に及び治療的に有効な組成物の両方を包含することが意図される。
「予防的に有効な」という用語は、逆の副作用を避けながら疾患又は障害の発生の危険性の予防、低減又は根絶の目標を達成する化合物の量を意味する。「治療的に有効な」という用語は、副作用なしで、かつて障害を更に遅滞させることができず、患者は最早無症状ではない障害の緩和、減少した進行又は治療を達成し、従って、症状の主体的不安の除去又は臨床医若しくはその他の資格ある観察者により認められる様な客観的に確認可能な改善を与える化合物の量を意味する。
治療目的のための「対象」又は「患者」としては、治療が有益な治療的影響力を有する任意の疾患による影響を受けている任意のヒト又は動物が挙げられる。通常、臨床前データの確立に役立ち、本発明の化合物で治療することのできる動物は、チンパンジー、モンキー及びサルを含む霊長類、マウス、ネズミ、フェレット、ウサギ及びハムスターを含む齧歯類、牛の種類、馬の種類、豚、羊、ヤギの種類、ネコの種類、犬の種類、鳥の種類、及び魚類を含む家畜又は狩猟動物等の脊椎動物である。
その他のクラスのカンナビノイドとこれらの共有した性質により、本発明による組成物は、疼痛、炎症、免疫、神経、眼、骨、心血管及び運動障害、食欲増進、嘔吐、悪心、緑内障及びある種の癌で実証されるカンナビノイド介入に影響を受けやすい適応症を予防、緩和又は治療するのに有用であることが認められる。カンナビノイドの投与が有用であることができる病理学的状態の詳細なリストは、国際特許出願ＷＯ２００４／０１８４３３において見出すことができる。２００２年にＨａｒｔｗｏｒｔｈ Ｐｒｅｓｓから出版された、Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ Ｆ．及びＲｕｓｓｏ Ｅ．、「カンナビス及びカンナビノイド。薬理学、毒物学及び治療的可能性（Ｃａｎｎａｂｉｓ ａｎｄ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）」は、カンナビノイドが治療的可能性を認められているその第１１章において検討されている種々の状態及び疾患に対する包括的な情報源を与える。
これらの抗炎症及び自己免疫調節性により、本発明による組成物は、関節リウマチ、若年性関節炎を含む関節炎、骨粗鬆症、アレルギー及びアレルギー性反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、臓器移植における組織拒絶を含むがこれに限定されない免疫関連障害、セリアック病等の吸収不良症候群、喘息等の肺疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患及びシェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、及びリウマチ性疾患により実証されるこれらの病因学又は病原論において含まれる炎症又は自己免疫メカニズムを有する適応症を予防、緩和又は治療するのに有用であることが認められる。抗炎症治療薬としてのカンナビノイドの可能性は、最近、Ｋｌｅｉｎ［Ｋｌｅｉｎ Ｔ．Ｗ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５：４００頁〜４１１頁、２００５年］により検討されている。
これらの神経保護性により、本発明による組成物は、脳卒中、片頭痛、群発性頭痛及び癇癪を含むがこれらに限定されない神経障害の治療において有用であることが認められる。本発明の組成物は、また、神経発生を促進することによることを含めて、漸進的な選択的神経損失により特徴付けられる慢性的変性疾患を治療するのに有効であることができる。この関連で、本発明の組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、痙攣及び震えを含む運動障害、及びプリオン随伴神経変性の治療において治療的に有効なものと考えられる。神経炎症基盤を有する本発明の組成物のその他の治療目標としては、例えば、髄膜炎、脳炎、脳虚血、及びギランバレー症候群が挙げられる。神経保護は、また、神経毒作用薬、例えば、神経ガス、及び化学又は生物作用薬による脳又は神経組織のその他の損傷の保護及び／又は治療において有効であることができる。
これらの鎮痛性により、本発明による組成物は、末梢、内臓、神経障害、炎症及び関連痛を含む疼痛の治療において有用であることが認められる。鎮痛剤、及び抗炎症剤としてのカンナビノイドの有用性に関連した最近の発見のいくつかは、最近、Ｍｂｖｕｎｄｕｌａら、［Ｍｂｖｕｎｎｄｕｌａ Ｅ．Ｃ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２（２）：９９頁〜１１４頁、２００４年］により検討されている。
本発明のその他の特徴は、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、子宮、胸部及び前立腺の癌、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺癌、及び神経芽細胞腫を含むある種の癌を予防又は治療するための開示された化合物の能力である（ＣＢリガンドは、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発し、加えて脈管形成を阻害することができる）。抗癌剤としてのカンナビノイドの可能性は、最近、Ｇｕｚｍａｎ［Ｇｕｚｍａｎ Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ３：７４５頁〜７５５頁、２００３年］により検討されている。本明細書で使用される「癌」という用語は、充実性腫瘍及び非充実性腫瘍の両方、並びに癌転移を含む。
心血管疾患におけるカンナビノイドの治療的可能性は、最近、Ｐａｃｈｅｒ他［Ｐａｃｈｅｒ Ｐ．ら、Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６８：５９９頁〜６２５頁、２００５年］により検討され、アテローム性動脈硬化症、重大な炎症及び免疫成分を有する疾患におけるこれらの役割は、Ｓｔｅｆｆｅｎｓ他［Ｓｔｅｆｆｅｎｓ Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ３４７：７８２頁〜７８６頁、２００５年］により検討されている。本発明の化合物の抗炎症活性は、心血管系へ適用される場合、本発明の組成物を、また、心膜炎、心筋炎及び心内膜炎の治療にとって有用なものとする。
ＣＢ１及びＣＢ２受容体は共に骨粗鬆症及びその他の骨の疾患の病因に含まれるものと思われる［Ｉｄｒｉｓ Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１（７）：７７４頁〜７７９頁、２００５年；Ｏｆｅｋ Ｏ．ら、ＰＮＡＳ １０３（３）：６９６頁〜７０１頁、２００６年］。従って、本発明による組成物は、骨代謝異常、パジェット病及び骨粗鬆症を含む骨障害を治療するのに有用であることが認められる。
以後、「経口投与」という用語は、薬剤が飲み込まれる胃腸管による吸収のため（経口）、又は頬、歯肉、舌、舌下による口腔における粘膜内吸収のために口による投与及び口腔投与を含むがこれらに限定されない。経口投与のための組成物としては、粉末又は顆粒、水若しくは非水性媒体における懸濁液又は溶液、におい袋、カプセル又は錠剤が挙げられる。経口組成物は、場合により、不活性な薬学的賦形剤、例えば、増粘剤、希釈剤、香味剤、分散助剤、乳化剤、結合剤、防腐剤等を含むことができる。
「非経口投与」という用語は、経口投与を介する以外の任意の経路の投与を示し、点滴若しくは静脈内ボーラス、腹腔内、硬膜内、皮下、又は筋肉注射、局所、眼、経皮、直腸、膣、鼻腔投与若しくは吸入による投与が挙げられるがこれらに限定されない。
非経口投与のための製剤としては、また、緩衝剤、希釈剤及びその他の適切な添加剤を含むことのできる滅菌水溶液が挙げられるがこれに限定されない。
本明細書に記載される組成物は、また、即時放出製剤、及び／又は調節若しくは持続放出製剤での投与に適している。持続放出系は、提案されている投与方式の任意の１つによる投与に合わせることができる。多数のバイオポリマーを含む、遅い又は延長放出送達系（生物学を基にした系）、リポソームを使用する系、及びポリマー送達系は、治療的化合物の持続的又は長期間の供給源を与えるために本明細書に記載される組成物と一緒に利用することができる。
本明細書で使用される専門用語又は術語は、説明の目的のためであって限定を目的とするものではなく、本明細書の術語又は専門用語は、本明細書で提示される教示及び手引きに照らして、当業者の知識と組み合わせて解釈されるべきものであることが理解されるべきである。
薬剤組成物は、活性成分に加えて、生理学的に許容される安定な製剤を製造するのに必要な通常の薬剤として許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含むことができる。担体、希釈剤又は賦形剤という用語は、本明細書で開示される組成物のその他の成分と相溶性である成分、特に、本発明の化合物と反応せず、製剤が投与される患者又は動物にとって有害になり過ぎない物質を意味する。溶解度の低い化合物のために、及び特徴的に疎水性で且つ、高オクタノール／水分配係数及びｌｏｇＰ値で表示される高度の親油性で水に実際に不溶の本発明のいくつかの化合物のために、許容される剤形を調製するための製剤方法が適用される。本発明の化合物の治療的に有効で且つ便利な投与を可能にすることは本発明の不可欠の部分である。
薬剤組成物は液体、エアロゾル又は固体剤形であることができ、投与の適当な経路に応じて、溶液、懸濁液、ミセル、エマルション、ミクロエマルション、エアロゾル、軟膏、ゲル、座薬、カプセル、錠剤等を含むがこれらに限定されない、任意の適当な製剤に製剤化することができる。
錠剤、ピル、カプセル、軟質ゲル等の経口投与のための固体組成物は、活性成分と、通常の薬剤として許容される成分、例えば、薬剤として許容される希釈剤として、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、グリセロール、ポリグリコール酸化グリセリド、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ナトリウムラウリルスルフェート、ポリエトキシル化キャスターオイル、非イオン界面活性剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二石灰及びゴムとを混合することにより調製することができる。錠剤又はピルは、延長された作用又は持続的放出を与えるための剤形を用意するために、当該技術分野において公知の薬剤として許容される物質、例えば、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース誘導体等で被覆し、さもなければ一緒に配合することができる。コーティング製剤は、当該技術分野において公知である様に薬剤の調節又は持続放出を与えるために選択することができる。
その他の固体組成物は、ココアバター又はその他のグリセリド等の通常の座薬ベースを使用して直腸投与のための座薬又は保持浣腸等に調製することができる。液体形態は、皮下、経皮、静脈、硬膜内、腫瘍に隣接する又はその中の病変内、及び投与のその他の非経口経路を含むがこれらに限定されない、経口投与又は注射のために調製することができる。液体組成物としては、有機助溶媒を伴う又は伴わない水溶液、懸濁剤としてシクロデキストリンを含むがこれに限定されない水性又は油性懸濁液、食用油、トリグリセリド及びリン脂質を伴う香味付けエマルション、並びにエリキシル及び類似の薬学的ベヒクルが挙げられる。更に、本発明の組成物は、鼻腔内等の投与のためにエアロゾルとして形成することができる。吸入による投与のために、本発明の組成物は、適当な推進薬、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素の使用を伴う加圧パック又は噴霧器からエアロゾル噴霧生成の形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合は、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを用意することで決定することができる。吸入器又は吹き入れ器での使用のためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及びタクトース又はデンプン等の適当な粉末ベースの粉末混合を含めて製剤化することができる。本発明の局所的薬剤組成物は、溶液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、エマルション或いは、プロピレングリコール、リン酸脂質、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ポリソルベート、界面活性剤、ヒドロゲル、ペトロラタム又は当該技術分野で公知のその他のその様な賦形剤を含むがこれらに限定されない薬剤として許容される賦形剤を伴う接着フィルムとして製剤化することができる。
本発明の薬剤組成物は、当該技術分野において良く知られている方法、例えば、通常の混合、溶解、湿潤顆粒化、乾燥混合、直接圧縮、粉砕、粉末化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、連行又は凍結乾燥方法により製造することができる。
薬剤としてのこれらの使用前に、薬剤組成物は単位剤形に製剤化することができる。ヒトに対する活性投与量は、標準の臨床方法により決定することができ、一般的には、毎日１〜４回の投薬計画で、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。投薬量の好ましい範囲は、使用される特定の化合物によって変動し、一般的には、体重１ｋｇ当たり０．１〜約２０ｍｇの範囲である。しかしながら、投薬量は、治療される疾患又は障害、その重篤度、所望の治療効果、治療期間、投与の方法及び頻度、患者の年齢、体重、性別及び病状、若しあれば同時進行治療、即ち更なる薬剤との同時投与及び組合せ、禁忌、投与の経路等により、主治医によって決定される。投与を必要とする対象に対する本発明の組成物の投与は、連続して、例えば、日に１度、２度又は３度、或いは例えば、週に１度、週に２度、月に１度等の様に断続的に投与することができ、徐々に又は連続して、一定の又は調節速度で投与することができる。
有効な投与量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又は動物モデルテスト系からの投与量−応答曲線から推定することができる。例えば、ヒトに対する推定有効ｍｇ／ｋｇ投与量は、マウス又はネズミにおける有効ｍｇ／ｋｇ投薬量をそれぞれに１２又は６で割った初期近似値に対して、マウス又はネズミの研究から発生したデータに基づいて得ることができる。
第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008542359
［式中、
Figure 2008542359
は単結合又は二重結合を表し、
Ｘは、（ＣＨｍ）ｎ（ここで、ｍは０〜２の整数であり、ｎは０〜４の整数である）であり、
Ｒ１は、各存在において、独立に、
ａ）ハロゲン、
ｂ）カルボニル、
ｃ）アリール、
ｄ）Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｒｂ、ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子で置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される）、
ｅ）Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｒ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ及びＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒは、水素、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＯＲ’）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ’は、各存在において、独立に、水素及び飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）から選択される）、
ｆ）オキシム、及び
ｇ）Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒ’は、各存在において、先に定義された通りである）
からなる群から選択され、
ｐは、０〜１４の整数であり、
Ｒ２は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒａ又はＲｃ（ここで、Ｒａ及びＲｃは、先に定義された通りである）、及び
ｃ）ＯＲ”Ｚ（ここで、Ｒ”は、直接結合、Ｃ（Ｏ）、Ｒｅ及びＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され、Ｚは、ＯＮＯ２、ハロゲン、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒ’は、先に定義された通りである）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む６個までの原子の飽和又は不飽和複素環からなる群から選択される）
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
ａ）Ｒｄ（ここで、Ｒｄは、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”’、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’、ＣＮ及びＮＯ２（ここで、Ｒ”’は、水素及び飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される）、
ｂ）非置換又は先に定義された通りの飽和若しくは不飽和複素環で置換された、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、
ｃ）アリールで置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、及び
ｄ）先に定義された通りの飽和又は不飽和複素環（前記環は、非置換であるか又は少なくとも１つの飽和若しくは不飽和、直鎖、分枝若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル（前記アルキルは、非置換又はアリールで置換されていてよい）で置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ４は、各存在において、独立に、水素、ＮＯ２及びＮＨ２からなる群から選択され、ｑは、０〜２の整数である］の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物（但し、（ａ）Ａは、フェニル環ではなく、（ｂ）ｎが１の場合は、Ｒ１はＣ２位置においてフェニルではなく、（ｃ）ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外であり、及び（ｄ）ｎが２である場合は、Ｒ１はＣ３においてメチル及びヒドロキシルであり、Ｃ６においてイソプロペニルであり、従ってＲ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３以外である）を提供する。
ある実施形態によれば、本発明は、ｎが１〜３の整数であり、ｐが０〜４の整数であり、ｑが０〜２の整数であり、環Ａが、飽和又は不飽和（環Ａの任意の二重結合は、Ｃ１とＣ２又はＣ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１が、各存在において、独立に、水素、ハロゲン、カルボニル、オキシム、ＮＨ２、Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＯＲからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、Ｒｃ、ＯＲ、ＯＲ”Ｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され、Ｒ３が、非置換又は複素環若しくはアリールで置換されている飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’及びＣ（Ｏ）ＯＲ”’からなる群から選択され、Ｒ４が、水素及びＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒｂ、複素環及びＺが先に定義された通りである、本明細書で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる実施形態によれば、本発明は、
ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、各存在において、独立に、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択される；
ｎは２であり、環Ａは飽和又は不飽和（任意の二重結合は、Ｃ１とＣ２又はＣ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１は、各存在において、独立に、水素、カルボニル、イソプロピリデン、オキシム、ヨウ素、ＯＨ及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２ＳＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−ピペリジン、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｂｒ及びＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ３は、２−フェネチル−［１，３］−ジチオラン、２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択され、Ｒ４は、水素及びＮＯ２からなる群から選択される；
ｎは３であり、環Ａは飽和又は不飽和（二重結合は、Ｃ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１は、水素、ヨウ素、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、オキシム、及びカルボニルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ３は、ペンチル、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択される、本明細書で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の例示的実施形態によれば、本発明は、
ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、水素、Ｃ２位置におけるＣＨ３、及びＣ２とＣ３位置におけるＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ２位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである；
ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ２及びＣ３位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ３位置における水素、ＯＨ、カルボニル、ヨウ素又はオキシム、Ｃ４位置におけるｇｅｍ−ジメチル、Ｃ２位置におけるＣＨ３及びＣ５位置におけるイソプロピリデン、Ｃ３位置におけるカルボニル及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチル、並びにＣ３位置におけるＯＨ及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルの両方からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ４位置における更なるｇｅｍ−ジメチルを伴う又は伴わないＣ３位置における水素、ＯＨ、カルボニル又はオキシム、Ｃ３位置におけるヨウ素、及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルからなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ３とＣ４の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ４位置における水素又はｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチル又は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選択される；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素からなる群から選択され、Ｒ２は、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−ピペリジン、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｂｒ及びＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＮＯ２であり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ４位置における更なるｇｅｍ−ジメチルを伴う又は伴わないＣ３位置におけるカルボニル又はオキシムであり、Ｒ２は、ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は、２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルであり、Ｒ４は、Ｒ２に対してオルト、パラ、又はオルト及びパラの両方の位置におけるＮＯ２である；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル及びＣ６位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル及びＣ５位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは２であり、環Ａは、Ｃ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、水素、ＯＨ、及びＣ３位置におけるカルボニルからなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は、１，１−ジメチルペンチル又はジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ３位置におけるカルボニル又はＣ３及びＣ４の両方の位置におけるヒドロキシルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリンであり、Ｒ３は、１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２は、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリン及びＯＣＨ２−テトラゾールからなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ３位置におけるヨウ素又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置における水素又はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はペンチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、Ｃ３位置におけるオキシム、ヨウ素、又はＮＨ２、Ｃ７位置における、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨ、並びにＣ３位置におけるＯＨ及びＣ７位置におけるＣ（Ｏ）ＯＨの両方からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＮＨ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは、Ｃ３とＣ４の間の不飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである；
ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｒ４は、Ｒ２に対してオルト又はパラ位置におけるＮＯ２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物の例としては、
ａ）６−（１，１−ジメチルペンチル）−８ａ−メチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；
ｂ）６−（１，１−ジメチルヘプチル）−８ａ−メチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；
ｃ）６−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；
ｄ）６−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，８ａ−ジメチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；
ｅ）ブト−２−エン二酸モノ−［６−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−１，８ａ−ジメチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−イル］エステル；
ｆ）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｇ）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｈ）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，８，９，９ａ−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｉ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｊ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｋ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，８，９，９ａ−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
１）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；
ｍ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｎ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；
ｏ）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；
ｐ）［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；
ｑ）３−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
ｒ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；
ｓ）３−（２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｔ）４−｛２−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン；
