KR100812843B1 - 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 하기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체에 대한 것이다.
Figure 112005029208178-pat00001
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서 R1, R2는 서로 같거며, 다르게 수소, 할로겐, 알콕시기이거나 또는 함께 메틸렌디옥시기, 탄소수가 1 내지 2인 알콕시카르보닐아미노, 탄소수가 1 내지 3인 알킬아미노기이며; R3는 수소, 알킬기, 탄소수가 1 내지 18인 알케닐기, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 및 아릴알킬기이고; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 치환된 벤질옥시, 메톡시카르복실기, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카르보닐기 및 암모늄기이며; 그리고 X- 는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.
이소퀴놀리늄

Description

3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체{3,4-dihydroisoquinolinium salt derivatives}
본 발명은 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 하기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체에 대한 것이다.
Figure 112005029208178-pat00002
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서 R1, R2는 서로 같거며, 다르게 수소, 할로겐, 알콕시기이거나 또는 함께 메틸렌디옥시기, 탄소수가 1 내지 2인 알콕시카르보닐아미노, 탄소수가 1 내지 3인 알킬아미노기이며; R3는 수소, 알킬기, 탄소수가 1 내지 18인 알케닐기, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 및 아릴알킬기이고; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같 거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 치환된 벤질옥시, 메톡시카르복실기, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카르보닐기 및 암모늄기이며; 그리고 X- 는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.
진균에 의한 감염은 피부진균증(dermatomycosis)과 전신진균증(systemic mycosis)으로 나누어진다. 이 중에서 전신진균증은 생명에 위협이 될 수도 있어서 항진균제 개발의 집중적인 대상이 되어 왔다. 특히 면역 기능 약화와 같은 특정 조건에서 발병하는 Aspergillus, Candida와 같은 진균성 병원균은 환자의 실질적인 사망원인이 되고 있다. 즉 AIDS 환자와 같이 면역 기능이 약화된 환자의 주요 사망 원인 중의 하나가 바로 조직이나 혈액 내의 진균 감염 때문이다.
진균의 서식과 성장을 제어하기 위해서는 진균의 지질 대사를 조절하는 것이 매우 중요하다. 진균의 대표적인 지질인 에르고스테롤(ergosterol)은 세포막의 주요 구성 성분이며 대사 물질의 이동, 세포 분열 및 성장에 중요한 영향을 미치는 물질이다.
진균의 성장은 스테롤 생합성에 크게 의존하고 있기 때문에 항진균제 또한 스테롤 합성을 저해하는데 중점을 두고 개발이 이루어져 왔다.
일반적으로 사용되는 항진균제로는 폴리엔(polyene) 계열과 아졸(azole)계열의 항진균제가 있다.
아졸 계열의 항진균제는 곰팡이의 스테롤 생합성 과정에 필요한 스테롤 14-디메틸레이즈(sterol 14-a demethylase)를 저해함으로써 진균을 억제한다. 그러나 상기 항진균제는 인간에게 존재하는 스테롤 14-디메틸레이즈도 함께 저해하기 때문에 간 독성 및 신장 독성 등의 부작용을 일으킨다.
암포테리신 B(Amphotericin B)와 같은 폴리엔(polyene) 계열의 항진균제 역시 진균의 에르고스테롤 생합성 과정을 억제하며 인간에게 투여되는 경우 심한 오한, 근육통, 신장 독성을 일으키는 부작용을 갖고 있어서 임상적으로 쓰이는데 어려움이 있다.
따라서 당업계에서는 인간에게 장기간 투여하여도 부작용이 적으며 내성이 쉽게 생기지 않고 효과적인 항진균제에 대한 개발이 절실하게 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00003
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서 R1, R2는 서로 같거며, 다르게 수소, 할로겐, 알콕시기이거나 또는 함께 메틸렌디옥시기, 탄소수가 1 내지 2인 알콕시카르보닐아미노, 탄 소수가 1 내지 3인 알킬아미노기이며; R3는 수소, 알킬기, 탄소수가 1 내지 18인 알케닐기, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 및 아릴알킬기이고; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 치환된 벤질옥시, 메톡시카르복실기, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카르보닐기 및 암모늄기이며; 그리고 X- 는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (II)의 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00004
화학식 (II)
상기 화학식 (II)에서 R1, R2는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 알콕시기이거나 또는 함께 메틸렌디옥시기, 탄소수가 1 내지 2인 알콕시카르보닐아미노, 탄소수가 1 내지 3인 알킬아미노기이며; R3는 수소, 알킬기, 탄소수가 1 내지 18인 알케닐기, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 및 아릴알킬기이고; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페 닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 치환된 벤질옥시, 메톡시카르복실기, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카르보닐기 및 암모늄기이며; 그리고 X- 는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 유효한 양의 상기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 유효한 양의 상기 화학식 (II)의 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)을 제조하는 단계; ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VI)의 화합물을 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계; 그리고 iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (VII)의 화합물을 촉매 하에 반응시키는 단계;를 포함하는 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00005
Figure 112005029208178-pat00006
(III) (IV)
Figure 112005029208178-pat00007
Figure 112005029208178-pat00008
(VI) (VII)
상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)을 제조하는 단계; ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VI)의 화합물을 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계; 그리고 iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (VII)의 화합물을 촉매 하에 반응시키는 단계;를 포함하는 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00009
Figure 112005029208178-pat00010
(III) (V)
Figure 112005029208178-pat00011
Figure 112005029208178-pat00012
(VI) (VII)
상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 아실 할라이드와 반응 시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계; ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VIII)의 화합물을 촉매 하에 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 단계; iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (IX)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하는 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydro isoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00013
Figure 112005029208178-pat00014
(III) (VIII)
Figure 112005029208178-pat00015
Figure 112005029208178-pat00016
(IX) (V)
상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00017
Figure 112005029208178-pat00018
(X) (V)
상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 제공함으로써 달성된다.
Figure 112005029208178-pat00019
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서 R1, R2는 서로 같거며, 다르게 수소, 할로겐, 알콕시기 이거나 또는 함께 메틸렌디옥시기, 탄소수가 1 내지 2인 알콕시카르보닐아미노, 탄소수가 1 내지 3인 알킬아미노기이며; R3는 수소, 알킬기, 탄소수가 1 내지 18인 알케닐기, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 및 아릴알킬기이고; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 치환된 벤질옥시, 메톡시카르복실기, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카르보닐기 및 암모늄기이며; 그리고 X- 는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (II)의 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 제공함으로써 달성된다.