ｕ）ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチル−ペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；
ｖ）酢酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；
ｗ）ジエチルリン酸モノ−［３−（１，１−ジメチル−ペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ−フラン−１−イル］エステル；
ｘ）リン酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；
ｙ）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｚ）［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；
ａａ）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−８−イソプロピリデン−５ａ−メチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ａｂ）１−（１−ヒドロキシ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−３−イル）−エタノン；
ａｃ）１−ヒドロキシ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル；
ａｄ）５−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシメチル］−１Ｈ−テトラゾール；
ａｅ）ピペリジン−３−カルボン酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；
ａｆ）４−ブロモ酪酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；
ａｇ）４−ニトロオキシ−酪酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；
ａｄ）７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；
ａｅ）７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；
ａｆ）７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；
ａｇ）７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；
ａｈ）７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；
ａｉ）７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；
ａｊ）７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４：−オンオキシム；
ａｋ）７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；
ａｌ）７−（１，１−ジメチルペンチル）−３，３−ジメチル−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；
ａｍ）７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；
ａｎ）７−（１，１−ジメチルペンチル）−３，３−ジメチル−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；
ａｏ）［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；
ａｐ）ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；
ａｑ）７，７−ジメチル−３−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ａｒ）３−メチルアミノ−プロピオン酸３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；
ａｓ）ブト−２−エン二酸モノ−［７，７−ジメチル−３−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；
ａｔ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−２，４−ジニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ａｕ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−２−ニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ａｖ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−４−ニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ａｗ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；
ａｘ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；
ａｙ）２−（１，１−ジメチルペンチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；
ａｚ）２−（１，１−ジメチルペンチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；
ｂａ）２−（１，１−ジメチルペンチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オン；
ｂｂ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オン；
ｂｃ）４−｛２−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン；
ｂｄ）［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酢酸；
ｂｅ）ブト−２−エン二酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；
ｂｆ）［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酢酸；
ｂｋ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，９ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；
ｂｌ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，８，９−トリオール；
ｂｍ）ブト−２−エン二酸モノ−［９−（３−カルボキシ−アクリロイルオキシ）−２−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；
ｂｎ）リン酸モノ−［２−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；
ｂｏ）２−ペンチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；
ｂｐ）２−ペンチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；
ｂｑ）４−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酪酸；
ｂｒ）２−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
ｂｓ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オール；
ｂｔ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オール；
ｂｕ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸メチルエステル；
ｂｖ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４，９−ジヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸；
ｂｗ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５−ヒドロキシメチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；
ｂｘ）［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−イル］−酢酸メチルエステル；
ｂｙ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オンオキシム；
ｂｚ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヨード−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；
ｃａ）［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−酢酸２−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルエステル；
ｃｂ）ブト−２−エン二酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヨード−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；
ｃｃ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸；
ｃｄ）９−アミノ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；
ｃｅ）９−アミノ−２−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−デスオキシ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；
ｃｆ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；
ｃｇ）２−（１，１−ジメチルヘプチル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；
ｃｈ）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｃｉ）ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；
ｃｊ）３−（１，１−ジメチルペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；
ｃｋ）７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；
ｃｌ）７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；
ｃｍ）ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；
ｃｎ）７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；及び
ｃｏ）３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
が挙げられるがこれらに限定されない。
その他の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2008542359
（式中、
Figure 2008542359
は単結合又は二重結合を表し、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、式（Ｉ）において定義されている通りである）の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物（但し、（ａ）Ａは、フェニル環ではなく、（ｂ）ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外である）の化合物を提供する。
ある実施形態によれば、本発明は、ｎが１〜３の整数であり、環Ａが不飽和であり、Ｒ１が水素、カルボニル、及びＲからなる群から選択され、Ｒ２がＯＲであり、Ｒ３が飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒが先に定義された通りである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
更なる実施形態によれば、本発明は、ｎが２であり、環Ａが不飽和であり、二重結合がＣ１とＣ２の間に位置し、Ｒ１が、水素、カルボニル及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
例示的実施形態によれば、本発明は、ｎが２であり、環Ａが不飽和であり、二重結合がＣ１とＣ２の間に位置し、Ｒ１が、Ｃ６位置におけるカルボニル及びＣ３又はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルからなる群から選択され、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
式（ＩＩ）の化合物の例としては、ａ）９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン、及びｂ）９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の化合物は、活性成分として、そのままで又はこれらの薬剤として許容される塩、エステル、溶媒和物及び誘導体の形態で薬剤を調製するために使用することができる。
更なる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008542359
（式中、
Figure 2008542359
は単結合又は二重結合を表し、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、式（Ｉ）において定義されている通りである）の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物の有効量を活性成分として含む薬剤組成物（但し、（ａ）Ａは、フェニル環ではなく、（ｂ）ｎが１の場合は、Ｒ１はＣ２位置においてフェニルであり、従ってＣ１位置における任意のＲ１はヒドロキシル以外であり、及び（ｃ）ｎが２である場合は、Ｒ１はＣ３においてメチル及びヒドロキシル並びにＣ６においてイソプロペニルであり、従ってＲ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３以外である）を提供する。
ある実施形態によれば、本発明は、例示的置換基Ｘ及びＲ１〜Ｒ４が式（Ｉ）に対して定義されている通りである、本明細書で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物の有効量を活性成分として含む薬剤組成物を提供する。
例示的実施形態によれば、本発明は、上で定義された化合物ａ）〜ｃｏ）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物の有効量を活性成分として含む薬剤組成物を提供する。
その他の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2008542359
（式中、
Figure 2008542359
は単結合又は二重結合を表し、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、Ａがフェニル環ではないことを条件とする式（ＩＩ）に対して定義されている通りである）の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物（但し、Ａは、フェニル環ではない）の有効量を活性成分として含む薬剤組成物を提供する。
ある実施形態によれば、本発明は、例示的置換基Ｘ及びＲ１〜Ｒ４が式（ＩＩ）に対して定義されている通りである、本明細書で定義されている通りの式（ＩＩ）の化合物の有効量を活性成分として含む薬剤組成物を提供する。
例示的実施形態によれば、本発明は、９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン及び９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物の有効量を活性成分として含む薬剤組成物を提供する。
本発明の薬剤組成物は、上記で定義した式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に加えて、生理的に許容され且つ安定な製剤を製造するために必要な、当該技術分野においてすべて良く知られている、増粘剤、担体、緩衝剤、希釈剤、界面活性剤、防腐剤等を含むことができる。
更に、本発明は、前述の化合物又はそれらを含む薬剤組成物の予防的に及び／又は治療的に有効な量を、投与を必要とする対象に投与することを含む治療方法を提供する。
更なる態様によれば、本発明は、上で定義した式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、又は活性成分として前記化合物を含む薬剤組成物の予防的に及び／又は治療的に有効な量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、上述の状態を予防、緩和又は治療する方法を提供する。
本発明の原理は、本発明の好ましい実施形態を例示するものであって、非限定的方法で解釈されるべきものである以下の実施例を参照することにより更に完全に理解される。
以下の実施例は、本発明のある好ましい実施形態及び態様を実証し且つ更に例示するために与えられるものであって、発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。
便利且つ良好な理解のために、実施例の部分は、本発明の化合物の合成、これらの性質及びこれらの製剤のいくつかについて説明する化学部分、並びに化合物の生物学的活性を説明する生物学的部分の２つの小区分に分けられる。
そこでの実験的開示においては、次の略称を利用する：Ｎ（規定）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；μＭ（マイクロモル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｋｇ（キログラム）；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；μｇ（マイクログラム）；ｎｇ（ナノグラム）；ｐｇ（ピコグラム）；ｍｌ（ミリリットル）；μｌ（マイクロリットル）；ｍｍ（ミリメートル）；μｍ（マイクロメートル）；ｈｒ／ｓ（時間／秒）；ｍｉｎ（分／秒）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ＩＲ（赤外）；ＮＲ（核磁気共鳴）；ＭＳ（質量分析）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ−ピリジン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥＡ（酢酸エチル）；ＥＴ２Ｏ（エチルエーテル）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＰＥ（石油エーテル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｐ−ＴｓＯＨ（パラ−トルエンスルホン酸）；ａｎｈ．（無水）；ｅｑ．（当量）；ｓａｔ．（飽和）；ｐｐｍ（百万当たりの部）；℃（摂氏度）；ＲＨ（相対湿度）；ＲＴ（室温）；ｉ．ｍ．（筋肉間）；ｉ．ｐ．（腹腔内）；ｉ．ｖ．（静脈内）；ｐ．ｏ．（骨当たり）；ｓ．ｃ（皮下）；ＡＵＣ（曲線下の面積）；ＳＤ（標準偏差）；ＳＥＭ（平均の標準誤差）；ＮＡ（利用不可又はテストせず）；ＮＢ（結合なし）。
化学部分
合成の実施例では、特に言及しない限り、反応は次の通りに行った。ＴＬＣ（ＰＥ中の２０％ＥＡ）によりモニターされる反応の完了により、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で２度、次いで、ブラインで１度洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させ、粗生成物を単離し、溶離液として石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製の水準を、ＨＰＬＣを使用して更に確認した。すべての化合物を質量分析（ＭＳ）で特徴付けし、共鳴を、必要に応じて、３００〜６００ＭＨｚの核磁気共鳴（ＮＲ）で割り当てた。ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは、割り当てられた構造と一致した。
以下の実施例では、５−置換レゾルシノールを、本発明の新規な化合物の調製のために使用した。以下の実施例は特定のレゾルシノール試薬を開示するが、レゾルシノール部分の多様性は、医化学の当業者には公知の同じ又は選択的合成方法で使用できることは明らかである。その様なレゾルシノール誘導体の合成方法は公知であり既に開示されている。例えば、５−（１’，１’−ジメチルヘプチル）−レゾルシノールの合成は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ２００４／０５００１１で詳しく説明されているが、別のレゾルシノール誘導体の調製は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ０３／０６３７５８で説明されている。選択的合成方法は、前記化合物の調製に対して存在する。
本明細書及び特許請求の範囲において、本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（登録商標）７．０．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して決定される、これらの完全な化学名によるのではなく大文字と数字との組合せで参照されてもよい。接頭語のＣ５Ｓ、Ｃ６Ｓ、及びＣ７Ｓは、以下のスキームにおいてｎが０、１及び２であるのに相当し、式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、ｎが１、２及び３であるのに相当し、ベンゾフラン部分に結合した環Ａは、Ｃ１とＣ２の間で飽和であり、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）又はシクロヘプチル（Ｃ７）であることを示す。前記接頭語への文字Ｎの付加は、ベンゾフラン部分の環Ｂが、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で特定されるＲ２及びＲ３とは別に更に置換されることを示す。Ｃ６Ｍを前に付けた化合物は、Ｃ１とＣ２との間に二重結合を有する６員の環Ａを含む。
（実施例１）
方法Ａ：カップリング及び環状化
スキーム２
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−１の合成：３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
化合物Ｃ６Ｓ−１の合成は、ｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム２で表される通りである。
１００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の、５−（１，１−ジメチルヘプチル）−レゾルシノール（１，１７４．２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オール（６９０ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応が完了したら、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で２度、次いで、ブラインで１度洗浄した。有機相の相分離及び蒸発後、粗生成物を単離し、溶離液としてＰＥ中の２０％ＥＡを使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製された２−（２−シクロヘキセニル）−５−（１，１−ジエチルヘプチル）−レゾルシノールが、８１％の収率で得られた。
５０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中の、先に得られた２−（２−シクロヘキセニル）−５−（１，１−ジエチルヘプチル）−レゾルシノールと０．１ｍｌの三フッ化ホウ素エーテルとを含む混合物を、ＲＴで約１２時間攪拌した。反応を上述の通りに行った。化合物Ｃ６Ｓ−１を８３％の収率で得た。
この方法を使用して、シクロアルケノールのシクロペント−２−エノール、シクロヘキセ−２−エノール、シクロヘプト−２−エノール、４，４−ジメチル−シクロヘキセ−２−エノール、２−ヒドロキシ−シクロヘプト−３−エンカルボン酸メチルエステル、（２−ヒドロキシ−シクロヘプト−３−エニル）−酢酸メチルエステル、２−メチル−２−シクロペンテン−１−オール、２，３−ジメチル−シクロペント−２−エン−１−オール及び（−）−カルベオールを、任意の次のレゾルシノールと結合させることができる：３−（１’，１’−ジメチルヘプチル）−ベンゼン−１，５−ジオール、３−（１’，１’−ペンチル）−ベンゼン−１，５−ジオール、３−（１’，１’−ジメチルペンチル）−ベンゼン−１，５−ジオール、５−（２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール、５−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール及び３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル。この方法で使用されたシクロアルケノールは、当該技術分野において公知の方法により、相当するα，β−不飽和ケトンのＬｉＡｌＨ４での還元により得た。従って、以下に列挙される化合物は、同じ方式で調製した。
Ｃ５Ｓ−１ ６−（１，１−ジメチルペンチル）−８ａ−メチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール
Ｃ５Ｓ−３ ６−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール
Ｃ６Ｓ−３ ３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
Ｃ６Ｓ−６ ３−（１，１−ジメチルペンチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
Ｃ６Ｓ−１２ ３−（１，１−ジメチルペンチル）−９ａ−メチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
Ｃ６Ｓ−１７ ３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
Ｃ６Ｓ−２１ １−ヒドロキシ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
Ｃ６Ｓ−３８ ７，７−ジメチル−３−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
Ｃ７Ｓ−１ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール
Ｃ７Ｓ−３ ２−（１，１−ジメチルペンチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール
Ｃ７Ｓ−１４ ２−ペンチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール
Ｃ７Ｓ−２０ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸メチルエステル
Ｃ７Ｓ−２３／４ ［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−イル］−酢酸メチルエステル
スキーム２で示された中間工程の存在しない同様の方法により、以下の化合物を直接に得た。
Ｃ５Ｓ−２ ６−（１，１−ジメチルヘプチル）−８ａ−メチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール
Ｃ５Ｓ−４ ６−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，８ａ−ジメチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール
Ｃ６Ｓ−１９ ３−（１，１−ジメチルヘプチル）−８−イソプロピリデン−５ａ−メチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
（実施例２）
方法Ｂ：アルキル化及び環状化
ａ）第１の方法
スキーム３
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｍ−１の合成：３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾ−フラン−１−オール
化合物Ｃ６Ｍ−１は、Ｒ１が水素であり、Ｘが塩素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム３で表される通りに調製した。
５００ｍｌの丸底フラスコ中に、１５０ｍｌの乾燥アセトン中の、２−クロロシクロヘキサノン（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、５−（１，１−ジメチルヘプチル）−レゾルシノール（６．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０時間還流した。反応の進行をＴＬＣ（ＰＥ中の１０％ＥＡ）でモニターした。反応が完了したら、混合物を蒸発乾固し、１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、続いて５０ｍｌの１０％ＨＣｌを添加した。相分離及び有機溶媒の除去後、粗生成物を単離し、初めにカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％ＥＡ）で、次いで、バイオタージクロマトグラフィーでの２工程で精製した。精製で、３２０ｍｇの純粋化合物Ｃ６Ｍ−１を得た。
異なるレゾルシノールでこの方法を使用して、以下の化合物を調製し、凍結乾燥後に、黄色粉末として１４３ｍｇの化合物Ｃ６Ｍ−３を得た。Ｃ６Ｍ−３：３−（１，１−ジメチルペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾ−フラン−１−オール。
ｂ）第２の方法
スキーム４
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｍ−４及びＣ６Ｍ−５の合成：それぞれに、７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン及び９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン
化合物Ｃ６Ｍ−４及びＣ６Ｍ−５は、シクロヘキサジオン環が、ｇｅｍ−ジメチルで置換され、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム４で表される通りに調製した。
２−ブロモ−４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサジオン（１）。−１０℃の７５ｍｌのジエチルエーテル中の、４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサジオン（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の冷却した攪拌懸濁液に、臭素（７３２μＬ、１４．３ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと添加した。添加が完了後、溶液を更に３０分間攪拌し、続いて水を添加して急冷した。層を分離し、有機層を、水及び炭酸水素ナトリウムの１／２飽和溶液で繰り返し洗浄した。水性層を一緒にし、エーテルで数回更に抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウム（無水Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した。濾過し、次いで減圧下で溶媒を除去し、２．５ｇの淡黄色固体（１）を得、これを更なる精製なしで、次工程で使用した。
３−ブロモ−２，２，４，４−テトラメトキシ−１，１−ジメチルシクロヘキサン（２）。無水メタノール中の化合物１（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリメチルオルトホルメート（５ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）及び触媒量のｐ−ＴｓＯＨを添加した。反応を還流のため加熱し、窒素雰囲気下で一晩中攪拌した。翌日、反応を室温まで冷却し、すべての出発物質の消費をＴＬＣ（溶離液：ＥＡ）で確認した。溶媒を減圧下で除去し、油性黄色残渣を酢酸エチルに再溶解した。有機溶液を、水、１／２飽和水性炭酸水素ナトリウム、最後にブラインで繰り返し洗浄した。有機画分を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、溶媒を回転蒸発器で除去し、黄色固体として１．６ｇの化合物（２）を得た。
１−（２，２，６，６−テトラメトキシ−３，３−ジメチル）−シクロヘキシル−３’−メトキシ−４’−（１”，１”−ジメチルヘプチル）−フェニルエーテル（３）。１０ｍｌのアセトニトリル（ＡＣＮ）中の１，１−ジメチル−１−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシ）−フェニルヘキサン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌溶液を７５℃で、０．５時間、Ｎ２雰囲気下で加熱し、この時点で２（６８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で更に１時間攪拌した後、３０ｍｌのＤＭＦを添加し、反応温度を、更に１０時間１５０℃まで上昇した。室温まで冷却後、大部分の溶媒を回転蒸発器で除去した。油性残渣を酢酸エチルに再溶解し、水及び希ＨＣｌで繰り返し洗浄した。有機画分を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、８２０ｍｇの所望の生成物（３）を得た。
２［−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５−メトキシ−フェノキシ］−４，４−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（４）。アセトン中のｐ−ＴｓＯＨの３当量と３（７８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２４〜４８時間にわたり攪拌した。反応を、出発物質が消失するまでＴＬＣでモニターした。化合物３の完全な消費後に、アセトンを回転蒸発器で除去し、残渣をエチルエーテルに溶解した。エーテルを水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。最終生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（溶離液：８０：２０ ＰＥ：ＥＡ→７０：３０ ＰＥ：ＥＡ）で行い、４００ｍｇの４を得た。
Ｃ６Ｍ−４及びＣ６Ｍ−５。４ｍｌのポリリン酸中で、化合物４（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、９５℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。反応を室温まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機画分を一緒にし、水で繰り返し洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして固体を除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、約５０／５０の配分の２つの位置異性体を含んでいた。２つの位置異性体をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９５：０．５ ＰＥ：ＥＡ→９０：１０ ＰＥ：ＥＡ→８０：ＰＥ：ＥＡ）で分離し、４１％の合計収率で、第１画分として式（Ｉ）Ｃ６Ｍ−４の線状化合物を得、続いて、式（ＩＩ）Ｃ６Ｍ−５の核間化合物を得た。
異なるシクロヘキサジオン、２−ブロモ−５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサジオンでこの方法を使用して、Ｃ６Ｍ−６が式（Ｉ）の線状位置異性体であり、Ｃ６Ｍ−７が式（ＩＩ）の核間位置異性体である、次の化合物を４０％の合計収率で調製した。
Ｃ６Ｍ−６ ７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン
Ｃ６Ｍ−７ ９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン
ｃ）第３の方法
化合物Ｃ６Ｍ−９の合成：７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン
化合物Ｃ６Ｍ−９は、上述の様にして調製したＣ６Ｍ−４のメトキシルをヒドロキシルで置換して調製した。
０℃に冷却した５ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のＣ６Ｍ−４（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＢＢｒ３（１６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、シリンジでゆっくりと添加した。反応溶液を室温までゆっくりと温め、ＲＴで更に１６時間攪拌した。反応を、蒸留水、次いで、少量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液の注意深い添加により急冷した。急冷した反応を、その色が黄色になるまで攪拌し、続いて、有機層を水性層から分離した。水性層を塩化メチレンで数回抽出し、一緒にした塩化メチレン画分を、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発器で除去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％ＥＡ）での精製で、４５ｍｇの白っぽい固体の純粋化合物Ｃ６Ｍ−９を得た。
（実施例３）
方法Ｃ：酸化及び環状化
ａ）第１の方法
スキーム５
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−５の合成：３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール
化合物Ｃ６Ｓ−５の合成は、ｎが１で、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム５で表される通りである。
２−（シクロヘキセ−２−エニル）−５−（１，１−ジメチルヘプチル）−ベンゼン−１，３−ジオール（９４５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び５０ｍｌのＤＣＭ中のエチルジイソプロピルアミン（１，０１２ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（７６５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を、ＲＴで１２時間攪拌した。反応の完了により、有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。精製された酢酸３−アセトキシ−２−シクロヘキセ−２−エニル−５−（１，１−ジメチルヘプチル）−フェニルエステルを、７４％の収率で得た。
２０ｍｌのクロロホルム中の、先に得られた酢酸３−アセトキシ−２−シクロヘキセ−２−エニル−５−（１，１−ジメチルヘプチル）−フェニルエステルを含む混合物に、３０ｍｌのクロロホルム中のｍ−クロロ過安息香酸（９００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を約１時間還流し、ＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を洗浄し、生成物を単離し、カラムクロマトグラフィーで精製した。精製された酢酸３−アセトキシ−５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−フェニルエステルを、５９％の収率で得た。
３０ｍｌのメタノール及び５ｍｌの水における、先に得られた酢酸３−アセトキシ−５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−（７−オキサ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）−フェニルエステル及び炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含む混合物を、３時間還流した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで１回洗浄した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗油をカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物Ｃ６Ｓ−５を、８７％の収率で得た。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、次の化合物を得た。
Ｃ６Ｓ−７ ３−（１，１−ジメチルペンチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール
Ｃ６Ｓ−８ ３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール
Ｃ６Ｓ−１１ ３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール
Ｃ７Ｓ−２ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール
Ｃ７Ｓ−４ ２−（１，１−ジメチルペンチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール
Ｃ７Ｓ−１５ ２−ペンチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール
Ｃ７Ｓ−２１ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４，９−ジヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸
ｂ）第２の方法
スキーム６
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−３２及びＣ７Ｓ−３３の合成：それぞれに、９−アミノ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール及び９−アミノ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−デソキシ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール
化合物Ｃ７Ｓ−３２及びＣ７Ｓ−３３の合成は、ｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム６で表される通りであり、Ｃ７Ｓ−３２の最終合成工程はスキームの上のラインで示され、Ｃ７Ｓ−３３の最終合成工程はスキームの下の部分で表される。
５０ｍｌのアセトニトリル中の３，５−ジアセトキシ−２−（シクロヘプト−２−エニル）−５−（１，１−ジメチルヘプチル）ベンゼン（１）（１，０２１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、クロラミン−Ｔ（１，０２１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウムトリブロマイド（４８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。白色固体を濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％ＥＡ）で精製した。（２）の収率は８５％。
２０ｍｌのメタノール中の（２）の混合物に、３ｍｌの水における水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２度、次いでブラインで洗浄した。相分離及び有機相の蒸発後に、生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％ＥＡ）で精製した。（３）の収率は６９％。
５０ｍｌのＴＨＦ中の（３）の溶液をアセトンドライアイスで冷却し（−７０℃）、アンモニムを２時間凝縮した。リチウム金属を、青色が消失するまで滴加した。混合物を低温で２時間攪拌し、次いで、ＲＴまで加熱した。塩化アンモニウムの溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗油を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％ＴＨＦ）で精製した。化合物Ｃ７Ｓ−３２を、６９％の収率で得た。
化合物Ｃ７Ｓ−３３を、次の通り、更に反応した化合物（３）まで同様に調製した。３０ｍｌのＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｌのＴＨＦ中の化合物（３）（４９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分後に、ジエチルクロロホスフェート（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩中攪拌した。水、次いでジエチルエーテルを添加し、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２度、次いでブラインで洗浄した。相分離及び有機相の蒸発後に、生成物を単離し、溶離液として石油エーテル中の３０％酢酸エチルのカラムクロマトグラフィーで精製した。（４）の収率は８２％。化合物（４）を、前述の様に、−７０℃で、液体アンモニウム中でリチウム金属で更に脱保護した。化合物Ｃ７Ｓ−３３を、６９％の収率で得た。
（実施例４）
方法Ｄ：フェノール系ヒドロキシルのアルキル化
実施例１〜３で説明した方法はベンゾフラン誘導体の調製に関するものであるが、以下の方法は、一般的に、その様な化合物について行われた種々の化学的変性に関するものである。
ａ）第１の方法
スキーム７
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−９の合成：［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸
化合物Ｃ６Ｓ−９の合成は、実施例１で説明された様に調製された化合物Ｃ６Ｓ−３のエーテル化を基にする。Ｃ６Ｓ−９は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、ｍが１であり、Ｒ１及びＲが水素原子であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム７で一般的に表される様に調製した。
化合物Ｃ６Ｓ−３（０．０４ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、固体Ｃｓ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌのＡＣＮに溶解し、２時間攪拌しながら還流した。次いで、ブロモ酢酸エチル（０．２５ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、次いで、Ｎ２雰囲気下で３時間、還流で攪拌した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を混合物に添加し、これをブラインで２度、水で１度洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、９７ｍｇの粗［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸エチルエステルを得た。
先の工程で得た粗物質を、１５ｍｌのメタノールに溶解した。次いで、水（５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ）を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を混濁するまで添加した。ＥＡでの抽出（×２）後に、一緒にした有機層を水で洗浄した（×２）。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後で、溶媒を蒸発させ、４１ｍｇの純粋なＣ６Ｓ−９を得た。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、次の化合物を得た。
Ｃ６Ｓ−１８ ［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸
Ｃ６Ｓ−３６ ［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸
Ｃ７Ｓ−８ ［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酢酸
Ｃ７Ｓ−１０ ［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酢酸
Ｃ７Ｓ−１６ ４−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酪酸
ｂ）第２の方法
スキーム８
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−１０の合成：３−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
化合物Ｃ６Ｓ−１０の合成は、実施例１で説明された様に調製された化合物Ｃ６Ｓ−３のエーテル化を基にする。Ｃ６Ｓ−１０は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム８で一般的に表される様に調製した。
３０ｍｌのＴＨＦ中の、化合物Ｃ６Ｓ−３（３０６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、グリシドール（３５５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２日間還流した。反応の進行をＴＬＣ（ＰＥ中の３５％ＥＡ）でモニターした。完結後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗油を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％ＥＡ）で精製した。化合物Ｃ６Ｓ−１０を、６２％の収率で得た。
ｃ）第３の方法
スキーム９
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−７の合成：４−｛２−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン
化合物Ｃ７Ｓ−７の合成は、実施例１で説明された様に調製された化合物Ｃ７Ｓ−１のエーテル化を基にする。Ｃ７Ｓ−７は、ｎが２であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム９で一般的に表される様に調製した。
Ｃ７Ｓ−１を、固体Ｃｓ２ＣＯ３を含むＡＣＮに溶解し、２時間攪拌しながら還流した。次いで、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩を反応混合物に一度に添加し、Ｎ２雰囲気下で更に３時間還流で攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。酢酸エチル（３０ｍｌ）を混合物に添加し、これをブラインで３度洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、シリカ床（溶離液：ＥｔＯＡｃ）を介して濾過し、減圧下で蒸発させて、１５５ｍｇの綺麗なＣ７Ｓ−７を得、これを更なる精製なしで使用した。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、次の化合物を得た。
Ｃ６Ｓ−１３ ４−｛２−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン
Ｃ７Ｓ−１８ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オール
ｄ）第４の方法
スキーム１０
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−２２の合成：５−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシメチル］−１Ｈ−テトラゾール
Ｃ６Ｓ−２２は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム１０で一般的に表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−３である。
Ｃ６Ｓ−３（０．２３ｇ）を、固体Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｇ）を含むＡＣＮ（５０ｍｌ）に溶解し、２時間攪拌しながら還流した。次いで、クロロアセトニトリル（０．５ｍｌ）を反応混合物に添加し、一晩中還流の下で攪拌した。エチルエーテルを混合物に添加し、これをＨＣｌ（１Ｎ）で、及びブラインで３度洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中の７％ＥＡ）後に０．１８１ｇのニトリル誘導体を得た。
上記で得たニトリル誘導体（０．１５ｇ）、ＮａＮ３（０．０５９ｇ）及びＺｎＢｒ２（０．０５２ｇ）をイソプロパノール（ＩＰＡ）（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解した。反応混合物を一晩中還流で攪拌した。酢酸エチル及びＨＣｌ １Ｎを添加し、固体が存在しなくなるまで攪拌を続けた。有機層を単離し、水相をＥｔＯＡｃで２度抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１６５ｍｇのＣ６Ｓ−２２を得た。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、Ｃ７Ｓ−１９：２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オールを、４７．７％の収率で調製した。
ｅ）第５の方法
スキーム１１
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−１７の合成：２−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド
Ｃ７Ｓ−１７は、ｎが２であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム１１で一般的に表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例３の第１の方法で説明された様に調製されたＣ７Ｓ−２である。
ＴＨＦ（乾燥、３ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（乾燥、２ｍｌ）中のＣ７Ｓ−２（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。ブロモアセチルジエチルアミド（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩中攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＰＥ中の２５％ＥＡ）でモニターした。酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で２度、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２５％ＥＡ）で精製した。Ｃ７Ｓ−１７を、７９％の収率で得た。
（実施例５）
方法Ｅ：酸化及びオキシム化
ａ）第１の方法
スキーム１２
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−５の合成：２−（１，１−ジメチルペンチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オン
化合物Ｃ７Ｓ−５の合成は、実施例３の第１の方法で説明された様に調製されたＣ７Ｓ−４のヒドロキシルのカルボニルへの酸化を基にする。Ｃ７Ｓ−５は、ｎが２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム１２で一般的に表される様に調製した。
１０ｍｌ中のピリジン中のＣ７Ｓ−４（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジニウムジクロメート（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。次いで有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物Ｃ７Ｓ−５を、６５％の収率で得た。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、次の化合物を得た。
Ｃ６Ｓ−２５ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸メチルエステル
Ｃ６Ｓ−２６ ７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン
Ｃ７Ｓ−６ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オン
ｂ）第２の方法
スキーム１３
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−２８及びＣ６Ｓ−２９の合成：７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン。７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン
Ｃ６Ｓ−２８及びＣ６Ｓ−２９は、ｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム１３で一般的に表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例３の第１の方法で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−１１である。
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＣ６Ｓ−１１（４，００９ｍｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８ｍｌ）の溶液を、Ｎ２下で攪拌しながら冷却（−５０℃）した。塩化オキサリル（２，８６２ｍｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を１時間攪拌した。トリエチルアミン（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩中攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗油（３，４１０ｍｇ）を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２５％ＥＡ）で精製した。２つの画分が得られた。単離した化合物をＭＳ及び１Ｈ−ＮＲで特徴付けた。Ｃ６Ｓ−２８は、収率２９％で第一画分として得られ、Ｃ６Ｓ−２９は、収率２６％で第二画分として得られた。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、次の化合物を得た。
Ｃ６Ｓ−３２ ７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン
Ｃ６Ｓ−３３ ７−（１，１−ジメチルペンチル）−３，３−ジメチル−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン
ｃ）第３の方法
スキーム１４
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−２７の合成：７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム
Ｃ６Ｓ−２７は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム１４で一般的に表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例５の第１の方法で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−２６である。
エタノール（１０ｍｌ）中の、Ｃ６Ｓ−２６（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２５２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩中還流した。酢酸エチルを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗油をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２５％ＥＡ）で精製した。Ｃ６Ｓ−２７を８５％の収率で得た。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、次の化合物を得た。
Ｃ６Ｓ−３０ ７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム
Ｃ６Ｓ−３１ ７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム
Ｃ６Ｓ−３４ ７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム
Ｃ６Ｓ−３５ ７−（１，１−ジメチルペンチル）−３，３−ジメチル−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム
Ｃ７Ｓ−２５ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサベンゾ［α］アズレン−９−オンオキシム
（実施例６）
方法Ｆ：ニトロ化
スキーム１５
Figure 2008542359
化合物Ｃ６ＳＮ−１、Ｃ６ＳＮ−２、及びＣ６ＳＮ−３の合成：それぞれに、３−（１，１−ジメチルペンチル）−２，４−ジニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール、３−（１，１−ジメチルペンチル）−２−ニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール及び３−（１，１−ジメチルペンチル）−４−ニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
Ｃ６ＳＮ−１の合成は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルであり、ベンゼン環が２位置及び４位置の両方でニトロ基で置換されており、ヒドロキシル基が１位置に存在する場合のスキーム１５で表される通りである。Ｃ６ＳＮ−２は、２位置でニトロ基で１置換されるのに対して、Ｃ６ＳＮ−３は、４位置でニトロ基で１置換される。すべて３つの化合物は以下の同じ合成方法で基本的に調製され分離された。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−３である。
２ｍｌのＨＮＯ３中の、２５０ｍｇのＣ６Ｓ−３の懸濁液を還流のために加熱した。加熱懸濁液に、５００μｌの無水酢酸及び１００μｌの酢酸を添加した。１５分後に、反応を、水の添加で急冷した。暗赤色溶液をＥＡで数回抽出し、一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、黄色油として３００ｍｇの化合物Ｃ６ＳＮ−１を得た。
０℃に冷却した５００μｌの無水酢酸中の、２５０ｍｇのＣ６Ｓ−３の攪拌溶液に、１００μｌの酢酸に溶解した硝酸の３５μｌを添加した。反応をゆっくりと温め、室温で１８時間攪拌した。水を添加して急冷した後、反応溶液を酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％ＥＡ）で精製し、４つの画分を得た。第二及び第三画分は、それぞれに、７５ｍｇのＣ６ＳＮ−２及び１２３ｍｇのＣ６ＳＮ−３を与えた。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、次の化合物を得た。
Ｃ７ＳＮ−１ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール
Ｃ７ＳＮ−２ ２−（１，１−ジメチルヘプチル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール
（実施例７）
方法Ｇ：ヨード環状化及び脱ヨウ化水素
スキーム１６
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−２６の合成：２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヨード−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール
Ｃ７Ｓ−２６は、ｎが２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム１６で一般的に表される様に調製した。
１００ｍｌのＡＣＮ中のヨウ素（６１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍｌのＡＣＮ中の、２−シクロヘプト−２−エニル−３−（１’，１’−ジメチルヘプチル）−ベンゼン−１，５−ジオール（５３３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２，８２０ｍｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物をＲＴで一晩中攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗油をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％ＥＡ）で精製した。Ｃ７Ｓ−２６を７１％の収率で得た。
同様に、ｎが１であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチル又は１，１−ジメチルペンチル、即ち、３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール及び３−（１，１−ジメチルペンチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オールである場合の２つの化合物を調製した。これらを、化合物Ｃ６Ｓ−２に対して以下で説明される様に、そしてｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム１７で一般的に表される様に直接に脱ヨウ化水素した。
スキーム１７
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−２の合成：３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，８，９，９ａ−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
１０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の、３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱条件下（８０〜８５℃）で、約１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で２度、次いでブラインで洗浄した。有機相の相分離及び蒸発後、生成物を単離し、カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物Ｃ６Ｓ−２を８６％の収率で得た。
同様の方法を使用して、化合物Ｃ６Ｓ−４を７９％の収率で調製した。また、８６％の収率で、２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，９ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オールを調製した。
シクロアルケン結合環を有するその様な化合物は、化合物Ｃ７Ｓ−１１に対して以下で説明される様なジオール誘導体を与えるために、そしてｎが２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム１８で一般的に表される様に更に反応することができる。
スキーム１８
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−１１の合成：２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，８，９−トリオール
２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，９ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール（１０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、溶液を氷で冷却した。四酸化オスミウムの溶液を、Ｎ２下で一度に添加し、混合物を一晩中攪拌した。水を添加し、混合物を亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、粗油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＩＰＡ）で精製した。化合物Ｃ７Ｓ−１１を３１％の収率で得た。
（実施例８）
方法Ｈ：酸化
スキーム１９
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｍ−１０の合成：３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−６，７，９，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール
Ｃ６Ｍ−１０は、ｎが１であり、Ｒ１がｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム１９で一般的に表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−１７である。
ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の、Ｃ６Ｓ−１７（１４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５時間、８０℃に加熱した。別の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンの０．５当量（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応に添加し、反応を更に１時間、８０℃で攪拌した。反応溶液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過した。１，２−ジクロロエタンを真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに再溶解した。溶液を再濾過して任意の未溶解物質を除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、１２％の収率で純粋なＣ６Ｍ−１０を得た。
（実施例９）
方法Ｊ：ジチアン脱保護
スキーム２０
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−２０の合成：１−（１−ヒドロキシ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−３−イル）−エタノン
Ｃ６Ｓ−２０は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３がメチルである場合のスキーム２０で一般的に表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−１２である。
水（３ｍｌ）中のＡｇＮＯ３（０．８２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで、エタノール（２０ｍｌ）中のＣ６Ｓ−１２（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一晩中攪拌した。濾過後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（×２）、乾燥した（無水Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発で３１５ｍｇの粗物質を得、これをＡＣＮから再結晶化して、１６２ｍｇの綺麗なＣ６Ｓ−２０を得た。
（実施例１０）
方法Ｋ：アシル化
ａ）第１の方法
スキーム２１
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｍ−２の合成：ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル
化合物Ｃ６Ｍ−２は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム２１で表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例２の第１の方法で説明された様に調製されたＣ６Ｍ−１である。
Ｎ２雰囲気下で、−４０℃の１０ｍｌの無水ＴＨＦ中のＣ６Ｍ−１（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シリンジで、フマル酸クロライド（０．１３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加し、直ちに、トリエチルアミン（０．１６０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、反応を冷水浴から取り除き、室温まで温め、次いで更に１時間攪拌した。反応を、水を添加して急冷し、次いでジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機画分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、５３０ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーでの精製で、７６％の収率で純粋なＣ６Ｍ−２を得た。
同様の方法により、異なる出発物質を使用して、次の化合物を得た。
Ｃ５Ｓ−５ ブト−２−エン二酸モノ−［６−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，８ａ−ジメチル−２，３，３ａ，８ａテトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−イル］エステル
Ｃ６Ｓ−１４ ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル
Ｃ６Ｓ−３７ ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル
Ｃ６Ｓ−４０ ブト−２−エン二酸モノ−［７，７−ジメチル−３−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル
Ｃ６Ｍ−８ ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−１−イル］エステル
Ｃ７Ｓ−９ ブト−２−エン二酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル
Ｃ７Ｓ−１２ ブト−２−エン二酸モノ−［９−（３−カルボキシ−アクリロイルオキシ）−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル
Ｃ７Ｓ−２８ ブト−２−エン二酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヨード−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル
ｂ）第２の方法
スキーム２２
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−１５の合成：酢酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル
化合物Ｃ６Ｓ−１５は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム２２で表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−３である。
３ｍｌのピリジン中のＣ６Ｓ−３（０．１５ｇ）及び無水酢酸（３ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下で、ＲＴで４時間攪拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷上に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×６０ｍｌ）。一緒にした有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５×３０ｍｌ）、水（３×３０ｍｌ）及びブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥後、エーテル溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、０．１５２ｇの綺麗な固体Ｃ６Ｓ−１５を得た。
ｃ）第３の方法
スキーム２３
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−１６の合成：リン酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル
化合物Ｃ６Ｓ−１６は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム２３で表される様に調製した。
ジエチルリン酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ−フラン−１−イル］エステル（１）。乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＣ６Ｓ−３（０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、Ｎ２下で１５分間攪拌後、クロロリン酸ジエチルエステルを添加し、反応をＲＴで１８時間攪拌した。ＴＨＦの除去後、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水（×２）及びブライン（×２）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、３７４ｍｇの粗リン酸エステル（１）を得た。
乾燥塩化メチレン（４Åモレキュラーシーブ）（１０ｍｌ）に溶解した先に調製したリン酸エステル１（０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、ＲＴで、Ｎ２下で２０分間攪拌した。反応溶液を、氷水浴中で０℃に冷却し、冷却した溶液にトリメチルシリルヨージド（６．１ｍｍｏｌ）を導入した。反応を０℃で１時間攪拌し、その後浴を取り除き、反応をＲＴで攪拌した。更に２時間攪拌した後、上澄み溶媒を除去し、残渣を、１０：５：３のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：トリフルオロ酢酸の混合物（１８ｍｌ）に溶解した。１時間後、溶媒を除去し、褐色残渣を凍結乾燥して、褐色粉末として１６５ｍｇのＣ６Ｓ−１６を得た。
同様の方法により、Ｃ７Ｓ−１３、リン酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステルを調製した。
ｄ）第４の方法
スキーム２４
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−２４の合成：４−ニトロオキシ−酪酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル
化合物Ｃ６Ｓ−２４は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム２４で表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−３である。
Ｃ６Ｓ−３（０．１１ｇ）を、ＴＥＡ（０．１ｍｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。次いで、４−ブロモ−塩化ブチリル（ＴＨＦ１ｍｌ中の０．１５ｍｌ）を混合物に滴加し、Ｎ２下で、ＲＴで３〜４時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水を混合物に添加し、ＮａＨＣＯ３、ブライン及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、３２０ｍｇの粗４−ブロモ酪酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステルを得、これを更なる精製なしで使用した。この粗物質を、１０ｍｌのＣＨ３ＣＮ（乾燥）に溶解し、硝酸銀（０．２ｇ）を添加した。反応混合物をＲＴで４時間還流した。反応の進行をＴＬＣ及びＨＰＬＣで行った。硝酸銀（０．２ｇ）の更なる部分を添加し、混合物を更に一晩中還流した。反応完結後、活性炭を添加し、混合物をシリカ床で濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を水及びブライン（×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、２０５ｍｇの粗物質を得た。Ｃ６Ｓ−２４（収量：６３ｍｇ）を、バイオタージクロマトグラフィー（ＰＥ中の５％ＥＡ）で精製した。
ｅ）第５の方法
スキーム２５
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−３９の合成：３−メチルアミノ−プロピオン酸３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル
化合物Ｃ６Ｓ−３９は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１がｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム２５で表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−１７である。
３−ピペリジン−１−イルプロピオン酸（０．１ｇ）を、乾燥ＳＯＣｌ２（０．５ｍｌ）に溶解し、反応混合物をＲＴで、Ｎ２雰囲気下で１８時間攪拌した。未反応ＳＯＣｌ２を注意深く蒸発させた。次いで、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＣ６Ｓ−１７（１００ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ）の溶液を混合物に添加し、ＲＴで２４時間攪拌を続けた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水を混合物に添加し、ＮａＨＣＯ３、ブライン及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。化合物を、中圧フラッシュクロマトグラフィーＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（溶離液：１００％ＰＥ〜１００％ジエチルエーテルの２０分直線勾配）を使用して精製し、２２ｍｇのＣ６Ｓ−３９を得た。
ｆ）第６の方法
スキーム２６
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−２７の合成：［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］酢酸２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルエステル
化合物Ｃ７Ｓ−２７は、ｎが２であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム２６で表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例３の第１の方法で説明された様に調製されたＣ７Ｓ−２である。
Ｃ７Ｓ−２（０．１５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ）及び［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］酢酸（５３ｍｇ）を含む乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物をＲＴで、Ｎ２雰囲気下で攪拌してすべてのものを溶解した。次いで、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１６７ｍｇ）の溶液を混合物に添加し、ＲＴで２４時間攪拌を続けた。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水を混合物に添加し、ＮａＨＣＯ３、ブライン及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。化合物を、先に説明したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、１０ｍｇのＣ７Ｓ−２７を得た。
ｇ）第７の方法
スキーム２７
Figure 2008542359
化合物Ｃ６Ｓ−２３の合成：ピペリジン−３−カルボン酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル
化合物Ｃ６Ｓ−２３は、ｎが１であり、Ｃ１とＣ２の間に単結合が存在し、Ｒ１が水素であり、Ｒ３が１，１−ジメチルペンチルである場合のスキーム２７で表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ６Ｓ−３である。
１０ｍｌのＤＣＭ中の、Ｃ６Ｓ−３（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−モルホリン酸及びＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間攪拌した。１０ｍｌのＤＣＭ中のＤＣＣ（２３１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、得られた混合物を一晩中攪拌した。得られたジシクロヘキシル尿素を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗油をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％ＥＡ）で精製した。生成物を、ＤＣＭに溶解し、５ｍｌのＨＣｌ−ジオキサンを添加した。混合物を一晩中攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、最終化合物を真空で乾燥した。Ｃ６Ｓ−２３のＨＣｌ塩を４９％の収率で得た。
（実施例１１）
その他の方法
ａ）カルボン酸への加水分解
スキーム２８
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−３１の合成：２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸
化合物Ｃ７Ｓ−３１は、ｎが２であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム２８で表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ７Ｓ−２０である。
５ｍｌの水における水酸化ナトリウム（１２１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＣ７Ｓ−２０（４１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＲＴで一晩中攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、Ｃ７Ｓ−３１を、９３％の収率で固体として得た。
ｂ）アルコールへの還元
スキーム２９
Figure 2008542359
化合物Ｃ７Ｓ−２２の合成：２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５−ヒドロキシメチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール
化合物Ｃ７Ｓ−２２は、ｎが２であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである場合のスキーム２９で表される様に調製した。出発のベンゾフランは、実施例１で説明された様に調製されたＣ７Ｓ−２０である。
ＬｉＡｌＨ４（１ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、５ｍｌのＴＨＦ（特別乾燥）中のＣ７Ｓ−２０（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、ＲＴで、Ｎ２雰囲気下で７２時間攪拌した。混合物にブライン及びＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、ＥｔＯＡｃで３度抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後に、５４ｍｇ（収率：１００％）のＣ７Ｓ−２２を得た。
ｃ）光学異性体分離
説明した通り、本発明の化合物は少なくとも１つのキラル中心を有してもよく、従って、立体異性体、例えば、光学異性体及びジアステレオマー等の混合物として存在する。上述の方法で調製された化合物のいくつかを、キラルＨＰＬＣを使用して個々の光学異性体に分離した。ＨＰＬＣは、化学的変性アミロースを基にしたキラルカラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒径（Ｄａｉｃｅｌ Ｌｔｄ．）で行った。キラル固定相は、マクロ細孔シリカゲル上に固定されたアミロースのトリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）誘導体である。移動相はヘキサン：ＩＰＡであり、一般的に、クロマトグラフィーは、１ｍｌ／分の流速で、ＲＴで行った。この方法を使用して、次の化合物を個々の光学異性体、Ｆ１及びＦ２の２つの画分に分離した：Ｃ６Ｓ−１７、Ｃ７Ｓ−１、Ｃ７Ｓ−２及びＣ７Ｓ−２２。単離された光学異性体を含むＣ７Ｓ−２の画分は、それぞれに、（−）−及び（＋）−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオールに対して、Ｃ７Ｓ−２９及びＣ７Ｓ−３０と命名した。各光学異性体の平面偏光の旋光度は、偏光計のナトリウムランプの５８９ｎｍ線を使用して、１ｍｇ／ｍｌのメタノール濃度で決定した。化合物Ｃ７Ｓ−２３及びＣ７Ｓ−２４は、一対の光学異性体の２つのジアステレオマー画分であり、これらを、通常のカラムクロマトグラフィーを使用して、Ｒ−シス−及びＳ−シス−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−イル］−酢酸メチルエステルに分離した。
ｄ）塩形成
説明した通り、本発明の化合物は塩誘導体として調製されてもよい。いくつかの化合物、例えば、Ｃ６Ｓ−２３等は、脱保護の結果として塩誘導体として直接得ることができた。その他の化合物は、更に変性して、この塩を得ることができた。例えば、化合物Ｃ７Ｓ−３２及びＣ７Ｓ−３３（その合成は、実施例３の第２の方法で説明されている）は、次の方法を使用して更に塩形成された。Ｃ７Ｓ−３２又はＣ７Ｓ−３３のメタノール溶液に、１Ｎ ＨＣｌを添加し、得られた混合物を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥した。得られた固体を分析し、更なる精製なしで使用した。
（実施例１２）
構造及び選択された性質
実施例１〜１１において、上述の合成方法により調製されたいくつかの化合物の構造は、表１において一覧表形式で示される。これらの化合物のある種の物理化学に関する情報が、また含まれる。表示されている、ｐＨ７での水溶性（ｇ／ｌ）、ｌｏｇＰ及びｌｏｇＤは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＡＣＤ ｌａｂｓ、ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０４）を使用して計算した。利用可能な場合は、Ｋｉ（ｎＭ）又は、以下の実施例１３によりアッセイされる、切捨て濃度での結合パーセントで表される、ヒトカンナビノイド受容体に対する結合親和力が示される。図１で使用される略称のＤＭＰ及びＤＭＨは、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチル基をそれぞれに表す。
本発明の新規な化合物の治療的効果の評価は、これらの薬剤の有効性を立証するための一連の実験系で実施した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏモデルを調製し、化合物をテストし、その結果を分析するために使用した方法のほとんどは当該技術分野において広く実施されており、ほとんどの実施者は、特定の条件及び手順を記述する標準の供給源物質に通じている。しかしながら、便宜上、次の説明は、指針として役立つものであってもよい。