Figure 112005029208178-pat00020
화학식 (II)
상기 화학식 (II)에서 R1, R2는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 알콕시기이거나 또는 함께 메틸렌디옥시기, 탄소수가 1 내지 2인 알콕시카르보닐아미노, 탄소수가 1 내지 3인 알킬아미노기이며; R3는 수소, 알킬기, 탄소수가 1 내지 18인 알케닐기, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 및 아릴알킬기이고; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같 거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 치환된 벤질옥시, 메톡시카르복실기, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카르보닐기 및 암모늄기이며; 그리고 X- 는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.
상기 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydro isoquinoliniu m) 염 유도체와 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 예를 들면 하기 표 1과 같다.
하기 표 1에서 상기 화학식 (I)로 표시되는 신규 화합물과 이 화합물들의 캔디다 알비칸스(Candida albicans(KCTC 1940)), 아스퍼질러스 니이저(Aspergilus niger(ATCC 9642)), 싸카로마이시스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae)에 대한 각각 SD(Sabouraud dextrose) 한천 배지, 크자펙(Czapek) 한천 배지, YEPD(Yeast extract-peptone-dextrose) 한천 배지의 희석 방법에 의한 상대 활성도를 나타내었다.
상대활성도는 비교약물인 미코나졸(Miconazole)이 한천배지에서 항진균 활성을 나타내는 농도를 4로 하였을 때, 신규 화합물이 미코나졸과 같은 농도에서 활성을 나타내면 활성도를 4로, 미코나졸의 활성농도보다 2배, 4배, 8배의 높은 농도에서 활성을 나타내면 각각 3, 2 및 1로, 미코나졸의 활성도보다 1/2, 1/4 및 1/8의 낮은 농도에서 활성을 나타내면 각각 5, 6 및 7로 표시하였다.
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 상대 활성도
1 CH3O CH3O H Cl F H H H H 6
2 CH3O CH3O CH3 Cl F H H H H 6
3 CH3O CH3O CH2Cl Cl F H H H H 6
4 CH3O CH3O Et Cl F H H H H 6
5 CH3O CH3O n-Pr Cl F H H H H 5
6 CH3O CH3O i-Pr Cl F H H H H 5
7 CH3O CH3O (CH2)3Cl Cl F H H H H 5
8 CH3O CH3O CH2CH(CH3)2 Cl F H H H H 5
9 CH3O CH3O n-Pentyl Cl F H H H H 4
10 CH3O CH3O n-Hexyl Cl F H H H H 4
11 CH3O CH3O n-Heptyl Cl F H H H H 4
12 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl F H H H H 2
13 CH3O CH3O (CH2)14CH3 Cl F H H H H 2
14 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00021
 Cl F H H H H 6
15 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00022
 Cl F H H H H 6
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
16 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00023
 Cl F H H H H 6
17 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00024
 Cl F H H H H 6
18 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00025
 Cl F H H H H 6
19 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00026
 Cl F H H H H 6
20 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00027
 Cl F H H H H 6
21 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00028
 Cl F H H H H 6
22 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00029
 Cl F H H H H 6
23 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00030
 Cl F H H H H 6
24 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00031
 Cl F H H H H 6
25 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00032
 Cl F H H H H 6
26 CH3O CH3O CH3 Cl H H CF3 H H 6
27 CH3O CH3O n-Pentyl Cl H H CF3 H H 4
28 CH3O CH3O n-Heptyl Cl H H CF3 H H 4
29 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H H CF3 H H 1
30 CH3O CH3O (CH2)14CH3 Cl H H CF3 H H 1
31 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00033
 Cl H H CF3 H H 6
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
32 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00034
 Cl H H CF3 H H 6
33 CH3O CH3O CH3 Cl H H OCH3 H H 6
34 CH3O CH3O n-Pentyl Cl H H OCH3 H H 4
35 CH3O CH3O n-Hexyl Cl H H OCH3 H H 4
36 CH3O CH3O n-Heptyl Cl H H OCH3 H H 3
37 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H H OCH3 H H 2
38 CH3O CH3O (CH2)14CH3 Cl H H OCH3 H H 1
39 CH3O CH3O CH3 Cl H F F H H 6
40 CH3O CH3O i-Pr Cl H F F H H 6
41 CH3O CH3O n-Pentyl Cl H F F H H 6
42 CH3O CH3O n-Hexyl Cl H F F H H 4
43 CH3O CH3O n-Hepty Cl H F F H H 3
44 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H F F H H 1
45 CH3O CH3O n-Hexyl Cl H H CF3 H H 4
46 CH3O CH3O (CH2)14CH3 Cl H F F H H 1
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
47 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00035
 Cl H F F H H 6
48 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00036
 Cl H F F H H 6
49 CH3O CH3O CH3 Cl Cl H H H H 6
50 CH3O CH3O n-Pentyl Cl Cl H H H H 6
51 CH3O CH3O n-Hexyl Cl Cl H H H H 4
52 CH3O CH3O n-Heptyl Cl Cl H H H H 3
53 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl Cl H H H H 2
54 CH3O CH3O (CH2)14CH3 Cl Cl H H H H 1
55 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00037
 Cl Cl H H H H 6
56 CH3O CH3O CH3 Cl F H H H F 6
57 CH3O CH3O n-Pentyl Cl F H H H F 6
58 CH3O CH3O n-Hexyl Cl F H H H F 4
59 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl F H H H F 1
60 CH3O CH3O (CH2)14CH3 Cl F H H H F 1
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
61 CH3O CH3O CH3 Cl F H H H F 4
62 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00038
 Cl F H H H F 6
63 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00039
 Cl F H H H F 6
64 CH3O CH3O CH3 Cl Cl H H H F 6
65 CH3O CH3O i-Pr Cl Cl H H H F 5
66 CH3O CH3O n-Pentyl Cl Cl H H H F 5
67 CH3O CH3O n-Heptyl Cl Cl H H H F 4
68 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl Cl H H H F 2
69 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00040
 Cl Cl H H H F 6
70 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00041
 Cl Cl H H H F 6
71 CH3O CH3O CH3 Cl NO2 H H H H 6
72 CH3O CH3O i-Pr Cl NO2 H H H H 6
73 CH3O CH3O n-Heptyl Cl NO2 H H H H 5
74 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl NO2 H H H H 2
75 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00042
 Cl NO2 H H H H 6
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
76 CH3O CH3O n-Heptyl Cl H NO2 OH H H 4
77 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H NO2 OH H H 2
78 CH3O CH3O CH3 Cl H Br OCH3 OCH3 H 6
79 CH3O CH3O n-Heptyl Cl H Br OCH3 OCH3 H 5
80 H CH3O CH3 Cl F H H H H 6
81 H CH3O Et Cl F H H H H 6
82 H CH3O n-Pr Cl F H H H H 6
83 H CH3O i-Pr Cl F H H H H 6
84 H CH3O CH2CH(CH3)2 Cl F H H H H 6
85 H CH3O n-Pentyl Cl F H H H H 5
86 H CH3O n-Hexyl Cl F H H H H 5
87 H CH3O n-Heptyl Cl F H H H H 5
88 H CH3O (CH2)10CH3 Cl F H H H H 2
89 H CH3O (CH2)14CH3 Cl F H H H H 1
90 H CH3O
Figure 112005029208178-pat00043
 Cl F H H H H 6
91 H CH3O
Figure 112005029208178-pat00044
 Cl F H H H H 6
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
92 H CH3O CH3 Cl F H H H H 6
93 -OCH2O- Et Cl F H H H H 6
94 -OCH2O- n-Pr Cl F H H H H 6
95 -OCH2O- i-Pr Cl F H H H H 6
96 -OCH2O- n-Pentyl Cl F H H H H 5
97 -OCH2O- n-Hexyl Cl F H H H H 5
98 -OCH2O- n-Heptyl Cl F H H H H 5
99 -OCH2O- (CH2)10CH3 Cl F H H H H 2
100 -OCH2O- (CH2)14CH3 Cl F H H H H 1
101 -OCH2O-
Figure 112005029208178-pat00045
 Cl F H H H H 6
102 -OCH2O-
Figure 112005029208178-pat00046
 Cl F H H H H 6
103 -OCH2O-
Figure 112005029208178-pat00047
 Cl F H H H H 6
104 -OCH2O-
Figure 112005029208178-pat00048
 Cl F H H H H 6
105 -OCH2O-
Figure 112005029208178-pat00049
 Cl F H H H H 6
106 -OCH2O-
Figure 112005029208178-pat00050
 Cl F H H H H 6
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
107 -OCH2O- CH3 Cl H H CF3 H H 6
108 -OCH2O- (CH2)6CH3 Cl H H CF3 H H 4
109 -OCH2O- (CH2)14CH3 Cl H H CF3 H H 1
110 -OCH2O-
Figure 112005029208178-pat00051
 Cl H H CF3 H H 6
111 -OCH2O- CH3 Cl H H F F H 6
112 -OCH2O- (CH2)6CH3 Cl H H F F H 4
113 -OCH2O- (CH2)14CH3 Cl H H F F H 1
114 -OCH2O-
Figure 112005029208178-pat00052
 Cl H H F F H 6
115 CH3OCONH (CH2)10CH3 Br F H t-Bu H H 2
116 EtOCONCH3 CH3O (CH2)10CH3 Br H H t-Bu H H 4
117 EtOCONCH3 H (CH2)10CH3 Br H H CF3 H H 4
118 EtOCONCH3 H (CH2)10CH3 Br H H t-Bu H H 2
119 CH3NH CH3O (CH2)10CH3 Br H H t-Bu H H 1
120 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H H H t-BuOCONH H 1
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
121 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H H H NH3 +Cl- H 2
122 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H H NHCO2Et NHCO2Et H 2
123 CH3O CH3O n-Pr Cl H H t-Bu H H 6
124 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00053
 Cl F H H H H 2
125 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00054
 Cl H H OMe OMe H 2
126 CH3O CH3O (CH2)5CH3 Cl H H t-Bu H H 4
127 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H H t-Bu H H 1
128 CH3O CH3O (CH2)14CH3 Cl H H t-Bu H H 1
129 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00055
 Br H H CF3 H H 4
130 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00056
 Cl F F F F F 4
131 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00057
 Cl F F CF3 F F 4
132 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00058
 Cl
Figure 112005029208178-pat00059
 OMe H H H 1
133 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00060
 Cl
Figure 112005029208178-pat00061
 OMe H H H 1
134 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00062
 Cl O(CH2)7CH3 OMe H H H 1
135 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00063
 Cl
Figure 112005029208178-pat00064
 OMe H H H 2
136 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00065
 Cl
Figure 112005029208178-pat00066
 OMe H H H 4
137 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H H CF3 H H 1
138 CH3O CH3O CH3 Cl
Figure 112005029208178-pat00067
 OMe H H H 6
화합물 번호 R1 R2 R3 X Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 활성
139 CH3O CH3O n-Pr Cl F H H H Cl 6
140 CH3O CH3O Me Cl F H H H Cl 6
141 CH3O CH3O H Cl F H H H Cl 6
142 CH3O CH3O H Cl H H t-Bu H H 6
143 CH3O CH3O Me Cl H H t-Bu H H 6
144 CH3O CH3O n-Pr Cl H H t-Bu H H 6
145 CH3O CH3O (CH2)5CH3 Cl H H t-Bu H H 4
146 CH3O CH3O (CH2)10CH3 Cl H H t-Bu H H 2
147 CH2O CH3O (CH2)14CH3 Cl H H t-Bu H H 1
148 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00068
 Cl O(CH2)7(CH)3 OMe H H H 1
149 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00069
 Cl
Figure 112005029208178-pat00070
 OMe H H H 1
150 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00071
 Cl F H H H Cl 1
151 CH3O CH3O
Figure 112005029208178-pat00072
 Cl F F CF3 F F 1
상기 화학식 (I)으로 표시되는 화합물 중에서 특히 R1, R2가 각각 메톡시기이고 R3가 탄소수 7 내지 15개의 알킬기이며, Z가 치환된 벤질기인 화합물이 약학적 효능면에서 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 유효한 양의 상기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 유효한 양의 상기 화학식 (II)의 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 조성물은 정제, 시럽, 주사제 또는 연고 형태로 제조될 수 있으며, 경구투여, 주사투여, 질내투여, 피부에 도포시키는 방법 등으로 투여될 수 있다. 유효 투여량은 항진균에 대한 활성 범위 또는 고콜레스테롤증 및 고지혈증에 대한 활성 범위 내에서 상기 유용한 부형제 또는 운반제의 종류 및 양에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)을 제조하는 단계; ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VI)의 화합물을 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계; 그리고 iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (VII)의 화합물을 촉매 하에 반응시키는 단계;를 포함하는 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00073
Figure 112005029208178-pat00074
(III) (IV)
Figure 112005029208178-pat00075
Figure 112005029208178-pat00076
(VI) (VII)
상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (I)으로 표시되는 신규의 화합물들은 하기 반응식 1의 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005029208178-pat00077
상기 반응식을 자세히 살펴보면 먼저 메탄올 용매에서 화학식 (3)으로 표시되는 치환된 페닐에틸아민 1.0몰을 화학식(4)의 치환된 벤즈알데히드 1.0몰과 함께 가열한 후에 실온으로 냉각시킨다. 그 후 냉각된 용매에 소디움 보로하이드라이드(NaBH4) 0.5~1.2몰을 가하면 환원적 아민화 반응(Reductive amination reaction)이 일어나 화학식 (6)로 표시되는 2급 아민이 제조된다. 상기 2급 아민을 아실 할라이드(R3COX) 1.0몰 내지 1.2몰과 유기 용매에서 반응시켜 화학식 (7)로 표시되는 아미드를 제조한다. 여기에 포스포러스옥시할아이드, 무기산, 또는 루이스산 촉매하에서 반응시켜 상기 화학식 (I)으로 표시되는 화합물들을 제조한다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)을 제조하는 단계; ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VI)의 화합물을 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계; 그리고 iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (VII)의 화합물을 촉매 하에 반응시키는 단계;를 포함하는 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00078
Figure 112005029208178-pat00079
(III) (V)
Figure 112005029208178-pat00080
Figure 112005029208178-pat00081
(VI) (VII)
상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1의 화학식 (6)로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2의 공정을 통해서도 제조할 수 있다.