特に指示されない限り、テスト化合物は次の通りに調製する：ｉｎ ｖｉｔｒｏ分析に対しては、化合物を、初めにＤＭＳＯに溶解し、徐々に希釈し、次いで、分析バッファー、一般的には組織培養媒体で希釈し、０．１％ＤＭＳＯの最終濃度まで下げる。ｉｎ ｖｉｖｏ分析に対して、化合物を、初めに、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＥＬ（登録商標）：エタノール（それぞれに、７０％及び３０％ｗ／ｗ）で希釈し、更に、適当な投与量を達成するために生理学的バッファー、一般的には生理食塩水で１：２０に希釈する。従って、ベヒクルは、適当なバッファーで希釈された最初の「溶媒」である。
動物でのすべての実験は、動物保護−動物実験（１９９４年）のためのイスラエルの法律による動物愛護の状態下で行った。すべての研究は、国内倫理委員会で検討され、国の権限当局により承認された。特に言及しない限り、動物は、試験開始前の一週間は環境に順化させ、調節環境下で維持した。動物は、ネズミではケージ当たり多くても５匹、マウスではケージ当たり多くても１０匹で収容し、１２時間ずつの明／暗方式で、２２±４℃の一定温度で、５５±１５％ＲＨの一定湿度とし、齧歯動物用ペレット試料及び濾過水を自由に摂取させた。実験の最後に、１００ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム（ＣＴＳ）の腹腔内注射で動物を安楽死させた。一般的に、処置群について盲検化した人が実験を実施し、種々のスコアを測定した。
生物学的セクション
（実施例１３）
ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する結合親和性
結合アッセイを、安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）由来の膜上で、ヒトＣＢ１（ｈＣＢ１）又はヒトＣＢ２（ｈＣＢ２）受容体から放射性標識した非選択的な合成カンナビノイド作用剤［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（１６８ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を置換する新規の化合物の能力をテストすることによって実施した。膜をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、ｐＨ＝７．４）で希釈した。膜の量を、タンパク質結合アッセイによって膜のバッチ毎に決定した。５０％の特異的結合を与えた膜の最低量を、この結合アッセイで使用した。ほとんどのアッセイでは、ｈＣＢ１及びｈＣＢ２膜のタンパク質をそれぞれ８μｇ及び４μｇ用いて結合をテストした。テストした化合物をＤＭＳＯに溶解して、２．５％溶媒の最終濃度までアッセイ緩衝液で希釈した。［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の全結合を、各膜に対する［３Ｈ］ＣＰ５５９４０のＫｄ親和性に従って、ｈＣＢ１に対しては１．５ｎＭを使用して、ｈＣＢ２に対しては１ｎＭを使用して評価した。テストした化合物の［３Ｈ］ＣＰ５５９４０を置換する能力を、ｈＣＢ１又はｈＣＢ２への結合に関して、最初に１０、１００、３００、５００、又は１０００ｎＭのいずれか１つの濃度点で評価した。ある場合には、０．０３ｎＭ〜６μＭの範囲の化合物濃度で、置換をテストした。６μＭの非標識ＣＰ５５９４０を試験管に加えることにより、非特異的結合を測定した。３連の結合アッセイを、合計量２００μｌで３０℃の振盪浴中にて６０分間実施した。０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に予め浸しておいた、９６ウェルＧＦ／Ｃフィルター付き回収用プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で急速に濾過することによって、遊離及び結合放射性リガンドを分離した。フィルターを乾燥させ、０．０２５ｍｌのシンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に３０分間インキュベートし、液体シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって放射活性を決定した。結合解析のために、ｌｏｇ濃度を、全結合のうち特異的結合のパーセントに対してプロットした（Ｐｒｉｓｍ；ＧｒａｐｈＰａｄ）。このプロットからＩＣ５Ｏ値を推定し、且つＫｉ値を、各アッセイで加えた［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の特異的濃度から算出した。図２のパネルＡは、模範的化合物Ｃ６Ｓ−３７に関するかかるプロットを示す。
結果を図１に報告する。適切な算出を可能にする濃度範囲でテストした化合物に対して、報告した値は、化合物のＫｉをｎＭで表す。ｈＣＢ１又はｈＣＢ２結合に対して、１０、１００、３００、５００、又は１０００ｎＭのいずれかの単一濃度でテストした化合物に対して、報告した値は、前記濃度でテストした化合物によって達成された結合置換のパーセンテージを表す。単一濃度でテストした化合物を、最初に５００ｎＭでｈＣＢ１の親和性について、及び１００ｎＭでｈＣＢ２の親和性についてアッセイし、これらの濃度での阻害パーセントを図１の最後の列に報告する。前記の列でアスタリスク１つは、５００ｎＭでｈＣＢ１及びｈＣＢ２の両方について化合物をテストしたことを示し、アスタリスク２つは、５００ｎＭでｈＣＢ１について、及び１０００ｎＭでｈＣＢ２について化合物をテストしたことを示し、及びアスタリスク３つは、１０００ｎＭでｈＣＢ１及びｈＣＢ２の両方について化合物をテストしたことを示す。高いパーセンテージは、化合物が試験される特異的受容体に対してより高い親和性を有していることを示す。
図１からわかるように、本発明の化合物は、テストした濃度でヒトカンナビノイド受容体に結合又は非結合のいずれかである。ある化合物は、他よりもあるＣＢ受容体により選択的に結合するのに対して、他の化合物は、両方の受容体に対して比較的同程度の親和性を有する。
（実施例１４）
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ−結合アッセイ
本発明の化合物のカンナビノイド受容体に対する機能活性を、ｈＣＢ１受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞由来の膜、及びｈＣＢ２受容体を発現するＳｆ９（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）又はＨＥＫ−２３９細胞のいずれか由来の膜を用いて［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の刺激作用によって決定した。活性を、カンナビノイド完全作用剤として既知のＣＰ５５９４０（Ａｌｅｘｉｓ）の活性と比較した。この実験の目的は、各テスト受容体への作用剤又は拮抗剤として本発明の化合物の効力を決定することである。
５０μＭのＧＤＰ及び０．０６ｎＭ〜１０μＭのテストする化合物を補充した０．１ｍｌの結合緩衝液［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン］で懸濁させた５〜１０μｇの膜タンパク質を含有する９６ウェルプレートで、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合反応を３０℃で実施した。結合は、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを付加することによって開始した（最終濃度０．３ｎＭ）。インキュベーションを９０分間実施して、ＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で濾過することによって終了した。フィルターを氷冷した洗浄緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭピロリン酸ナトリウム）で１０回洗浄した。１５μＭのＧＴＰγＳの存在下で非特異的結合を測定した。
アッセイを２連で実施した。Ｘ軸上にｌｏｇ濃度、Ｙ軸上に基礎［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合中の特異的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のパーセントをプロットすることによって、データを解析した後、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰を実施して、化合物のＥＣ５０及びＥｍａｘを算出する。ＥＣ５０値は、５０％の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合がある濃度を表し、Ｅｍａｘ値は、曲線の上部プラトーを表す。
図２のパネルＢ及びＣは、模範的化合物Ｃ６Ｓ−３７を、それぞれｈＣＢ１及びｈＣＢ２への機能活性についてアッセイしたときのかかるプロットを示す。選択化合物のＥＣ５０値及びＥｍａｘ値を以下の表１に示す。
Figure 2008542359
比較のために、対照カンナビノイドＣＰ５５９４０で誘発した完全拮抗活性は、ＣＢ１受容体で５０〜１００％、ＣＢ２受容体で３０〜６０％のＥｍａｘ値をもたらした。各実験で、この対照のＥＣ５０値は、文献に報告されている値と同程度であった。１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する化合物は、強力な作用剤であると考えられる。上記の表に示した結果は、本発明のある化合物が、選択的又は非選択的のいずれかである、カンナビノイド受容体への拮抗活性を有していることを実証している。例えば、化合物Ｃ６Ｓ−１７、Ｃ６Ｓ−３７、及びＣ６Ｍ−１０は、ＣＢ２受容体に特異的な作用剤であるのに対して、Ｃ７Ｓ−２６、Ｃ７Ｓ−２８、及びＣ７Ｓ−２９は、ＣＢ２受容体にある程度の選択性を有しながらも両受容体に対して作用剤である。Ｃ７Ｓ−２９は非選択的作用剤と考えられるが、Ｃ７Ｓ−２８はＣＢ２に約１０倍選択的であり、Ｃ７Ｓ−２６は約２８５倍選択的である。カンナビノイド作用剤及び拮抗剤は、治療上の利点が認められている。
（実施例１５）
活性化マクロファージにおける抗炎症作用
この試験は、本発明の化合物の抗炎症及び免疫調節活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価するためにデザインした。抗炎症活性は、炎症メディエーターを転写及び分泌するように活性化した免疫細胞で評価する。この活性を、まず遺伝子転写の段階、次いでタンパク質分泌の段階の２段階で測定する。本試験で用いる誘導物質、リポ多糖（ＬＰＳ）は、種々の病的状態下でグラム陰性菌への自然免疫応答のために重要であると知られている。
ＲＡＷ２６４．７マクロファージ、マウス細胞系（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ ７１）を、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌグルコース、及び１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清を含有するように調整された４ｍＭ Ｌ−グルタミンを添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。細胞を組織培養フラスコで増殖させ、且つ適切な濃度で６ウェル組織培養プレートに播種した。０．５ｍｌ内の４００万のＲＡＷ細胞を、１μｇ／ｍｌ ＬＰＳ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）０５５：Ｂ５（ＤＩＦＣＯ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で刺激した。対照又は１０μＭのテスト化合物を用いて、このマウスマクロファージを１時間前処置し、その後ＬＰＳで活性化した。活性化３時間後、この細胞からＲＮＡ試料を抽出し、次いでリアルタイムＲＴ−ＰＣＲで遺伝子発現段階を解析した。同時に、浮遊物を採取し、キット製造者の説明書に従ってＥＬＩＳＡ法を用いて炎症メディエーターの分泌を解析した。
全ＲＮＡを、ＳＶ全ＲＮＡ単離システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて調製する。この細胞を溶解緩衝液で均質化した。可溶化液をＲＮＡ単離カラムに移し、ＤＮＡｓｅで処置して、キット説明書に従って洗浄及び溶出した。ＧｅｎｅＱｕａｎｔ ＩＩ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、ＲＮＡ濃度を決定した。ＳＵＰＥＲＳＣＲＩＰＴ ＩＩ逆転写酵素（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を全ＲＮＡから合成した。キットの説明書に従い、２μｇの全ＲＮＡに、オリゴ（ｄＴ）１５プライマー、０．５ｍＭ ｄＮＴＰ混合物、８ユニットの逆転写酵素、及び最終容量が２０μｌになるまで他の反応成分を合わせた。この反応混合物を４２℃で４５分間インキュベートし、７０℃で１５分間不活性化させた。定量リアルタイムＲＴ−ＰＣＲは、１μｌのｃＤＮＡと、３００ｎＭの適切な順方向及び逆方向プライマー（モニターした遺伝子に従って）と、緩衝液、ヌクレオチド、Ｔａｑポリメラーゼ、及びＳＹＢＥＲグリーン（ＳＹＢＥＲ Ｇｒｅｅｎマスターミックス、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を含有する７．５μｌの反応混合物とを計１５μｌの反応量で含んでいた。遺伝子増幅を、ＧｅｎｅＡｍｐ５７００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。増幅は、９５℃で１０分間の１段階、その後９５℃で２０秒間及び６０℃で１分間の２ステップループ４０サイクルを含んでいた。各アニーリングステップの間、増幅産物の量を、二本鎖ＤＮＡに結合する蛍光染料のＳＹＢＥＲグリーンによって測定した。ベースラインシグナルを超える蛍光の増加を最初に検出できるＰＣＲサイクルを表す閾値サイクル（ＣＴ）を、産物毎に決定した。ＣＴで１ＰＣＲサイクルの遅れは、鋳型分子の開始で２倍の減少となり、逆の場合も同じになる。特異的な遺伝子産物のＣＴの変化を、参照遺伝子としてハウスキーピングシクロフィリン又はＧＡＰＤＨのＣＴの変化に正規化した。シクロフィリン又はＧＡＰＤＨへの正規化後、結果を、処置又は非処置活性化細胞では静止細胞を上回る遺伝子発現の増加倍率として表した。また細胞の生存度をテストし、遺伝子発現への何らかの影響が、確かに特定標的の転写調節によるものであって、細胞傷害によらないことを確認した。本発明の化合物は、テストした用量で細胞にとって安全であることが判明した。
以下のリストでは、文字ｆ及びｒはそれぞれ順方向及び逆方向プライマーを示す。
使用したプライマー配列：
Figure 2008542359
炎症メディエーターをコードする遺伝子の発現は、ＲＡＷ細胞のＬＰＳ活性化後、有意に増加した。ＬＰＳ活性化細胞は、ＣＯＸ−２、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ｉＮＯＳ、ＭＣＰ−１、及びＴＮＦ−αに関しては、静止細胞を超えて、それぞれ１１８９倍、８６倍、２０２倍、２６１倍、７６０倍、及び１６０倍の過剰発現を示した。結果を更に、ベヒクル「処置した」活性化細胞に対して化合物処置した活性化細胞での遺伝子発現の阻害パーセントとして表した。本発明の化合物によるＩＬ−１０及びＴＮＦ−α遺伝子発現の調節は、比較的小さいため、報告しない。ＣＯＸ−２、ＩＬ−１β、ｉＮＯＳ、及びＭＣＰ−１の結果は、以下の表２に示す。ＮＯは、テストした化合物が評価した遺伝子の転写に有意に影響を及ぼさなかったこと、またその活性化がこの対照から±２０％以内でベヒクルと同程度であることを示す。５０％を超える阻害を有意と見なした。
Figure 2008542359
上記の表に示した結果は、炎症及び免疫過程で関与する遺伝子の発現を低下させる能力によって表されるように、本発明の化合物が抗炎症及び免疫調節の特性を有していることを実証している。ある化合物は、テストしたすべての遺伝子発現を阻害し、例えば化合物Ｃ６Ｓ−３は、有意な阻害活性を示した。一方、ある化合物はテストした用量でより特異的な阻害を示した。例えばＣ５Ｓ−２は、ＩＬ−１β発現を８１％選択的に阻害し、Ｃ６Ｓ−１はＭＣＰ−１発現を６６％阻害し、Ｃ７Ｓ−２はＣＯＸ−２発現を２６％阻害し、及びＣ６Ｓ−７はＩＬ−１０発現を３３％阻害した。
（実施例１６）
ＬＰＳ注入マウスにおける抗炎症作用
この試験を、本発明の化合物の抗炎症活性をｉｎ ｖｉｖｏで評価するためにデザインした。血液循環への炎症メディエーターの分泌を誘発させるためにＬＰＳに全身曝露されたマウス内で、この抗炎症活性を評価する。
Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウス（平均体重２０ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）に、２ｍｇ／ｋｇの用量のベヒクル又はテスト化合物を５ｍｌ／ｋｇの投与容量でｉ．ｖ．注入した。各処置群は、少なくとも９匹のマウスを含んでいた。化合物又は対照の投与直後に、マウスに３ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）０５５：Ｂ５、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）をｉ．ｐ．注入した。ＬＰＳ誘発から９０分後、血液試料をヘパリン化試験管に採取した。血漿を遠心分離（ＲＴで１０，０００ｒｐｍで５分間）により分離して、アッセイするまで−２０℃で保管した。試験下で炎症メディエーターのレベル、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、又はＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法でアッセイした。
組織培養浮遊物又は体液のいずれかの液体試料内の所与のタンパク質の量を定量化するために用いたこの方法は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）方法論に基づく。市販又は社内で確立されたいずれかのこの測定法は、ＥＬＩＳＡプレートのウェルの底に結合した特異的な抗体による目的のタンパク質の捕獲に基づく。非結合物質を洗い流し、次いで捕獲したタンパク質を、通常、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）で標識した二次抗体に曝露する。再び非結合物質を洗い流し、次いで、比色反応をもたらす適切な基質と共に試料をインキュベートする。反応を停止させ、適切な波長における分光光度計でリーディングを行う。試料を少なくとも２連でテストし、及び組換え標的タンパク質の段階希釈からなる適切な標準曲線を、プレート毎に取り込む。試料中のタンパク質の濃度を標準曲線から算出する。
結果を、ベヒクル「処置した」動物の最大サイトカイン濃度及び非処置動物のベースラインレベルを考慮に入れ、分泌の阻害パーセントとして表す。本発明の化合物によるこの試験で得たサイトカイン分泌の阻害レベルを以下の表３に報告する。ＮＯは、テストした化合物が、ＬＰＳを注入したマウスの血漿中のサイトカイン濃度に有意に影響を及ぼさず、且つその活性がこの対照から±２０％以内で、ベヒクルと同程度であったことを示す。５０％を超える阻害を極めて有意と考えた。
Figure 2008542359
上記の表に示した結果は、全身的ＬＰＳ曝露を受けた動物の血漿中の炎症メディエーターの濃度を低下させる能力によって発現したように、本発明の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで抗炎症特性を有していることを実証する。この活性は、広範な治療適用を有している。
（実施例１７）
内臓痛に対する鎮痛作用
本試験では、本発明の化合物の鎮痛活性を内臓痛のモデルで評価した。内臓痛は、胃、腎臓、胆嚢、膀胱、腸、及びその他の内臓器官の障害に起因する。内臓痛は、本質的に侵害受容性であり、マスト細胞及びマクロファージ等の腹膜常在細胞によって仲介されると思われている。通常内臓痛は、オピオイド及びＮＳＡＩＤＳに反応する。本試験では、マウスに酢酸をｉ．ｐ．注入して内臓痛を誘発させた。
雄ＩＣＲマウス（平均体重２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）に、種々の用量のベヒクル、対照及びテスト化合物を、５ｍｌ／ｋｇの投与容量でｉ．ｖ．注入によって前処置した。選択化合物に対して２．５ｍｌ／ｋｇの投与容量でのｉ．ｍ．又はｓ．ｃ．注入、及び５ｍｌ／ｋｇの投与容量でのｐ．ｏ．胃管投与を含む、他の投与経路をテストした。化合物をＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）：エタノール溶液に溶解し、注入又は胃管投与前に生理食塩水で１：２０に希釈した。他に報告がない限り、ｉ．ｖ．投与化合物は、疼痛誘発の１５分前に注入したのに対して、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ．、又はｐ．ｏ．投与化合物は、疼痛誘発の３０分前に供給した。少なくとも３０匹の動物を含む対照群を除き、各処置群を、少なくとも６匹の動物で構成した。投与経路に応じて薬剤投与から１５又は３０分後、マウスに０．６％酢酸を１０ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．注入し、内臓痛関連行動の回数（ライジング（苦悶）動作、即ちストレッチング、身体の伸長を伴う腹部収縮、及び後肢の伸長を全体的にＷＲと定義した）を、酢酸投与から５分後に開始して５分間の間数えた。これらの内臓痛関連行動を、全体的にライジング反応（ＷＲ）と定義した。結果を、ライジング反応±ＳＥＭの平均回数として表す。データを分散分析（ＡＮＯＹＡ）を用いて解析した後、フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）のポストホック検定を実施した。通常、化合物がライジング反応を２５％から５０％の間で阻害した場合、ｐ＜０．０５の値を統計的に有意であると考え、且つ関連する処置群に対して図でアスタリスク１つを付けて示す。図でアスタリスク２つで示したｐ＜０．０１の値は、極めて有意と考えられ、且つ化合物が５０％を超えるライジング反応を阻害した場合に通常、観察された。
試験の前半では、本発明の化合物を２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の単一用量でテストした。非処置群と比較して、ライジング反応の阻害パーセントとして表した結果を以下の表４に示す。非処置動物は、平均２８．３±２．５ライジング反応を示し、ベヒクルのみは、２６．０±１．６のライジング反応の回数が観察され、効果がない。
Figure 2008542359
上記の表に示した結果は、本発明の化合物が強力な鎮痛作用を有していることを実証している。テストした６種類の化合物、Ｃ５Ｓ−４、Ｃ６Ｓ−３９、Ｃ７Ｓ−２、Ｃ７Ｓ−６、Ｃ７Ｓ−２９、及びＣ７Ｓ−３０は、２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の比較的低用量で処置した動物においてライジング反応を９０％超阻害した。以下に示すように、鎮痛作用は用量に関連しており、他の化合物は、同様の疼痛反応の抑止をもたらすためには４〜１０ｍｇ／ｋｇの高い用量を必要とした。比較のために、１０ｍｇ／ｋｇまでの用量でＮＳＡＩＤセレコキシブはこのモデルでは不活性であったのに対して、アヘンを含むモルヒネは２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で疼痛反応を根治した。
別の試験では、本発明の選択化合物の鎮痛作用は用量依存性であることが示された。２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で疼痛反応を完全に阻害したＣ６Ｓ−３９及びＣ７Ｓ−２を選択し、それぞれ０．０２ｍｇ／ｋｇ及び０．０５ｍｇ／ｋｇから開始した用量範囲でテストした。ライジング反応の回数として表した結果を図３に示す。Ｃ６Ｓ−３９及びＣ７Ｓ−２は、それぞれ０．０２ｍｇ／ｋｇ及び０．０７５ｍｇ／ｋｇの低用量で既に強力であることが判明し、これらは、ベヒクルと比較してライジング反応を３８％及び２８％阻害した。０．０８ｍｇ／ｋｇの用量でＣ６Ｓ−３９は、疼痛反応を完全に阻害し、その推定ＩＣ５０は、わずか０．０３ｍｇ／ｋｇであることを示していた。０．１ｍｇ／ｋｇでＣ７Ｓ−２は、ライジング反応を７４％阻害し、及び０．５ｍｇ／ｋｇで既に疼痛反応を完全に除去した。化合物Ｃ７Ｓ−２の内臓痛での算出したＩＣ５０は、わずか０．０９ｍｇ／ｋｇである。比較のために、このモデルでモルヒネは、１．０７ｍｇ／ｋｇのＩＣ５０をもたらし、Ｃ６Ｓ−３９及びＣ７Ｓ−２が実際に極めて有効な鎮痛剤であり、モルヒネより各々３５倍及び１２倍強力であることを示していた。
別の試験では、投与経路の影響を評価した。上述のように、ｉ．ｖ．投与した場合、化合物Ｃ７Ｓ−２のＩＣ５０は、わずかに０．０９ｍｇ／ｋｇであることが判明した。この化合物をｉ．ｍ．投与した場合、０．２５ｍｇ／ｋｇでライジング反応を３５％阻害し、既に強力であることが判明した。０．５ｍｇ／ｋｇでは、阻害パーセントは９０％に上昇し、１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．では、この化合物は疼痛反応を完全に抑止した。ｉ．ｍ．投与後の算出したＩＣ５０は、約０．２７ｍｇ／ｋｇである。Ｃ７Ｓ−２をｐ．ｏ．投与したとき、１０ｍｇ／ｋｇの最低テスト用量で既に非常に強力（５８％阻害）であり、２０ｍｇ／ｋｇでライジング反応を８３％阻害した。ｐ．ｏ．投与後の算出したＩＣ５０は、約６．６ｍｇ／ｋｇである。最終的に、この化合物を皮下投与し、及びこの投与経路によって約１ｍｇ／ｋｇの推定ＩＣ５０を有することが判明した。この模範的化合物をテストしたすべての投与経路で極めて強力な鎮痛作用を保持したことを、この試験は示している。
別の試験では、この実験セットアップを用いて、塩誘導体が親化合物の活性を維持するかどうかを評価した。このためＣ７Ｓ−３２をそのＨＣｌ塩と比較し、両化合物を４ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．でテストした。投与量は、動物の体重あたりの重量化合物なので、その塩誘導体を投与された動物は実際には親化合物の９０％だけが投与されたことに注目すべきである。親化合物Ｃ７Ｓ−３２は、４ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇで疼痛反応をそれぞれ３８％及び１００％阻害し、一方その塩は、ライジング反応を５０％及び８４％阻害した。これらの極めて類似性の高い鎮痛作用は、塩誘導体の有効性を支持する。
総合すれば、これらの結果は、種々の投与経路を経ての本発明化合物の強力な鎮痛作用を支持する。
（実施例１８）
炎症痛に対する鎮痛作用
この試験の目的は、化合物の抗炎症痛作用をテストすることである。炎症痛は、本質的に侵害受容性であり、痛覚は、実施例１７で誘発されたような急性疼痛のものよりは長い間認識されることがしばしばである。内臓痛で化合物の予防鎮痛作用を約３０分間まで評価し、そこで本モデルにおける急性疼痛に対する化合物の予防活性の持続時間を約３時間まで評価した。炎症痛及び肢浮腫を、動物の後肢に２％λカラゲナンを注入することで誘発させた。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（平均体重２００ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）を、この注入の持続中、ドライアイス上に置くことで一時的に鎮静させた。無菌生理食塩水に２％ｗ／ｖのλカラゲナンを溶解させたものを０．１ｍｌ、ラットの右肢の足裏下部分に皮下注入した。経験によって確認したことであるが、文献からのデータによると、０．１ｍｌの通常の生理食塩水の注入はその後の鎮痛測定に影響を及ぼさないため、反対側（左）の肢には注入しなかった。このカラゲナン注入直後、テスト化合物を初回に３、１０、又は２０ｍｇ／ｋｇの単一用量を５ｍｌ／ｋｇの容量で、特に明記しない限り、ｉ．ｐ．投与した。また選択化合物を、経口胃管投与後にｐ．ｏ．テストした。ベヒクル及びセレコキシブ処置したラットを対照として使用した。各処置群は少なくとも７匹のラットを含んでいた。
炎症痛誘発前及び注入から３時間後、疼痛刺激へのラット反応を２つのシステムでテストした。第１の刺激は熱であり、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ社モデル７３７０を使用して、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ法に従って足底テストによって評価した。スケールを任意の５０ユニットの強度にセットした。熱刺激に対する反応としてラットが肢を上げるまでの潜時を、炎症した後肢及び非炎症の後肢の両方について記録した。第２の刺激は機械的（触覚）であり、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｐｌａｎｔａｒ Ｓｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｈｅｒ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ社モデル７３４００−００２）を使用して評価した。このシステムを５０グラムの最大力にセットし、印加力を１０ｇ／秒の速度で徐々に上げた。最終的に、肢浮腫に対する影響を評価した。ダイヤル式厚さゲージ（スプリングダイヤル式一定低圧力ゲージ、ミツトヨ製、ＴＧ／Ｌ−１、０．０１ｍｍ）を使用して肢の厚さを測定し、プレチスモメーター（モデル＃７１５０、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ社、イタリア）を使用して肢の容積を測定した。試験の終了時にラットを安楽死させた。
結果を、０時間及び３時間での両後肢の差として、本試験の熱刺激部での潜時についてはΔＬＴとして、及び本試験の機械的刺激部についてはΔ力として測定する。肢容積をベヒクル処置動物からのパーセントとして表す。結果を、各処置群に対して平均値±ＳＥＭとして表し、それら群間の違いを分散分析（ＡＮＯＶＡ）で解析した後、テューキー（Ｔｕｋｅｙ）のポストホック検定を行う。
２％λカラゲナンの投与は、肢の膨張及び発赤を特徴とする肢の局所炎症を誘発した。ベヒクル処置した動物の肢は、未処置の肢（ベースラインに対して９６％膨張）と比較して容積がほぼ２倍になった。カラゲナン注入による炎症痛誘発の前、熱刺激後の両後肢間の潜時の違いは約０．９秒である。３時間後、ベヒクル処置した動物は、正常肢及び損傷肢の間で９．７秒のΔＬＴを示した。同様に、機械的刺激後に両後肢間に印加される力の違いに対するベースライン値は、疼痛誘発前約０．５グラムであるのに対して、３時間後、ベヒクル処置した動物は、正常肢と損傷肢の間で２６グラムのΔ力を示した。
以下の表５に示したこうした結果を減少させた本発明の化合物及び結果を、測定パラメータに従って膨張肢、ΔＬＴ、及びΔ力の減少パーセントとして表す。結果は１０ｍｇ／ｋｇでのｉ．ｐ．処置を参照する。アスタリスク１つが付いた結果は、用量３ｍｇ／ｋｇを参照するのに対して、アスタリスク２つは２０ｍｇ／ｋｇを参照する。セレコキシブを参考として含む。
Figure 2008542359