Figure 112005029208178-pat00082
본 발명의 또 다른 목적은 i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 아실 할라이드와 반응 시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계; ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VIII)의 화합물을 촉매 하에 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 단계; iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (IX)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하는 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydro isoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00083
Figure 112005029208178-pat00084
(III) (VIII)
Figure 112005029208178-pat00085
Figure 112005029208178-pat00086
(IX) (V)
상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (I)으로 표시되는 신규의 화합물들은 하기 반응식 3으로 표시되는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112005029208178-pat00087
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112005029208178-pat00088
Figure 112005029208178-pat00089
(X) (V)
상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (II)으로 표시되는 신규의 화합물들은 하기 반응식 4로 표시되는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112005029208178-pat00090
이하 실시예를 통하여 본 발명의 화합물에 대한 합성예를 보다 상세하게 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 화합물 번호는 하기 표 1-1 내지 표 1-10 에 기재된 화합물 번호를 뜻한다.
[실시예 1]
2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합 물 번호 1)의 합성
3,4-디메톡시펜에틸아민 14.50g의 250ml 메탄올 용액에 2-플르오르벤즈알데히드 10.43 g을 가한후 가열하여 2 내지 3시간동안 환류 반응시킨 다음 얼음 중탕에서 소디움 보로하이드라이드 3.03 g을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 메탄올을 제거한다.
농축액을 디클로로메탄 200 ml에 현탁시키고 증류수 200 ml를 가하여 가라앉힌(quenching) 후 층분리하여 유기층을 취하고 물층을 200ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과한 뒤 감압하에 농축시켜 N-(2'-플르오르페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 정량적으로 얻었다.
이 아민 1.16g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 에틸 포름에이트 0.44 g을 서서히 가하여 상온에서 약 1시간 동안 반응시킨 후, 감압하에 농축시켜 아미드 중간체를 합성하고 정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨 다음 감압하에 농축시켜 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.98 g을 얻었다.(녹는점 188～189 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.18(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.44(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.79(t, 1H), 9.81(s, 1H)
[실시예 2]
1-메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 2)의 합성
N-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민 1.01g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 적가하여 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml로 세척, 층분리 후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성한다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.46 ml를 가하고 8시간 동안 환류 반응 시킨 후 상온 냉각하여 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올(10:1)의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 1-메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.02 g을 얻었다. (녹는점 168℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.03(s, 3H), 3.08(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.35(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.12(dt, 1H), 7.26(dt, 1H), 7.32(s, 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.58(dt, 1H)
[실시예 3]
1-클로로메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 3)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 클로로아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-클로로메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.84 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.17(br t, 2H), 3.97(br t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.32(s, 2H), 5.59(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.10-7.18(dt, 2H), 7.29(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.74(dt, 1H)
[실시예 4]
1-에틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 4)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클르라이드 대신 프로피오닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-에틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 0.96 g을 얻었다. (녹는점: 173 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.36(t, 3H), 3.15(t, 2H), 3.38-3.46(q, 2H), 3.95(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.15(t, 2H), 5.74(s, 2H), 7.06-7.14(dt, 1H), 7.24- 7.28(m, 2H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.87-7.92(dt, 1H)
[실시예 5]
1-프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 5)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 1.12 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.06(t, 3H), 1.32(m, 2H), 1.65(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.35(t, 3H), 3.96(s, 3H), 4.06(s, 3H), 4.08(t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.10(t, 1H), 7.23-7.32(m, 2H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.75(t, 1H)
[실시예 6]
1- i -프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 6)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 i-부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-i-프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 1.25 g을 얻었다. (녹는점 : 122 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.63(s, 3H), 1.65(s, 3H), 3.02(t, 2H), 3.92(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.59(s, 2H), 6.83(s, 2H), 7.09-7.15(t, 1H), 7.26-7.30(t, 1H), 7.38(s, 1H), 7.43-7.45(t, 1H), 7.64-7.70(t, 1H)
[실시예 7]
1-(3-클로로프로필)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 7)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 4-클로로부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-(3-클로로프로필)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 1.15 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 2.29(br t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.68(br t, 2H), 3.84(t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.09(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.91(s 2H), 7.11(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.74(t, 1H)
[실시예 8]
1-(2-메틸)프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 8)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 이소발레릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-(2-메틸)프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.91 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.99(s, 3H), 1.01(s, 3H), 2.02-2.17(m, 1H), 3.23(br t, 2H), 3.36(m, 2H), 3.88(br t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.02(s, 3H), 5.61(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.22-7.28(m 1H), 7.38(s, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.81(m, 1H)
[실시예 9]
1- n -펜틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 9)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 카프로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n-펜틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.31-1.47(m, 4H), 1.55-1.62(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.20(t, 2H), 5.43(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.43(q, 1H), 7.67(dt, 1H)
[실시예 10]
1- n -헥실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 10)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 헵타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-헥실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.86(t, 3H), 1.26(m, 4H), 1.45(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.38-7.46(m, 1H), 7.65(t, 1H)
[실시예 11]
1-n-헵틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 11)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-n-헵틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 1.06 g을 얻었다. (녹는점 : 112 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.26-1.29(m, 6H), 1.46(m, 2H), 1.64(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.32(t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.18(t, 2H), 5.75(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.07-7.13(dt, 1H), 7.22(s, 1H), 7.25-7.29(dt, 1H), 7.41-7.43(m, 1H), 7.92-7.97(dt, 1H)
[실시예 12]
1-n-운데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 12)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.42(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.32(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.07(br t, 2H), 5.51(s, 2H), 6.89(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.74(m, 1H)