上記の表に示した結果は、本発明の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで抗炎症及び鎮痛作用を有することを確認し、これらの化合物が、既知の非ＮＳＡＩＤセレコキシブと少なくとも同様に強力であることを実証している。ある化合物は、本モデルで測定した特異的な態様に対してより活性であると思われるのに対して、他の化合物は、この３つのパラメータすべてで極めて強力である。セレコキシブは機械的痛覚過敏には効果的でなく、この市販されている薬剤に対して本発明のある化合物が有する鎮痛の利点を支持していることに注目すべきである。例えば、化合物Ｃ５Ｓ−４、Ｃ６Ｓ−２、Ｃ６Ｓ−３、Ｃ６Ｓ−５、Ｃ６Ｓ−１２、Ｃ６Ｓ−１７、Ｃ７Ｓ−２、Ｃ７Ｓ−３、及びＣ６Ｍ−９は、浮腫及び熱性痛覚過敏の減少に関する限り、セレコキシブと同程度又はセレコキシブより優れている。しかしこれらの化合物は、セレコキシブの効果の欠如（２％阻害）と比較すると、２７％〜８８％の範囲である機械的痛覚過敏の阻害でこの参考薬剤よりも明らかに優れている。また本発明の化合物は、副作用に関する限り、有利にＮＳＡＩＤを置き換えることが可能である。
これらの化合物によって達成された結果を図４に示す。パネルＡは、カラゲナン注入及び処置から３時間後の肢腫張を、ベースラインを超えるパーセントとして表している。パネルＢは、熱刺激後の両肢間の潜時での違いを秒数で表している。パネルＣは、機械的刺激後に動物にその肢を後退させる力、損傷肢対対照肢の違いをグラムで表している。関連のある処置群にｐ＜０．０５の統計的に有意な値は、図中でアスタリスク１つで示し、０．０１に満たないｐ値はアスタリスク２つで示す。
更にもう１つの試験では、選択した化合物を、種々の用量範囲で経口有効性についてテストした。Ｃ７Ｓ−２は５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で既に有意に強力であり、肢腫張に関して、２０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．での５０％減少と比較して、４１％減少させた。Ｃ７Ｓ−１０は、３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で極めて有効であり、肢腫張を６０％阻害し、より高い用量で少しも良い抗炎症効果がなかった。これらの結果は、このモデル及び実験セットアップでは化合物が肢腫張において約６０％を超える減少を達成できなかったことを示している。内臓痛モデルで以前に観察したように、この特異的な試験は、本発明の化合物が種々の投与経路を介して効果的であることを支持している。
（実施例１９）
神経因性疼痛に対する鎮痛作用
慢性疼痛を伴う神経因性疼痛は、以前に評価した急性疼痛を伴う内臓痛及び炎症痛とは異なる。急性疼痛及び慢性疼痛は、その病因、病態生理、診断、及び処置の点で異なる。急性疼痛は本質的に侵害受容性であり、Ａデルタ及びＣポリモーダル痛覚受容体の化学的、機械的、及び熱刺激に対して二次的に起こる。急性疼痛は自己限定的であり、最初の傷害から短期間で消える。一方、慢性疼痛は持続的であり、最初の傷害から数年間も続くことがある。これは、末梢又は中枢神経系の損傷、又はこれらの神経系での病変によって引き起こされる。神経因性疼痛は、オピオイド療法に対して部分的にだけ反応する傾向がある。従って、内臓痛及び炎症痛等のある種の急性疼痛に対して活性な薬物は、神経因性疼痛に対しては必ずしも効果的ではない。
本発明の化合物の鎮痛作用を、神経因性疼痛の慢性絞扼誘発（ＣＣＩ）モデルで評価した。Ｂｅｎｎｅｔら［Ｂｅｎｎｅｔ，Ｇ．Ｊ．＆ Ｘｉｅ，Ｙ−Ｋ．、Ｐａｉｎ ３３：８７頁〜１０７頁、１９８８年］に従って坐骨神経の慢性絞扼後に、末梢の単一疾患をラットの右後肢に誘発させた。機械的異痛の発症を、実施例１８に記載したＤｙｎａｍｉｃ Ｐｌａｎｔａｒ Ｓｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｈｅｒを用いてモニターした。この装置は、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いた古典的なテストの自動化バージョンである。
手術前ベースライン値を、２つの手術前値の平均値として確定した。ベースライン値を確立した時点で、動物の右坐骨神経を４−０クロミックガットの緩い結紮糸で絞扼することで動物の外科的準備を行った。術後１１日目に、機械的異痛を発症した動物を、手術前値に基づき種々の処置群に任意に割り当てた。
薬剤又はベヒクルを与えるかどうかについて、隠した様式でデザインを無作為化し、実施した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（平均体重２４０ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）を、テスト前に行動検査機器の環境に順化させた。テスト当日、処置群毎に少なくとも６匹の動物に化合物及び対照を５ｍｌ／ｋｇの投与容量で投与した。１５分後、機械的刺激を与え、同側及び対側の各後肢の後退反応を引き起こす力をグラムで測定し、評価した。
結果を処置群毎に平均値±ＳＥＭで表し、それらの群間の違いを分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析した後、テューキーのポストホック検定を行う。ｐ＜０．０５値を統計的に有意であると見なす。その後、正常肢と比較して損傷肢に印加される力の違いを算出した。グラムで表されるΔ力をベースライン、並びに処置から１時間及び４．５時間後に測定した。
結果を、グラムでのΔ力を処置群毎にプロットし、図５に表す。パネルＡは、０．００５〜０．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の範囲でテストしたＣ７Ｓ−２に関連し、パネルＢは、０．２５〜２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の範囲でテストしたＣ７Ｓ−１０に関連する。
ベースラインでの肢間のΔ力は、すべての処置群に対して約１４．８グラムであった。ベヒクルだけを投与された動物は、時間と共にΔ力において微量で非有意な減少を示した。ベヒクル投与から４．５時間後、ベースラインと比較してΔ力で２５％の減少が見られた。０．００５ｍｇ／ｋｇの低い用量のＣ７Ｓ−２で又は０．２５ｍｇ／ｋｇのＣ７Ｓ−１０で処置した動物は、時間と共にΔ力において有意な低下を示し、損傷肢の明らかな改善を示唆した。化合物の投与から４．５時間後、Ｃ７Ｓ−２で処置した動物は、ベースラインと０．００５、０．０１、０．０２５及び０．５ｍｇ／ｋｇのそれぞれ用量とを比較して、疼痛行動（Δ力で表した）でそれぞれ５８％、６７％、８４％、及び９２％阻害を示した。最終時点では、０．２５及び２ｍｇ／ｋｇの両用量でのＣ７Ｓ−１０は、疼痛反応を完全に抑止し、その反応は化合物の投与から１時間後既に７０〜８０％の減少を示していた。
こうした結果は、本発明の化合物が、本モデルで誘発させたように、慢性疼痛の処置を含む広範な鎮痛作用を有することを示している。
（実施例２０）
ＰＬＰ誘発寛解再発型ＥＡＥに対する効果
実験的アレルギー性脳脊髄炎とも呼ばれる実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデルである。この疾患を誘発するために使用される誘発方法、動物の系統及び抗原に応じて、種々のＥＡＥモデルが当分野で周知である。ＥＡＥは、急性又は慢性再発性、後天性、炎症性、及び脱髄性の自己免疫疾患である。ＥＡＥの様々な形態は、数多くの様式でＭＳの種々の形態及び段階に非常に酷似している。
ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）及びミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）を用いてこの疾患の急性期又は慢性進行形態を誘発させると同時に、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）は、ＭＳ患者における神経欠損の結果の初期パターンにより類似する、寛解再発型障害を誘発する。
ＳＪＬ雌マウス（６週齢、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）の両側腹部に、１２５μｇのＰＬＰ及び３００μｇの結核菌を含有する乳化フロインドアジュバントを０．２ｍｌ／マウスでｓ．ｃ．投与した。直後、マウスに６００ｎｇの百日咳毒素を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を０．３ｍｌ／マウスでｉ．ｐ．投与した。同量の同毒素を４８時間後に再び注入した。毎日、動物の体重測定及び臨床的評価を行い、以下のスコアリング方式に従って採点した。０−異常なし；１−肢の衰弱；２−力のない尾；３−力のない尾及び後肢の衰弱；４−後肢の部分麻痺；５−後肢の麻痺及び前肢の部分麻痺；６−前肢の麻痺；及び７−瀕死状態。
疾患の発症は、動物を臨床的に１又はそれ以上と採点できるとき（通常、疾患の誘発から７〜１０日目の間）と定義した。疾患の最初のピークは、動物に疾患誘発剤を注入してから少なくとも２日間連続して維持された少なくとも１スコアユニットの上昇として定義した。動物がピーク最大スコアの少なくとも５０％の減少を示し、且つ少なくとも２日間新しいスコアで安定した場合、寛解が達成された。処置を疾患の発症において開始し、ベヒクル又は化合物を５ｍｌ／ｋｇの投与容量で毎日１０日間投与した。追加対照群を非処置動物で構成した。各処置群は少なくとも８匹のマウスを含んでいた。動物を２カ月間まで経過観察し、この期間中、疾患の最初のピーク以降２、３の軽微な再発が観察された。
この試験の最後に、マウスを安楽死させた。脊髄、脾臓、及び脳を取り出し、組織学的評価まで４％ホルムアルデヒド溶液で固定した。
結果を平均値±ＳＥＭで表し、処置群間の違いを分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析し、その後テューキーのポストホック検定を行う。ｐ＜０．０５値を統計的に有意であると見なす。
化合物Ｃ７Ｓ−２の５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．及び１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．投与に関しての結果を図６に示し、臨床スコアの平均を最初の処置からの日数に対してプロットする。ベヒクル処置した動物は、非処置の動物（データを図示せず）と類似したパターンを示した。図６に示すように、Ｃ７Ｓ−２は有意な効果を達成した。第１に臨床スコアを低下させ、疾患の第１ピークの持続期間を短縮させ、第２に再発の発生をほぼ完全に予防した。疾患の第１ピークでの平均臨床スコアは、ベヒクル処置した動物について３．６３±０．２５であった。この結果は、Ｃ７Ｓ−２を５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で処置した動物については２．７８±０．１５に、及び１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で処置した動物については２．４３±０．２６に減少した。この傾向（ベヒクルと比較して、ピークでの平均臨床スコアでそれぞれ２３％及び３３％の減少）は、疾患の第２のピーク（即ち初回再発）で有意に強化され、そこでは、ベヒクル処置された動物は依然として、３．１４±０．４８の極めて高い平均臨床スコアを示すのに対して、Ｃ７Ｓ−２ｐ．ｏ．は、この結果を１．２５±０．４１にまで減少させ、及びＣ７Ｓ−２ｉ．ｐ．は更に低い０．５７±０．１１までに減少させた。ベヒクルと比較して、減少パーセントで表した場合、ｐ．ｏ．及びｉ．ｐ．投与の平均臨床スコアにおいてそれぞれ６０％及び８２％減少の値は、免疫調節の効果が非常に強力であることを明確に表している。
２３日間にわたる処置で、ベヒクルで処置された動物に対するＡＵＣが５４．１３±９．５８であったのに対して、Ｃ７Ｓ−２を５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で処置された動物についてはわずかに２８．１３±５．７４であり、及び１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で処置された動物についてはわずかに１９．４３±２．５１であった。従ってこの試験の期間中、Ｃ７Ｓ−２は、疾患の全般的な重症度（ＡＵＣで表される）をｐ．ｏ．投与時に４８％減少させ、及びｉ．ｐ．投与時に６４％減少させた。
こうした結果は、本発明の化合物が比較的急性のモデルにおける抗炎症効果だけでなく、多発性硬化症のこのモデルで例示したように慢性自己免疫疾患において強力な免疫調節の可能性も有していることを実証する。神経退化、軸索消失、神経炎症、及び神経脱髄がこの疾患の特徴であるので、これらの結果はまた、強力な神経保護作用を示すこともある。
（実施例２１）
ＣＦＡ誘発関節リウマチに対する効果
本試験の目的は、炎症によって開始された関節変形に起因する慢性疼痛のモデルにおいて、完全フロインドアドジュバント（ＣＦＡ）を用いてヒトの関節リウマチに類似する状態を誘発させ、本発明の化合物の抗炎症及び鎮痛作用を評価することである。
処置群毎に少なくとも８匹の雌Ｌｅｗｉｓラット（平均体重１２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）をこの試験で用いた。１００ｍｇの結核菌（Ｄｉｆｃｏ）と５ｍｌの不完全フロインドアドジュバントとを合わせ、結果として生じた混合物を、褐色の懸濁液が得られるまで約３分間すりつぶすことで、ＣＦＡを調製した。尾の元にＣＦＡ懸濁液を０．２ｍｌ／動物でｓ．ｃ．投与した。３連のテストを実施して、この疾患に起因する疼痛及び炎症を評価した。これらのテストを実施してからＣＦＡを注入し、ベースライン値及び疾患の誘発から１４日目、２１日目、及び２８日目を確立した。本発明の化合物を、疾患発症から１４日目に１０ｍｇ／ｋｇの用量でｐ．ｏ．投与を開始し、１４日間毎日投与した。わずかに５ｍｌ／ｋｇのベヒクルで処置した動物群は、対照として働いた。
モニターしたパラメータは、実施例１８の詳細の通りであり、肢浮種及び発赤を含み、且つ熱刺激及び機械的疼痛刺激に反応する。処置期間の最後に、動物を安楽死させた。肢を切断し、組織病理学的評価まで４％ホルマリン溶液中に保管した。
種々の処置群間の肢腫張及び発赤によって表される臨床徴候の重症度の差、並びに熱刺激及び機械的刺激後に肢の後退を観察するために必要とされる潜時（秒）及び力（ｇ）によって表される疼痛反応の差、最後に組織学的スコアによって表される組織損傷を、分散分析ＡＮＯＶＡを用いて比較し、その後ポストホックｔ−検定を行った。ｐ＜０．０５値を統計的に有意であると見なす。
浮腫に関する平均臨床スコアは、１４日目の処置開始においてベヒクル処置した動物に対しては６．００±１．１８であり、Ｃ７Ｓ−２を１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で処置した動物に対しては５．８６±１．７０であった。処置から１週間後の２１日目、平均臨床スコアの差は、Ｃ７Ｓ−２処置した動物で１．８９ユニット有利であった。処置から２週間後、ベヒクル処置した動物に対する臨床スコアは、６．６７±１．８５の平均で、ベースラインに非常に類似していたのに対して、Ｃ７Ｓ−２処置した動物は、わずかに３．２９±０．９７の有意に減少したスコアを示し、処置の初日と比較して、臨床スコアで４４％の減少を表した。同様に、１４日目及び２８日目に熱刺激又は機械的刺激後に、動物が肢を上げるために必要とされる潜時又は力を比較すると、ベヒクル処置した動物は試験の終了時にほんのわずかな悪化を示し、熱刺激後の潜時は約２秒短縮され、後退反応を誘発するために必要とされる機械的刺激としての力は２．６グラム低下した。一方、Ｃ７Ｓ−２を１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．投与された動物は、両パラメータによって表されたように著しく処置された。潜時は約５秒長くなり、１４日目のベースライン値より３２％を超える増加を表し、後退反応を誘発するために必要とされる力は１１．１グラム増加して、ベースライン値より約６３％増加を表した。
こうした結果は、本発明の化合物が広範な状態に適用され得る、強力な抗炎症及び免疫調節活性を有することを確認する。
（実施例２２）
ＴＮＢＳ誘発炎症性腸疾患に対する効果
この試験の目的は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のモデルにおいて本発明の化合物の治療活性をテストすることである。この疾患の種々の態様を、誘発を目的として用いた作用物質に応じて試験することができる。例えば、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）の経口投与は、初期に上皮細胞損傷を引き起こし、その後大腸炎を発症し、最終的に比較的遅い粘膜修復が伴う。このようなモデルで誘発される疾患は、最初に自然免疫、特に好中球によって仲介される。一方、この疾患がトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の直腸投与によって誘発される場合、上皮バリアの初期破壊は、腸内免疫細胞の活性化を引き起こし、疾患は、後天的免疫性によって、特にＴ細微によって主に仲介される。この後のモデルは、調節不全のＴヘルパー１型の免疫反応に起因すると思われているヒトクローン病と多くの特徴を共有している。
雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（平均体重２０ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）を軽く鎮静させ、腸炎及び大腸炎を誘発させるために、５０％エタノールに溶解した２．５％ＴＮＢＳ（Ｓｉｇｍａ）を７０μｌ、点滴により直腸内にチャレンジした。この試験の開始前に動物の体重を測定し、処置は６日間毎日、２０ｍｇ／ｋｇを５ｍｌ／ｋｇの投与容量でｉ．ｐ．投与した。７日間までのこの試験期間中、以下のパラメータを毎日モニターして、記録した：体重、大便中の血液の存在、及び便の硬さ。これらの知見を、表６［Ｍｕｒｔｈｙ Ｓ．Ｎ．ら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．３８：１７２２頁〜３４頁、１９９３年］に基づいてスコア化する。
Figure 2008542359
＃ ＤＡＩ−（体重減少、便の硬さ、及び出血を組み合わせたスコア）／３
＊ 正常な便−形の良いペレット状の便；軟便−肛門に粘着しないゆるんだ便；及び下痢−肛門に粘着する液状便。
この試験の最終日に、動物を安楽死させた。開腹し、結腸を盲腸及び直腸のレベルで切片化した。この結腸の重量を測り、長さを測定した。カラム全体を切除し、縦方向に細長く切り、拡大鏡下で調べた。目に見える損傷をすべて記録し、Ｗｏｎｇ［Ｗｏｎｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７４：４７５頁〜８０頁、１９９５年］に基づいて肉眼で見える病態をスコア化した。即ち、スコア０は損傷がないことを示し、１は局所的充血及び／又は浮腫を示し、２は少なくとも２つの部位での充血及び／又は浮腫を示し、３は局所的びらんを示し、４は局所的潰瘍を示し、及び５は結腸に沿って２ｃｍ以上広がるびらん部位若しくは潰瘍のいずれか、又は少なくとも２つの部位でのびらん若しくは潰瘍を示す。最終的に、組織病理学的評価のために結腸全体を４％ホルムアルデヒドで固定した。
臨床結果及び肉眼で見える病態の知見を分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて解析した後、フィッシャーのポストホック検定を行った。ｐ＜０．０５値を統計的に有意と見なす。
各処置群は、少なくとも７匹の動物を含んでいた。以下の群は陰性対照として働いた：未処置の動物、ＴＮＢＳを含まない５０％エタノールを７０μｌ投与した偽の動物、並びにＴＮＢＳをチャレンジした非処置及びベヒクル処置した動物。１０ｍｇ／ｋｇのスルファサラジンを投与した動物群は、陽性対照として働いた。スルファサラジンは、軽度から中等度の潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療、及び重度の潰瘍性大腸炎の治療で補助的療法として使用される標準的な抗炎症剤である。この薬物はまた、関節リウマチ及び強直性脊椎炎等の非ＩＢＤ関連障害の治療でも使用される。この薬物の認識されている副作用は、長期治療でのその肝毒性である。
結果を１日目のベースライン体重のパーセントとして表したものを、図７に示す。非処置及び偽の動物は、類似したパターンを示し、且つこの試験期間中、１％を超えない小さな変動で最初の体重を維持した。非処置及びベヒクル処置した動物は、ＴＮＢＳへの直腸曝露によって同様に影響を受け、ＩＢＤ誘発後１日目に既に約１０％の、及び６日目に１６％の普通の体重減少を示した。１０ｍｇ／ｋｇのスルファサラジンで処置した動物は、ＴＮＢＳ点滴注入後１日目に１０％の一過性体重減少を示した。処置から３日目に体重減少は止まり、逆転して、６日目には動物は通常の体重に回復した。化合物Ｃ６Ｓ−３及びＣ６Ｓ−９を２０ｍｇ／ｋｇで処置した動物は、体重減少及び死亡から有意に保護された。Ｃ６Ｓ−３で処置した動物は、ＴＮＢＳ点滴の翌日、体重でわずかに約５％の一過性の減少を示したのに対して、化合物Ｃ６Ｓ−９で処置した動物は、スルファサラジン処置群と同様の挙動を示した。処置から４日後、化合物Ｃ６Ｓ−３で処置した動物は、既に正常な体重に戻った。
このモデルで発症した炎症性大腸炎はかなり重度であり、この試験期間中、非処置の３０匹の動物の群では、死亡率が６０％に達した。本発明の化合物であるＣ６Ｓ−３及びＣ６Ｓ−９、並びに陽性対照スルファサラジンは、死亡率をそれぞれ７％（１４匹の動物のうち１匹）、０％、及び０％と劇的に減少させた。
こうした結果は、本発明の化合物が、炎症性大腸炎のモデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで抗炎症活性及び胃保護作用を有していることを実証する。これらの化合物は、現在使用されている薬物、スルファサラジンと少なくとも同様に強力である。スルファサラジンの副作用は周知であり、本発明の化合物はそれに有利に置き換わることが可能である。加えて、こうした結果は、本発明の化合物が自己免疫病因を有する障害の治療で有用であり得ることを示している。
（実施例２３）
オキサゾロン誘発遅延型過敏症に対する効果
遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応は、細胞性免疫応答によって仲介される。変化し得る性質の誘発物質を皮膚適用すると、２４〜７２時間内に、硬化、膨張、及び病変部位への単球浸潤を通常含む反応を誘発する。本試験は、オキサゾロン誘発ＤＴＨで本発明の化合物の免疫調節性活性をテストする。
雄ＩＣＲマウス（平均体重２０〜２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）に、３５ｍｇ／ｋｇケタミン及び８ｍｇ／ｋｇキシラジンの混合物を用いて麻酔した。鎮静した動物の腹部を剪毛し、この動物を、アセトン：ゴマ油（４：１容量比）に溶解した２％オキサゾロンを剪毛した腹部に１００μｌ、及び各肢に５μｌ局所適用することによって感作した。５日後、感作したマウスを再び麻酔し、及びその右耳に１０μｌの１％オキサゾロンを接種した。この接種の直前、ベヒクル（５ｍｌ／ｋｇ）又はテスト化合物をｉ．ｖ．投与した。各処置群は少なくとも５匹の動物を含んでいた。接種から２４時間後及び４８時間後、耳の厚みをマイクロメーターを用いて測定した。接種及び非接種の耳の厚みの差（Δ厚み）を算出した。平均Δ厚み及びＳＥＭを、すべての処置群に対して接種（ベースライン）後毎日、算出した。結果を以下の表７に報告する。
Figure 2008542359
非処置及びベヒクル処置した動物は、感作した動物にオキサゾロンを接種した後にΔ厚みで同様の増加パターンを示し、接種した耳の免疫状態の悪化を示唆した。接種後１日目、Ｃ６Ｓ−３を２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で、又はＣ７Ｓ−２を０．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．でのいずれかで処置した動物は、Δ厚みにおいて既に減少を示し、非処置の動物と比較して２５％及び２９％の阻害を表した。接種後２日目、この傾向は有意に強化され、両化合物はΔ厚みを５０％超減少させ、こうした処置群において接種した耳の改善を示唆した。
こうした結果は、本発明の化合物が免疫調節不全の短期間モデルにおいて免疫調節活性を有していることを示す。
（実施例２４）
安全性
本試験において、本発明の化合物の中枢神経系への影響を、齧歯動物の体温、強直、及び自発運動活性をモニターすることによって測定した。こうした活性は、すべてのパラメータが影響を受けた場合、ＣＢ１仲介活性を示す４つ組アッセイの一部である。加えて、ＣＮＳ精神異常作用の欠如を、高架式十字迷路モデルで評価した。最後に接触に対する感受性を、末梢ＣＢ１関連活性を評価するために決定した。
ＩＣＲ雄マウス（平均体重２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｓｒａｅｌ）に本発明の化合物を２ｍｇ／ｋｇの用量を５ｍｌ／ｋｇの容量でｉ．ｖ．投与した。精神活性カンナビノイドＨＵ−２１０を陽性対照として、１００分の１の用量０．０２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．を用いた。化合物の投与から１５分後、以下の測定を開始した。各動物に対して約１０分以内ですべてのテストを完了した。直腸温をサーミスタプローブ（ＹＳＩモデル４００、ＵＳＡ）を用いてモニターした。自発性歩行運動を、オープンフィールド方法論を用いて評価した。３分間の間に動物が横断した区画の数を記録して、分析した。オープンフィールドテストの最後に、強直の症状について動物をテストした。このテストは、動物が前肢で高架ビームをつかんでいるときに、静かに後肢で立たせることによって実施した。動物がそのビームから降りた時間を秒で測定した。正常な動物は、直ぐにビームから退去するのに対して、強直症の動物は、ビームの上に留まる傾向がある。ビームの上に長く寄り掛かっているほど、その動物はより強直している。次いで、動物の行動を高架式十字迷路で評価した。この高架式十字迷路は、高い壁によって囲まれる２本のオープンアーム及び２本のアームからなる（アーム３０×１０ｃｍ、壁の高さ２０ｃｍ）。高架式十字迷路は通常、床面から８０ｃｍ高くなっている。マウスを、迷路の上に頭をオープンアームに対向させて置き、迷路の異なった区画（オープンアーム、クローズドアーム、及び中央領域）に滞在した時間をその後５分間測定する。結果を、オープンアーム内に滞在した時間のパーセントで表し、正常な動物は迷路のクローズドアーム内に滞在する方を好む。最後に、処置群に対してわからない観察者が動物に静かに接触して、動物の感受性を以下のスケールに従ってスコア化した：０−敏感に反応しない、１−敏感に反応する、２−極めて敏感に反応する。結果を平均値±ＳＥＭで表す。試験の終了後、動物を安楽死させた。
Ｃ５Ｓ−１、Ｃ５Ｓ−２、Ｃ６Ｓ−２、Ｃ６Ｓ−３、Ｃ６Ｓ−５、Ｃ６Ｓ−７、Ｃ６Ｓ−８、Ｃ７Ｓ−１、Ｃ６Ｍ−７、及びＣ６Ｍ−９のうち、１００分の１の低い用量で対照としたＨＵ−２１０を２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の用量でモニターしたパラメータのいずれにおいて、有害なカンナビノイド様作用を示したものはなく、ＣＢ１関連精神作用の評価のためのこうしたモデルの有効性を確認した。
例えば、３分間の間、未処置の動物は平均７３．３８±１３．６９の区画を横断し、ベヒクル処置した動物は、横断した区画の平均値７５．６３±６．２４を有し、極めて同様の行動を示した。本発明の化合物は、自発性運動活性に影響を与えず、最も「活性のある」化合物Ｃ６Ｓ−３は、横断した区画数平均６５．８０±７．０４を有し、わずかに１３％非有意に減少させた。比較のために、精神活性対照ＨＵ−２１０を１００分の１の用量で注射した動物は、運動活性に障害があることを有意に示し、横断した区画数はわずか平均値３２．３３±１０．２１で、５０％超より少なかった。
同様に、未処置の動物及びベヒクル処置した動物は、それぞれ３８．６８±０．２５℃及び３８．８８±０．１１℃の直腸温を有していた。本発明の化合物は、動物の直腸温に影響を与えず、及び最も「体温降下」の化合物であるＣ７Ｓ−１は、正常な体温である平均３７．４５±０．３９℃を有し、約１．２℃直腸温を非有意に低下させた。比較のために、ＨＵ−２１０の０．０２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．は、３６．７３±０．２９℃へと約２℃の低下を示し、統計的に有意な低体温を引き起こした。
本発明の化合物は、強直行動を引き起こさなかった。中枢ＣＢ１関連活性の欠如は、化合物で処置したすべての動物が迷路のクローズドアームに対して正常な選択性を示し、且つ時間の２５％をオープンアームに滞在したということによって確認された。比較のために、ベヒクル処置した動物は、時間の約１５％をオープンアームに滞在したのに対して、ＨＵ−２１０を注入された動物は、ほぼ４１％の平均で、有意により長い時間滞在した。最終的に、テストした化合物のいずれも、より末梢のＣＢ１関連活性の欠如を示すパラメータである接触に対する感受性を引き起こさず、一方ＨＵ−２１０を注入された動物は、ある触覚感受性を示す平均１を超えるスコアを示した。
化合物Ｃ７Ｓ−１７を、１０〜４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の範囲で用量を増加させてテストした。テストした最高用量で、この化合物の投与によって何らかの形で影響を受けた唯一のパラメータは、直腸温であり、注入から０．５時間後、対照より約０．９℃下回った。この群によって達成された３７．８４±０．６２℃の平均は依然として、正常値の範囲内と考えられ、この低下は、統計的に有意ではない。注入から３時間後、Ｃ７Ｓ−１７を４０ｍｇ／ｋｇ投与された動物は、ベースラインに戻った。
従って、本発明の化合物には、治療的有効性が以前示された用量で、有害なカンナビノイド様作用がまったくない。更に、本発明の化合物は、精神活性対照ＨＵ−２１０よりも少なくとも１００倍安全である。最後に、興味深いことには、テストした化合物の一部は、ナノモル範囲のＩＣ５０及びＫｉでｈＣＢ１受容体を結合することが以前に見つけられていたことに留意されたい。ｈＣＢ１への親和性に関しこうした知見にもかかわらず、これらの化合物は上述したアッセイにおいてカンナビノイド様活性がまったくないようである。
（実施例２５）
耐性
しばしばカンナビノイド化合物と関連する別の懸念は、この化合物の正の作用に対する耐性の発生であり、長期にわたる場合の有効性の減少、又は反対に同様の有効性のレベルを維持するために投与用量を増加する必要性のいずれかを示唆する。本発明の化合物が耐性の発生を引き起こさないことを確認するために、化合物を、前述した内臓痛のモデルで反復投与後にテストした。
簡潔には、本発明の化合物を１０日間毎日１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．投与し、１１日目に実施例１７に記載したように（即ち、２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で）それらの鎮痛作用をテストした。耐性を誘発することが周知の鎮痛化合物、モルヒネを対照として使用した。各処置群は１０匹の動物を含んでいた。１１日目、ベヒクル処置した動物は、平均２９．７５±１．０９のライジング反応を示した。１０日間モルヒネを反復投与した動物は、１１日目に酢酸を接種すると、平均９．６０±２．８５のライジング反応を示したのに対して、Ｃ７Ｓ−２を反復投与した動物は、１１日目２．４５±１．４９のライジング反応を示し、依然としてこの化合物の鎮痛作用に対して高い応答性であった。言い換えれば、２ｍｇ／ｋｇを一度投与すると、疼痛反応を完全に除去したモルヒネは、反復投与の間に活性を喪失し、投与の１１日目には疼痛反応が６８％低下しただけであった。一方、Ｃ７Ｓ−２は、２ｍｇ／ｋｇを一度投与すると、ライジング反応をこれも１００％阻害し、反復投与後も疼痛反応で９２％の持続的減少を維持し、その有効性を保持した。
これらの結果は、本発明の化合物が耐性の発生を誘発することなく、それらの安全性を支持していることを実証する。
本発明の開示を理解するために又は完了するために必要な程度で、ここに記載した出版物、特許、及び特許出願は、各々が個別に組み込まれているかのように、その中に同程度まで参照によりそれら全体が明示的に組み込まれている。
本発明は、例証の目的のみで提示した種々の特異的な実施形態について説明しているが、かかる具体的に開示した実施形態は、それに限定すると考えられてはならない。他の多数のかかる実施形態は、本明細書における出願者の開示に基づいて、当業者には思い浮かぶであろう、並びに出願者は添付した特許請求の範囲に定義した発明の精神及び範囲によってのみ拘束されるものと考える。
本発明のある化合物の化学構造を、いくつかの物理化学及び生物学情報と一緒に、一覧表形式で示す図である。 本発明の模範的化合物Ｃ６Ｓ−３７のヒトＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体に対する結合親和性（パネルＡ）及び拮抗活性（それぞれパネルＢ及びＣ）を示す図である。 内臓痛モデルにおける本発明の化合物の用量に関連した鎮痛作用を示す図である。ライジング反応（ＷＲ）数を処置群毎にプロットする。 炎症痛モデルにおける本発明の化合物の抗炎症及び鎮痛作用を示す図である。パネルＡは、未処置の肢を上回る膨張をパーセントで表した肢浮腫での抗炎症作用を示す。パネルＢは、Δ潜時を秒数で表した、熱刺激後の鎮痛作用を示す。パネルＣは、Δ力をグラムで表した、機械刺激後の鎮痛作用を示す。 坐骨神経結紮により誘発された慢性疼痛モデルにおいて本発明の化合物の鎮痛作用を示す図である。機械的刺激後、時間でプロットした様々な時点での結果をΔ力をグラムで表す。 ＰＬＰ誘発寛解−再発ＥＡＥにｐ．ｏ．及びｉ．ｐ．投与した例示的化合物Ｃ７Ｓ−２の免疫調節活性を示す図である。 炎症性腸疾患のモデルにおいて本発明の化合物の抗炎症及び胃保護作用を示す図である。

Claims (41)

  1. 一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
    Figure 2008542359
    ［式中、
    Figure 2008542359
    は単結合又は二重結合を表し、
    Ｘは、（ＣＨｍ）ｎ（ここで、ｍは０〜２の整数であり、ｎは０〜４の整数である）であり、
    Ｒ１は、各存在において、独立に、
    ａ）ハロゲン、
    ｂ）カルボニル、
    ｃ）アリール、
    ｄ）Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｒｂ、ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子で置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される）、
    ｅ）Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｒ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ及びＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒは、水素、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＯＲ’）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ’は、各存在において、独立に、水素及び飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）から選択される）、
    ｆ）オキシム、及び
    ｇ）Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒ’は、各存在において、先に定義された通りである）
    からなる群から選択され、
    ｐは、０〜１４の整数であり、
    Ｒ２は、
    ａ）水素、
    ｂ）Ｒａ又はＲｃ（ここで、Ｒａ及びＲｃは、先に定義された通りである）、及び
    ｃ）ＯＲ”Ｚ（ここで、Ｒ”は、直接結合、Ｃ（Ｏ）、Ｒｅ及びＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され、Ｚは、ＯＮＯ２、ハロゲン、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒ’は、先に定義された通りである）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む６個までの原子の飽和又は不飽和複素環からなる群から選択される）
    からなる群から選択され、
    Ｒ３は、
    ａ）Ｒｄ（ここで、Ｒｄは、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”’、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’、ＣＮ及びＮＯ２（ここで、Ｒ”’は、水素及び飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される）、
    ｂ）非置換又は先に定義された通りの飽和若しくは不飽和複素環で置換された、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、
    ｃ）アリールで置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、及び
    ｄ）先に定義された通りの飽和又は不飽和複素環（前記環は、非置換であるか又は少なくとも１つの飽和若しくは不飽和、直鎖、分枝若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル（前記アルキルは非置換又はアリールで置換されていてよい）で置換されている）
    からなる群から選択され、
    Ｒ４は、各存在において、独立に、水素、ＮＯ２及びＮＨ２からなる群から選択され、ｑは、０〜２の整数である］の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物であって、
    但し、Ａはフェニル環ではなく、式（Ｉ）の化合物において、（ａ）ｎが１の場合は、Ｒ１はＣ２位置においてフェニルではなく、（ｂ）ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外であり、及び（ｃ）ｎが２である場合は、Ｒ１はＣ３においてメチル及びヒドロキシルであり、Ｃ６においてイソプロペニルであり、従ってＲ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３以外であり、式（ＩＩ）の化合物において、ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外である化合物。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2008542359
    の構造により表される、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが１〜３の整数であり、ｐが０〜４の整数であり、ｑが０〜２の整数であり、環Ａが飽和又は不飽和（環Ａの任意の二重結合は、Ｃ１とＣ２又はＣ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１が、各存在において、独立に、水素、ハロゲン、カルボニル、オキシム、ＮＨ２、Ｒ、ＯＲ及びＣ（Ｏ）ＯＲからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、Ｒｃ、ＯＲ、ＯＲ”Ｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され、Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”’、及び非置換又は複素環若しくはアリールで置換されている飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素及びＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒｂ、複素環及びＺが先に定義された通りである、請求項２に記載の化合物。
  4. ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、各存在において、独立に、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨ及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択される）、
    ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環Ａは飽和又は不飽和（任意の二重結合は、Ｃ１とＣ２又はＣ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１は、各存在において、独立に、水素、カルボニル、ＯＨ、イソプロピリデン、オキシム、ヨウ素及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２ＳＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、ＯＣ（Ｏ）−ピペリジン、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｂｒ及びＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ３は、２−フェネチル−［１，３］−ジチオラン、２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択され、Ｒ４は、水素及びＮＯ２からなる群から選択される）、及び
    ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、水素、ＯＨ、ヨウ素、オキシム、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３及びカルボニルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、Ｒ３はペンチル、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択され、Ｒ４は水素及びＮＯ２からなる群から選択される）
    からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは１であり、環Ａは飽和であり、
    ｉ）Ｒ１は、水素、Ｃ２位置におけるＣＨ３、Ｃ２及びＣ３位置におけるＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｉ）Ｒ１は、Ｃ２位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、又は
    ｉｉｉ）Ｒ１は、Ｃ２及びＣ３位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである）、
    ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環Ａは飽和であり、
    ｉ）Ｒ１は、Ｃ３位置における水素、ＯＨ、カルボニル、ヨウ素又はオキシム、Ｃ４位置におけるｇｅｍ−ジメチル、Ｃ２位置におけるＣＨ３及びＣ５位置におけるイソプロピリデンの両方、Ｃ３位置におけるカルボニル及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルの両方、並びにＣ３位置におけるＯＨ及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルの両方からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｉ）Ｒ１は、Ｃ４位置における更なるｇｅｍ−ジメチルを伴う又は伴わないＣ３位置における水素、ＯＨ、カルボニル又はオキシム、Ｃ３位置におけるヨウ素及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルからなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｉｉｉ）Ｒ１はＣ４位置における水素又はｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチル又は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｉｖ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＣ（Ｏ）−ピペリジン、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｂｒ及びＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｖ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選択される、
    ｖｉ）Ｒ１はＣ４位置における更なるｇｅｍ−ジメチルを伴う又は伴わないＣ３位置におけるカルボニル又はオキシムからなる群から選択され、Ｒ２はＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｖｉｉ）Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｖｉｉｉ）Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イルである、又は
    ｉｘ）Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである）、
    ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環ＡはＣ３とＣ４の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである）、
    ｄ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルであり、Ｒ４は、Ｒ２に対してオルト、パラ、又はオルト及びパラの両方の位置におけるＮＯ２である）、
    ｅ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環ＡはＣ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、
    ｉ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル及びＣ６位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＨ又はＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｉｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル及びＣ５位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、又は
    ｉｖ）Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである）、
    ｆ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは３であり、環Ａは飽和であり、
    ｉ）Ｒ１は水素、カルボニル及びＣ３位置におけるＯＨからなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチル又はジメチルペンチルである、
    ｉｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル又はＣ３及びＣ４の両方の位置におけるＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｉｉｉ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリンであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｖ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｖ）Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２は、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリン及びＯＣＨ２−テトラゾールからなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｖｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるヨウ素又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｖｉｉ）Ｒ１はＣ３位置における水素又はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はペンチルである、
    ｖｉｉｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるオキシム、ヨウ素、又はＮＨ２、Ｃ７位置におけるＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨ、並びにＣ３位置におけるＯＨ及びＣ７位置におけるＣ（Ｏ）ＯＨの両方からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｘ）Ｒ１はＣ３位置におけるＮＨ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、又は
    ｘ）Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｒ４は、Ｒ２に対してオルト又はパラ位置におけるＮＯ２である）
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、６−（１，１−ジメチルペンチル）−８ａ−メチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；６−（１，１−ジメチルヘプチル）−８ａ−メチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−［α］インデン−４−オール；６−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；６−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，８ａ−ジメチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；ブト−２−エン二酸モノ−［６−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，８ａ−ジメチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−イル］エステル；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，８，９，９ａ−テトラヒドロジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，８，９，９ａ−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサ−ヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；３−（２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；４−｛２−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン；ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；酢酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；ジエチルリン酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ−フラン−１−イル］エステル；リン酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−８−イソプロピリデン−５ａ−メチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；１−（１−ヒドロキシ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−３−イル）−エタノン；１−ヒドロキシ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル；５−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシメチル］−１Ｈ−テトラゾール；ピペリジン−３−カルボン酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；４−ブロモ酪酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；４−ニトロオキシ−酪酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルペンチル）−３，３−ジメチル−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；７−（１，１−ジメチルペンチル）−３，３−ジメチル−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；７，７−ジメチル−３−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−メチルアミノ−プロピオン酸３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；ブト−２−エン二酸モノ−［７，７−ジメチル−３−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；３−（１，１−ジメチルペンチル）−２，４−ジニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−２−ニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−４−ニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−（．１，１−ジメチル−ヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；２−（１，１−ジメチルペンチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−（１，１−ジメチルペンチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；２−（１，１−ジメチルペンチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オン；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オン；４−｛２−［２−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン；［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酢酸；ブト−２−エン二酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酢酸；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，９ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，８，９−トリオール；ブト−２−エン二酸モノ−［９−（３−カルボキシ−アクリロイルオキシ）−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；リン酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；２−ペンチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−ペンチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；４−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酪酸；２−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸メチルエステル；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４，９−ジヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５−ヒドロキシメチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；［２−（１，１−ジメチルヘプ
    チル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−イル］−酢酸メチルエステル；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オンオキシム；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヨード−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−酢酸２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルエステル；ブト−２−エン二酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヨード−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸；９−アミノ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサベンゾ［α］アズレン−４−オール；９−アミノ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−デスオキシ−−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−１−オール；ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−１−イル］エステル；３−（１，１−ジメチルペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；及び３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オールからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩ）：
    Figure 2008542359
    の構造により表される、請求項１に記載の化合物。
  8. ｎが１〜３の整数であり、環Ａが不飽和であり、Ｒ１が水素、カルボニル、及びＲからなる群から選択され、Ｒ２がＯＲであり、Ｒ３が飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒが先に定義された通りである、請求項７に記載の化合物。
  9. ｎが２であり、環Ａが不飽和であり、二重結合がＣ１とＣ２の間に位置し、Ｒ１が水素、カルボニル、及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである、請求項８に記載の化合物。
  10. ｎが２であり、環Ａが不飽和であり、二重結合がＣ１とＣ２の間に位置し、Ｒ１がＣ６位置におけるカルボニル及びＣ３又はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン、及び９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 活性成分として、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
    Figure 2008542359
    ［式中、
    Figure 2008542359
    は単結合又は二重結合を表し、
    Ｘは、（ＣＨｍ）ｎ（ここで、ｍは０〜２の整数であり、ｎは０〜４の整数である）であり、
    Ｒ１は、各存在において、独立に、
    ａ）ハロゲン、
    ｂ）カルボニル、
    ｃ）アリール、
    ｄ）Ｒａ（ここで、Ｒａは、Ｒｂ、ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子で置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される）、
    ｅ）Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｒ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ及びＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒは、水素、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ’、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＯＲ’）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ’は、各存在において、独立に、水素及び飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される）から選択される）、
    ｆ）オキシム、及び
    ｇ）Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒ’は、各存在において、先に定義された通りである）
    からなる群から選択され、
    ｐは、０〜１４の整数であり、
    Ｒ２は、
    ａ）水素、
    ｂ）Ｒａ又はＲｃ（ここで、Ｒａ及びＲｃは、先に定義された通りである）、及び
    ｃ）ＯＲ”Ｚ（ここで、Ｒ”は、直接結合、Ｃ（Ｏ）、Ｒｅ及びＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され、Ｚは、ＯＮＯ２、ハロゲン、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２（ここで、Ｒ’は、先に定義された通りである）、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む６個までの原子の飽和又は不飽和複素環からなる群から選択される）
    からなる群から選択され、
    Ｒ３は、
    ａ）Ｒｄ（ここで、Ｒｄは、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”’、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’、ＣＮ及びＮＯ２（ここで、Ｒ”’は、水素及び飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される）、
    ｂ）非置換又は先に定義された通りの飽和若しくは不飽和複素環で置換された、飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、
    ｃ）アリールで置換された飽和又は不飽和、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、及び