[실시예 13]
1- n -펜타데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클 로라이드(화합물 번호 13)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 파미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-펜타데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.22(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.32(m 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.58(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.25-7.28(m, 2H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.81(m, 1H)
[실시예 14]
1-(2-플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 14)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 2-플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(2-플루오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드 1.03 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.16-3.19(m, 1H), 3.30-3.43(m, 1H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.07-4.15(m, 1H), 4.76-4.85(m, 1H), 5.35(d, J = 12Hz, 1H), 5.54(d, J = 12Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.07(t, 1H), 7.17(t, 1H), 7.30(t, 1H), 7.38-7.43(q, 1H), 7.45-7.53(m, 2H), 7.68-7.74(m, 1H), 7.85(t, 1H)
[실시예 15]
1-(2,3-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 15)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 2,3-디플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(2,3-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.03 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.18(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.64(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.68(m, 1H), 5.30(dd, 2H), 6.42(s, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.17(t ,1H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.55-7.56(m, 2H), 8.10(m, 1H)
[실시예 16]
1-(2,4-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 16)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 2,4-디플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(2,4-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.10(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.64(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.11(m, 1H), 4.71(m, 1H), 5.31(dd, 2H), 6.42(s, 1H), 6.97-7.06(m, 3H), 7.17(t, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 7.46(t, 1H), 8.43-8.45(m, 1H)
[실시예 17]
1-(3,4-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 17)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 3,4-디플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(3,4-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.11 g을 얻었다. (녹는점 : 114～115 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.21(t, 2H), 3.65(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.38(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.10(t, 1H), 7.22(t, 1H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.82-7.87(m, 1H), 8.02(t, 1H)
[실시예 18]
1-(3,5-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 18)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 3,5-디플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(3,5-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.96 g을 얻었다. (녹는점 : 188 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.26(br t, 2H), 3.66(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.34(br t, 2H), 5.32(s, 2H), 6.39(s, 1H), 7.03-7.15(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.39-7.48(m, 1H), 7.52-7.62(m, 2H), 9.06(m, 1H)
[실시예 19]
1-(3-클로로페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 19)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 3-클로로벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 1-(3-클로로페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.21 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.19-3.27(m, 2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.27-4.32(m, 1H), 4.51-4.55(m, 1H), 5.45(dd, 2H), 6.38(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.20(t, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.53(t, 1H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.76(s, 1H), 8.04-8.06(m, 1H)
[실시예 20]
1-(4-클로로페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 20)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 4-클로로벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 1-(4-클로로페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.23 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.16(t, 2H), 3.63(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.39(t, 2H), 5.41(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.04(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.55-7.65(m, 3H), 7.87-7.90(m, 2H)
[실시예 21]
1-(4-n-부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 21)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 4-n-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-n-부틸페닐)-2-(2-플르오 르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.31 g을 얻었다. (녹는점 : 147-149 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.96(t, 3H), 1.35-1.40(m, 2H), 1.63-1.67(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.60(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.41(br t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.03(t, 1H), 7.18(t, 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.44(d, J = 6 Hz, 2H), 7.62(t, 1H), 7.73(d, J = 6 Hz, 2H)
[실시예 22]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 22)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.45 g을 얻었다. (녹는점 : 125 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.39(s, 9H), 3.15(t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.21(br t, 2H), 5.30(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.02-7.08(dt, 1H), 7.17-7.22(dt, 1H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.48-7.54(dt ,1H), 7.60(d, J = 9 Hz, 2H), 7.66(d, J = 9 Hz, 2H)
[실시예 23]
1-(3-트리플르오르메틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 23)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 4-트리플르오르메틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(3-트리플르오르메틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.11 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.17(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.58(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(m, 1H), 4.71(m, 1H),5.25(d, 1H), 5.48(d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.06(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.87-8.01(m, 2H), 8.61(m, 1H)
[실시예 24]
1-(2-플르오르페닐)메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 24)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 (2-플르오르페닐)아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(2-플르오르페닐)메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.03 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.23(t, 2H), 3.79(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.20(t, 2H), 4.99(s, 2H), 5.70(s, 2H), 6.77-6.84(m, 2H), 6.93-7.10(m,3H), 7.16(dt, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.33-7.38(m, 1H), 7.65(dt, 1H)
[실시예 25]
1-(2,4-디클로로페닐)메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 25)의 합성
실시예 2에서 아세틸 클로라이드 대신 (2,4-디클로로페닐)아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(2,4-디클로로페닐)메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.24 g을 얻었다. (녹는점 : 182 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.21(br t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.21(br t, 2H), 4.94(s, 2H), 5.75(s, 2H), 6.73-6.77(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.89(t, 1H), 7.10(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 7.71(t, 1H)
[실시예 26]
1-메틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 26)의 합성
3,4-디메톡시펜에틸아민 14.50 g의 250ml 메탄올 용액에 α,α,α-트리플르오르 톨루알데히드 13.9 g을 가한후 가열하여 2～3시간동안 환류반응시킨 후 상온 냉각하고 얼음 중탕에서 소디움 보로하이드라이드 3.03 g을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 메탄올을 제거한다.
이 농축액을 디클로로메탄 200 ml에 현탁시키고 증류수 200 ml를 가하여 가라앉힌(quenching) 후 층분리하여 유기층을 취하고 물층을 200ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하여 감압하에 농축시켜 N-(4'-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 정량적으로 얻는다.