    ｄ）先に定義された通りの飽和又は不飽和複素環（前記環は、非置換であるか又は少なくとも１つの飽和若しくは不飽和、直鎖、分枝若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル（前記アルキルは非置換又はアリールで置換されていてよい）で置換されている）
    からなる群から選択され、
    Ｒ４は、各存在において、独立に、水素、ＮＯ２及びＮＨ２からなる群から選択され、ｑは、０〜２の整数である］の化合物、及び前記化合物の立体異性体、薬剤として許容される塩、エステル、多形体又は溶媒和物の有効量を含み、更に、薬剤として許容される希釈剤又は担体を含む薬剤組成物であって、
    但し、Ａは、フェニル環ではなく、式（Ｉ）の化合物において、（ａ）ｎが１の場合は、Ｒ１はＣ２位置においてフェニルではなく、（ｂ）ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外であり、及び（ｃ）ｎが２である場合は、Ｒ１はＣ３においてメチル及びヒドロキシルであり、Ｃ６においてイソプロペニルであり、従ってＲ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３以外であり、式（ＩＩ）の化合物において、ｎが２である場合は、Ｃ２におけるＲ１はイソプロピルであり、従ってＣ５におけるＲ１はメチル以外である薬剤組成物。
  13. 活性成分として、式（Ｉ）：
    Figure 2008542359
    の構造により表される化合物を含む、請求項１２に記載の薬剤組成物。
  14. ｎが１〜３の整数であり、環ｐが０〜４の整数であり、ｑが０〜２の整数であり、Ａが飽和又は不飽和（環Ａの任意の二重結合は、Ｃ１とＣ２又はＣ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１が、各存在において、独立に、水素、ハロゲン、カルボニル、オキシム、ＮＨ２、Ｒ、ＯＲ及びＣ（Ｏ）ＯＲからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、Ｒｃ、ＯＲ、ＯＲ”Ｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され、Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ”’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ”’、及び非置換又は複素環若しくはアリールで置換されている飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｒ４が、水素及びＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒｂ、複素環及びＺが先に定義された通りである、請求項１３に記載の薬剤組成物。
  15. 前記活性成分が、
    ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは１であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、各存在において、独立に、水素及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨ及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択される）、
    ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環Ａは飽和又は不飽和（任意の二重結合は、Ｃ１とＣ２又はＣ３とＣ４の間に位置する）であり、Ｒ１は、各存在において、独立に、水素、カルボニル、ＯＨ、イソプロピリデン、オキシム、ヨウ素及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２ＳＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、ＯＣ（Ｏ）−ピペリジン、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｂｒ及びＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ３は２−フェネチル−［１，３］−ジチオラン、２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択され、Ｒ４は、水素及びＮＯ２からなる群から選択される）、及び
    ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは３であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は、水素、ＯＨ、ヨウ素、オキシム、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３及びカルボニルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＯ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、Ｒ３はペンチル、１，１−ジメチルペンチル及び１，１−ジメチルヘプチルからなる群から選択され、Ｒ４は水素及びＮＯ２からなる群から選択される）
    からなる群から選択される、請求項１４に記載の薬剤組成物。
  16. 前記活性成分が、
    ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは１であり、環Ａは飽和であり、
    ｉ）Ｒ１は、水素、Ｃ２位置におけるＣＨ３、Ｃ２及びＣ３位置におけるＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｉ）Ｒ１は、Ｃ２位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、又は
    ｉｉｉ）Ｒ１は、Ｃ２及びＣ３位置におけるＣＨ３であり、Ｒ２は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである）、
    ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環Ａは飽和であり、
    ｉ）Ｒ１は、Ｃ３位置における水素、ＯＨ、カルボニル、ヨウ素又はオキシム、Ｃ４位置におけるｇｅｍ−ジメチル、Ｃ２位置におけるＣＨ３及びＣ５位置におけるイソプロピリデンの両方、Ｃ３位置におけるカルボニル及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルの両方、並びにＣ３位置におけるＯＨ及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルの両方からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｉ）Ｒ１は、Ｃ４位置における更なるｇｅｍ−ジメチルを伴う又は伴わないＣ３位置における水素、ＯＨ、カルボニル又はオキシム、Ｃ３位置におけるヨウ素及びＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルからなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｉｉｉ）Ｒ１はＣ４位置における水素又はｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチル又は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｉｖ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２−テトラゾール、ＯＣ（Ｏ）−ピペリジン、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｂｒ及びＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＯＮＯ２からなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｖ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群から選択される、
    ｖｉ）Ｒ１はＣ４位置における更なるｇｅｍ−ジメチルを伴う又は伴わないＣ３位置におけるカルボニル又はオキシムからなる群から選択され、Ｒ２はＯＣＨ２ＳＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｖｉｉ）Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｖｉｉｉ）Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イルである、又は
    ｉｘ）Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである）、
    ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環ＡはＣ３とＣ４の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである）、
    ｄ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環Ａは飽和であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルであり、Ｒ４は、Ｒ２に対してオルト、パラ、又はオルト及びパラの両方の位置におけるＮＯ２である）、
    ｅ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは２であり、環ＡはＣ１とＣ２の間に位置する二重結合を有する不飽和であり、
    ｉ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル及びＣ６位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＨ又はＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｉｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル及びＣ５位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＣＨ３であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、又は
    ｉｖ）Ｒ１はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである）、
    ｆ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは３であり、環Ａは飽和であり、
    ｉ）Ｒ１は水素、カルボニル及びＣ３位置におけるＯＨからなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチル又はジメチルペンチルである、
    ｉｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるカルボニル又はＣ３及びＣ４の両方の位置におけるＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチルである、
    ｉｉｉ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリンであり、Ｒ３は１，１−ジメチルペンチル又は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｖ）Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｖ）Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２は、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリン及びＯＣＨ２−テトラゾールからなる群から選択され、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｖｉ）Ｒ１は、Ｃ３位置におけるヨウ素又はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２はＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｖｉｉ）Ｒ１はＣ３位置における水素又はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はペンチルである、
    ｖｉｉｉ）Ｒ１はＣ３位置におけるオキシム、ヨウ素、又はＮＨ２、Ｃ７位置におけるＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨ、並びにＣ３位置におけるＯＨ及びＣ７位置におけるＣ（Ｏ）ＯＨの両方からなる群から選択され、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、
    ｉｘ）Ｒ１はＣ３位置におけるＮＨ２であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルである、又は
    ｘ）Ｒ１はＣ３位置におけるＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｒ４は、Ｒ２に対してオルト又はパラ位置におけるＮＯ２である）
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
  17. 活性成分として、６−（１，１−ジメチルペンチル）−８ａ−メチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；６−（１，１−ジメチルヘプチル）−８ａ−メチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；６−（１，１−ジメチルヘプチル）−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサシクロペンタ［α］インデン−４−オール；６−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，８ａ−ジメチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−オール；ブト−２−エン二酸モノ−［６−（１，１−ジメチルヘプチル）−１，８ａ−ジメチル−２，３，３ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［α］インデン−４−イル］エステル；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，８，９，９ａ−テトラヒドロジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−６−ヨード−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，８，９，９ａ−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；３−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１，６−ジオール；３−（２−メチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；４−｛２−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン；ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；酢酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；ジエチルリン酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ−フラン−１−イル］エステル；リン酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−８−イソプロピリデン−５ａ−メチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；１−（１−ヒドロキシ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−３−イル）−エタノン；１−ヒドロキシ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル；５−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシメチル］−１Ｈ−テトラゾール；ピペリジン−３−カルボン酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；４−ブロモ酪酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；４−ニトロオキシ−酪酸３−（１，１−ジメチルペンチル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルペンチル）−３，３−ジメチル−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルペンチル）−９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；７−（１，１−ジメチルペンチル）−３，３−ジメチル−９−メチルスルファニルメトキシ−２，３，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンオキシム；［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルオキシ］−酢酸；ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；７，７−ジメチル−３−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−メチルアミノ−プロピオン酸３−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−７，７−ジメチル−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イルエステル；ブト−２−エン二酸モノ−［７，７−ジメチル−３−（２−フェネチル−［１，３］ジチオラン−２−イル）−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；３−（１，１−ジメチルペンチル）−２，４−ジニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−２−ニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；３−（１，１−ジメチルペンチル）−４−ニトロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；２−（１，１−ジメチルペンチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−（１，１−ジメチルペンチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；２−（１，１−ジメチルペンチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オン；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オン；４−｛２−［２−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン；［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酢酸；ブト−２−エン二酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酢酸；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，９ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，８，９−トリオール；ブト−２−エン二酸モノ−［９−（３−カルボキシ−アクリロイルオキシ）−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；リン酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；２−ペンチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−ペンチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；４−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］−酪酸；２−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸メチルエステル；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４，９−ジヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５−ヒドロキシメチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；［２−（１，１−ジメ
    チルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−イル］−酢酸メチルエステル；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−９−オンオキシム；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヨード−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−酢酸２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イルエステル；ブト−２−エン二酸モノ−［２−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヨード−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４−イル］エステル；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−５−カルボン酸；９−アミノ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサベンゾ［α］アズレン−４−オール；９−アミノ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−デスオキシ−ベンゾ［α］アズレン−４−オール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；２−（１，１−ジメチルヘプチル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ｂＨ−１０−オキサ−ベンゾ［α］アズレン−４，９−ジオール；３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−１−オール；ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−１−イル］エステル；３−（１，１−ジメチルペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オール；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；ブト−２−エン二酸モノ−［３−（１，１−ジメチルペンチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−イル］エステル；７−（１，１−ジメチルヘプチル）−９−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン；及び３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−１−オールからなる群から選択される化合物を含む、請求項１６に記載の薬剤組成物。
  18. 活性成分として、式（ＩＩ）：
    Figure 2008542359
    の構造により表される化合物を含む、請求項１２に記載の薬剤組成物。
  19. ｎが１〜３の整数であり、環Ａが不飽和であり、Ｒ１が水素、カルボニル、及びＲからなる群から選択され、Ｒ２がＯＲであり、Ｒ３が飽和又は不飽和、直鎖、分枝又は環状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒが先に定義された通りである、請求項１８に記載の薬剤組成物。
  20. ｎが２であり、環Ａが不飽和であり、二重結合がＣ１とＣ２の間に位置し、Ｒ１が水素、カルボニル又はＣＨ３であり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである、請求項１９に記載の薬剤組成物。
  21. ｎが２であり、環Ａが不飽和であり、二重結合がＣ１とＣ２の間に位置し、Ｒ１がＣ６位置におけるカルボニル及びＣ３又はＣ４位置におけるｇｅｍ−ジメチルであり、Ｒ２がＯＣＨ３であり、Ｒ３が１，１−ジメチルヘプチルである、請求項２０に記載の薬剤組成物。
  22. 活性成分として、９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オン及び９−（１，１−ジメチルヘプチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンゾフラン−４−オンからなる群から選択される化合物を含む、請求項２１に記載の薬剤組成物。
  23. 前記希釈剤が、薬剤として許容される助溶媒を含む水溶液、天然又は合成のイオン又は非イオン界面活性剤で調製されるミセル溶液又はエマルション、又はその様な助溶媒とミセル若しくはエマルション溶液の組合せを含む、請求項１２から２２までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  24. 前記担体が、エタノール、界面活性剤及び水の溶液を含む、請求項２３に記載の薬剤組成物。
  25. 前記担体が、トリグリセリド、レシチン、グリセロール、乳化剤、及び水を含むエマルションである、請求項２３に記載の薬剤組成物。
  26. 単位剤形の形である請求項１２から２２までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  27. 経口投与に適した請求項２６に記載の薬剤組成物。
  28. 非経口投与に適した請求項２６に記載の薬剤組成物。
  29. 請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物の予防的に及び／又は治療的に有効な量を、投与を必要とする対象に投与することを含む、炎症、自己免疫疾患、疼痛、神経障害、神経変性疾患、神経炎症状態、眼障害、骨障害、心血管及び心臓炎症障害、食欲障害、嘔吐状態及びある種の癌の予防、緩和又は治療方法。
  30. 前記炎症及び自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性関節炎、変形性関節症、アレルギー及びアレルギー反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、臓器移植における組織拒絶、吸収不良症候群、セリアック病、肺疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患及びシェーグレン症候群を含む群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 疼痛が、急性、慢性、末梢的、内臓、神経性、炎症性及び関連痛を含む群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記神経障害、神経変性疾患及び神経炎症状態が、脳卒中、片頭痛、群発性頭痛、癇癪、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、プリオン随伴疾患、中枢神経系の中毒、筋肉の痙攣及び震え、髄膜炎、脳炎、脳虚血、並びにギランバレー症候群を含む群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記心血管及び心臓炎症障害が、アテローム性動脈硬化症、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、不整脈、高血圧症及び心筋虚血損傷を含む群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記骨、眼、食欲の障害及び嘔吐状態が、骨代謝異常、パジェット病、骨粗鬆症、緑内障、拒食症、悪液質、嘔吐及び悪心からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記癌が、悪性脳腫瘍、皮膚腫瘍、肺腺癌、子宮、胸部及び前立腺の癌、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺上皮腫、並びに神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  36. 炎症、自己免疫疾患、疼痛、神経障害、神経変性疾患、眼障害、骨障害、心血管及び心臓炎症障害、食欲障害、嘔吐状態及びある種の癌を予防、緩和又は治療するための薬剤の調製のための請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
  37. 前記炎症及び自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性関節炎、変形性関節症、アレルギー及びアレルギー反応、喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、肝炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、臓器移植における組織拒絶、吸収不良症候群、セリアック病、肺疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患及びシェーグレン症候群を含む群から選択される、請求項３６に記載の使用。
  38. 疼痛が、急性、慢性、末梢的、内臓、神経性、炎症性及び関連痛を含む群から選択される、請求項３６に記載の使用。
  39. 前記神経障害、神経変性疾患及び神経炎症状態が、脳卒中、片頭痛、群発性頭痛、癇癪、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、プリオン随伴疾患、中枢神経系の中毒、筋肉の痙攣及び震え、髄膜炎、脳炎、脳虚血、並びにギランバレー症候群を含む群から選択される、請求項３６に記載の使用。
  40. 前記心血管及び心臓炎症障害が、アテローム性動脈硬化症、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、不整脈、高血圧症及び心筋虚血損傷を含む群から選択される、請求項３６に記載の使用。
  41. 前記骨、眼、食欲の障害及び嘔吐状態が、骨代謝異常、パジェット病、骨粗鬆症、緑内障、拒食症、悪液質、嘔吐及び悪心からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用。
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