이 아민 1.36g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.56 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하고 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 1-메틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐) 메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.21 g을 얻었다. (녹는점 : 115～120 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.01(s, 3H), 3.13(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.06(br t, 2H), 5.50(s, 2H), 6.82(s, 1H), 9.34(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.66(d, 2H)
[실시예 27]
1- n -펜틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 27)의 합성
N-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민 1.36g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 카프로일 클로라이드 0.65g를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨 후 상온 냉각하여 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올 10:1의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-n-펜틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25-1.46(m, 4H), 1.72(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.20(t, 2H), 5.81(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.59-7.71(dd, J = 7.8 Hz, 4H)
[실시예 28]
1- n -헵틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 28)의 합성
실시예 27에서 카프로일 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n-헵틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.81(t, 3H), 1.16-1.22(m, 6H), 1.25(m, 2H), 1.34(m, 2H), 3.16(br t, 2H), 3.25(q, 2H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.55(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.54(d, J = 9 Hz, 2H), 7.63(d, J = 9 Hz, 2H)
[실시예 29]
1- n -운데실-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 29)의 합성
실시예 27에서 카프로일 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.21(m, 14H), 1.42(m, 2H), 1.60(m, 2H), 3.12(br t, 2H), 3.21(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.04(br t, 2H), 5.52(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.53(m, 2H), 7.68(m, 2H)
[실시예 30]
1- n -펜타데실-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 30)의 합성
실시예 27에서 카프로일 클로라이드 대신 파미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-펜타데실-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25(m, 22H), 1.46(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.22(m 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(br t, 2H), 5.56(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.52-7.54(d, J = 6 Hz, 2H), 7.70-7.72(d, J = 6 Hz, 2H)
[실시예 31]
1-(2-플르오르페닐)-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 31)의 합성
실시예 27에서 카프로일 클로라이드 대신 2-플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물1-(2-플르오르페닐)-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.98g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.10(br t, 2H), 3.61(s, 3H), 3.99(br t, 2H), 4.02(s, 3H), 5.20(d, J = 15 Hz, 1H), 5.51(d, J = 15 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 6.96(s, 1H) 7.26-7.34(m, 1H), 7.51-7.65(m, 6H), 8.37(s, 1H)
[실시예 32]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 32)의 합성
실시예 27에서 카프로일 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.32 g을 얻었다. (녹는점 : 119～124 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.38(s, 9H), 3.20(br t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.29(br t, 2H), 5.38(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.44(m, 2H), 7.61-7.68(m, 6H)
[실시예 33]
1-메틸-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 33)의 합성
3,4-디메톡시펜에틸아민 14.50 g의 250ml 메탄올 용액에 p-아니스알데하이드 11.4 g을 가한후 가열하여 2～3시간동안 환류반응시킨 후 상온 냉각하고 얼음 중탕에서 소디움 보로하이드라이드 3.03 g을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 메탄올을 제거한다음 디클로로메탄 200 ml에 현탁시키고 증류수 200 ml를 가하여 가라앉힌(quenching) 후 층분리하여 유기층을 취하고 물층을 200ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하여 감압하에 농축시켜 N-(4'-메톡시페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 정량적으로 얻는다.
이 아민 1.36g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.56 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하고 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 1-메틸-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.06 g을 얻었다(녹는점 : 89 ℃).
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.04(s, 3H), 3.06(br t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.30(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.90(d, 2H), 7.28(s, 1H), 7.32(d, 2H)
[실시예 34]
1- n -펜틸-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 34)의 합성
N-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민 1.21g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 카프로일 클로라이드 0.64 g를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하여 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올 10:1의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-n-펜틸-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.89(t, 3H), 1.34-1.47(m, 4H), 1.67(m, 2H), 3.14(t, 2H), 3.31(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.09(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.90(s, 1H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.33-7.36(m, 2H)
[실시예 35]
1- n -헥실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 35)의 합성
실시예 34에서 카프로일 클로라이드 대신 헵타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-헥실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.90(t, 3H), 1.21-1.44(m, 6H), 1.73(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.32(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.52(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.93-6.95(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.35-7.37(d, J = 7.8 Hz, 2H)
[실시예 36]
1- n -헵틸-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 36)의 합성
실시예 34에서 카프로일 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n-헵틸-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.17g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.21-1.25(m, 6H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.16(s, 2H), 6.91-6.98(m, 4H), 7.28-7.35(m, 2H)
[실시예 37]
1- n -운데실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 37)의 합성
실시예 34에서 카프로일 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(4-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.15(br t, 2H), 3.21(br t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.48(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.91-6.94(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.34-7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H)
[실시예 38]
1- n -펜타데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 38)의 합성
실시예 34에서 카프로일 클로라이드 대신 파미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-펜타데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 22H), 1.48(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.15(br t, 2H), 3.30(m 2H), 3.82(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.52(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.92-6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.34-7.37(d, J = 8.8 Hz, 2H)
[실시예 39]
1-메틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 39)의 합성
3,4-디메톡시펜에틸아민 14.50 g의 250ml 메탄올 용액에 3,4-디플르오르벤즈알데히드 11.9 g을 가한후 가열하여 2～3시간동안 환류반응시킨 후 상온 냉각하고 얼음 중탕에서 소디움 보로하이드라이드 3.03 g을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 메탄올을 제거한다음 디클로로메탄 200 ml에 현탁시키고 증류수 200 ml를 가하여 가라앉힌(quenching) 후 층분리하여 유기층을 취하고, 물층을 200ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하여 감압하에 농축시켜 N-(3',4'-디플르오르페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 정량적으로 얻는다.
이 아민 1.23g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.56 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층 분리 후 물 층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하고 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 1-메틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.17 g을 얻었다. (녹는점 : 88 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.03(s, 3H), 3.14(t, 2H), 3.97(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.04(br t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.14-7.24(m, 4H), 7.32(s, 1H)
[실시예 40]
1- i -프로필-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 40)의 합성
N-(3',4'-디플르오르페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민 1.23g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한 후 0℃에서 i-부티릴 클로라이드 0.46 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하여 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물1-i-프로필-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.97 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.60(s, 3H), 1.62(s, 3H), 3.11(br t, 2H), 3.39(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.12(br t, 3H), 5.63(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.12-7.24(m, 2H), 7.55-7.61(m, 1H)
[실시예 41]
1- n -펜틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 41)의 합성
실시예 40에서 이소부티릴 클로라이드 대신 카프로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n-펜틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25-1.48(m, 4H), 1.69(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.97(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.15(t, 2H), 5.68(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.40-7.46(m, 1H)
[실시예 42]
1- n -헥실-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 42)의 합성
실시예 40에서 이소부티릴 클로라이드 대신 헵타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물1-n-헥실-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.28(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.32(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.59(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.17-7.39(m, 4H)
[실시예 43]
1- n -헵틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 43)의 합성
실시예 40에서 이소부티릴 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-헵틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.26(m, 6H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.29(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.14(m, 2H), 5.60(s, 2H), 6.88(s, 1H) 7.18-7.31(m, 4H)
[실시예 44]
1- n -운데실-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 44)의 합성
실시예 40에서 이소부티릴 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.23(m, 14H), 1.45(m, 2H), 1.62(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.24(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.05(br t, 2H), 5.43(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.22-7.27(m, 4H)
[실시예 45]
1- n -헥실-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 45)의 합성
실시예 27에서 카프로일 클로라이드 대신 헵타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n-헥실-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.09 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.79(t, 3H), 1.15-1.20(m, 4H), 1.24(m, 2H), 1.32(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.24(q, 2H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.50(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.53(d, J = 9 Hz, 2H), 7.62(d, J = 9 Hz, 2H)
[실시예 46]
1- n -펜타데실-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 46)의 합성
실시예 40에서 이소부티릴 클로라이드 대신 파미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-펜타데실-2-(3,4-디플르오르 페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25(m, 22H), 1.49(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.18(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.18-7.27(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.32-7.42(m, 2H)
[실시예 47]
1-(2-플르오르페닐)-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 47)의 합성
실시예 40에서 이소부티릴 클로라이드 대신 2-플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(2-플르오르페닐)-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.02g을 얻었다. (녹는점 : 77～79 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.10(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.89(m, 2H), 4.02(s, 3H), 5.12(d, J = 15 Hz, 1H), 5.60(d, J = 15 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.15-7.23(3H), 7.32-7.38(t, 1H), 7.52- 7.57(t, 1H), 7.71-7.73(q, 1H), 8.47(t, 1H)
[실시예 48]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 48)의 합성
실시예 40에서 이소부티릴 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.41 g을 얻었다. (녹는점 : 97 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.39(s, 9H), 3.20(br t, 2H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.13(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.88-6.92(m, 1H), 6.96-7.05(m, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.61- 7.70(m, 4H)
[실시예 49]
1-메틸-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 49)의 합성
3,4-디메톡시펜에틸아민 14.50 g의 250ml 메탄올 용액에 2-클로로벤즈알데히드 11.8 g을 가한후 가열하여 2～3시간동안 환류반응시킨 후 상온 냉각하고 얼음 중탕에서 소디움 보로하이드라이드 3.03 g을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 메탄올을 제거한 다음 디클로로메탄 200 ml에 현탁시키고 증류수 200 ml를 가하여 가라앉힌(quenching) 후 층분리하여 유기층을 취하고 물층을 200ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하여 감압하에 농축시켜 N-(2'-클로로페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 정량적으로 얻는다.
이 아민 1.22g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.56 ml를 가한 후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리 후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하고 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-메틸-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.98 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.03(s, 3H), 3.11(br t, 2H), 3.83(br t, 2H), 3.98(s, 6H), 5.59(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.28-7.45(m, 4H), 7.78(m, 1H)
[실시예 50]
1- n -펜틸-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 50)의 합성
N-(2'-클로로페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민 1.22g을 1,2-디크로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 카프로일 클로라이드 0.96 ml를 서서히 가하여 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척, 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온 냉각하여 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-n-펜틸-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.31-1.45(m, 4H), 1.66(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.02(t, 2H), 5.60(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.31-7.44(m, 4H), 7.77(m, 1H)
[실시예 51]
1- n -헥실-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 51)의 합성
실시예 50에서 카프로일 클로라이드 대신 헵타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물1-n-헥실-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.86(t, 3H), 1.28(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.64(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.29(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.54(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.36-7.44(m, 3H), 7.73-7.75(m, 1H)
[실시예 52]
1- n -헵틸-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 52)의 합성
실시예 50에서 카프로일 클로라이드 대신 카프로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물1-n-헵틸-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.21-1.28(m, 6H), 1.50(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.19(br t, 2H), 3.34(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.02(br t, 2H), 5.77(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.41-7.43(m, 3H), 8.00(m, 1H)
[실시예 53]
1- n -운데실-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 53)의 합성
실시예 50에서 카프로일 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것 을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.47(m, 2H), 1.68(m, 2H), 3.19(br t, 2H), 3.30(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.03(br t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.72(m, 1H)
[실시예 54]
1- n -펜타데실-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 54)의 합성
실시예 50에서 카프로일 클로라이드 대신 파미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물1-n-펜타데실-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25(m, 22H), 1.48(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.16(br t, 2H), 3.30(m 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.05(br t, 2H), 5.54(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.41-7.47(m, 3H), 7.72-7.78(m. 1H)
[실시예 55]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 55)의 합성
실시예 50에서 카프로일 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(2-클로로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.21 g을 얻었다. (녹는점 : 117 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.39(s, 9H), 3.09(br t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.29(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.35(m, 3H), 7.65(d, 2H), 7.78-7.80(m, 3H)
[실시예 56]
1-메틸-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 56)의 합성
3,4-디메톡시펜에틸아민 14.50 g의 250ml 메탄올 용액에 2,6-디플르오르벤즈알데히드 11.9 g을 가한후 가열하여 2～3시간동안 환류반응시킨 후 상온 냉각하고 얼음 중탕에서 소디움 보로하이드라이드 3.03 g을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 메탄올을 제거한다음 디클로로메탄 200 ml에 현탁시키고 증류수 200 ml를 가하여 가라앉힌(quenching) 후 층분리하여 유기층을 취하고 물층을 200ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하여 감압하에 농축시켜 N-(3',4'-디플르오르페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 정량적으로 얻는다.
이 아민 1.23g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.56 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하고 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-메틸-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.12 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.00(s, 3H), 3.02(br t, 2H), 3.84(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.41(s, 2H), 7.13(s, 1H), 7.27(t, 2H), 7.56(s, 1H), 7.57-7.65(m, 1H)
[실시예 57]
1- n -펜틸-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클 로라이드(화합물 번호 57)의 합성
N-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민 1.23g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 카프로일 클로라이드 0.96 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하여 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 고체 화합물 1-n-펜틸-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.(녹는점 196 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.27-1.36(m, 2H), 1.40-1.45(m, 2H), 1.50-1.56(m, 2H), 3.22(t, 2H), 3.36(t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.24(t, 2H), 5.60(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.01-7.06(m 2H), 7.29(s, 1H), 7.42-7.47(m, 1H)
[실시예 58]
1- n -헥실-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클 로라이드(화합물 번호 58)의 합성
실시예 57에서 카프로일 클로라이드 대신 헵타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체 화합물 1-n-헥실-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.(녹는점 198-199 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.27(m, 4H), 1.44(m, 2H), 1.54(m, 2H), 3.22(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.22(t, 2H), 5.59(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.40-7.51(m, 1H)
[실시예 59]
1- n -운데실-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 59)의 합성
실시예 57에서 카프로일 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.43(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.32(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.27(br t, 2H), 5.56(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.03(t, 2H), 7.27(s, 2H), 7.42- 7.47(m, 1H)
[실시예 60]
1- n -펜타데실-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 60)의 합성
실시예 57에서 카프로일 클로라이드 대신 파미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체 화합물 1-n-펜타데실-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.(녹는점 104 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 3.22(br t, 2H), 3.34(m 2H), 3.94(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.22(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.41-7.48(m. 1H)
[실시예 61]
1- n -헵틸-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 61)의 합성
실시예 57에서 카프로일 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-헵틸-2-(2,6-디플르오르페닐) 메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.85(t, 3H), 1.20(m, 6H), 1.39(m, 4H), 3.18(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.20(m, 2H), 5.48(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.98-7.04(m,2H), 7.28(d, 1H), 7.40-7.44(m, 1H)
[실시예 62]
1-(2-플르오르페닐)-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 62)의 합성
실시예 57에서 카프로일 클로라이드 대신 2-플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(2-플르오르페닐)-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.94 g을 얻었다. (녹는점 : 79 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.29(m, 2H), 3.61(s, 3H), 4.04(s, 6H), 4.12-4.14(m, 1H), 4.63-4.82(m, 1H), 5.27(d, J = 15 Hz, 1H), 5.37(d, J = 15 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.92-7.00(m, 3H), 7.27(t, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.70-7.72(m, 1H), 8.32(t, 1H)
[실시예 63]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 63)의 합성
실시예 57에서 카프로일 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(2,6-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.23 g을 얻었다. (녹는점 : 85～87 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.37(s, 9H), 3.24(t, 2H), 3.55(s, 6H), 4.00(s, 3H), 4.33(t, 2H), 5.29(s, 2H), 6.39(s, 1H), 6.89(t, 2H), 7.10(s, 1H), 7.27-7.36(m, 1H), 7.62(m, 4H)
[실시예 64]
1-메틸-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 64)의 합성
3,4-디메톡시펜에틸아민 14.50g의 250ml 메탄올 용액에 2-클로로-6-플르오르벤즈알데히드 13.49 g을 가한후 가열하여 2～3시간동안 환류반응시킨 후 상온 냉각하고 얼 음 중탕에서 소디움 보로하이드라이드 3.03 g을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 메탄올을 제거하여 디클로로메탄 200 ml에 현탁시키고 증류수 200 ml를 가하여 가라앉힌(quenching) 후 층분리하여 유기층을 취하고 물층을 200ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하여 감압하에 농축시켜 N-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 정량적으로 얻는다.
이 아민 1.30g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.56 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하고 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-메틸-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.06 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.10(br t, 2H), 3.17(s, 3H), 3.88(br t, 2H), 3.99(s, 6H), 5.55(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.31-7.34(d, 1H), 7.39-7.46(m, 2H)
[실시예 65]
1- i -프로필-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 65)의 합성
N-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민 1.30g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 i-부티릴 클로라이드 0.46 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하여 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올 10:1의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 1-i-프로필-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.89 g을 얻었다. (녹는점 : 116～118 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.60(s, 3H), 1.62(s, 3H), 3.10(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96(br s, 3H), 4.01(s, 3H), 5.64(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.36-7.44(m, 3H)
[실시예 66]
1- n -펜틸-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 66)의 합성
실시예 65에서 i-부티릴 클로라이드 대신 카프로일 클로라이드를 사용한 것 을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n-펜틸-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25-1.47(m, 4H), 1.60(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.06(t, 2H), 5.64(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.16(t 1H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.42-7.49(m, 1H)
[실시예 67]
1- n -헵틸-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 67)의 합성
실시예 65에서 i-부티릴 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-n-헵틸-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.91g을 얻었다. (녹는점 : 170～172 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.85(t, 3H), 1.23(m, 6H), 1.40(m, 2H), 1.52(m, 2H), 3.02(t, 2H), 3.36(m, 2H), 3.74(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.92(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.15(s, 1H), 7.42(t, 1H), 7.51-7.60(m, 2H)
[실시예 68]
1- n -운데실-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 68)의 합성
실시예 65에서 i-부티릴 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물1-n-운데실-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.43(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.33(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.10(br t, 2H), 5.66(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.29-7.43(m, 4H)
[실시예 69]
1-(2-플르오르페닐)-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 69)의 합성
실시예 65에서 i-부티릴 클로라이드 대신 2-플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(2-플르오르페닐)-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.92 g을 얻었다. (녹는점 : 140～142 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.23(t, 2H), 3.63(s, 3H), 3.99(br t, 2H), 4.05(s, 3H), 5.26(d, J = 15 Hz, 1H), 5.47(d, J = 15 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.29(t, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.68-7.79(m, 1H), 8.16(t, 1H)
[실시예 70]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 70)의 합성
실시예 65에서 i-부티릴 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.21g을 얻었다. (녹는점 : 98～100 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.40(s, 9H), 3.12(t, 2H), 3.63(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.19(t, 2H), 5.35(s, 2H), 6.47(s, 1H0, 6.98(s, 1H), 7.06(t, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.31-7.40(m, 1H), 7.58-7.64(m, 4H)
[실시예 71]
1-메틸-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 71)의 합성
3,4-디메톡시펜에틸아민 14.50 g의 250ml 메탄올 용액에 2-니트로벤즈알데히드 12.69 g을 가한후 가열하여 2～3시간동안 환류반응시킨 후 상온 냉각하고 얼음 중탕에서 소디움 보로하이드라이드 3.03 g을 서서히 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에 메탄올을 제거하고 디클로로메탄 200 ml에 현탁시키고 증류수 200 ml를 가하여 가라앉힌(quenching) 후 층분리하여 유기층을 취하고 물층을 200ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하여 감압하에 농축시켜 N-(2'-니트로페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 정량적으로 얻는다.
이 아민 1.30g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.56 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하고 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올=10:1 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 1-메틸-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.92 g을 얻었다. (녹는점 : 130～132 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 2.88(s, 3H), 3.13(t, 2H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.96(t, 2H), 5.67(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.71(t, 1H), 7.83(t, 1H), 8.28(d, 1H)
[실시예 72]
1- i -프로필-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 72)의 합성
N-(2'-니트로페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민 1.27g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 i-부티릴 클로라이드 0.46 ml를 서서히 가하고 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml를 가하여 세척하고 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 합성하였다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.56 ml를 가하고 가열하여 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하여 감압하에 농축시킨 후 디클로로메탄:메탄올 10:1의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 액체 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 1-i-프로필-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.81g을 얻었다. (녹는점 : 138～140 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.46(s, 3H), 1.48(s, 3H), 3.14(br t, 2H), 3.60(m, 1H), 3.68(br t, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.67(s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.58-7.64(m, 1H), 7.66-7.73(m, 1H), 7.78-7.86(m, 1H), 8.26-8.33(m, 1H)
[실시예 73]
1- n -헵틸-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 73)의 합성
실시예 72에서 i-부티릴 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-n-헵틸-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.80g을 얻었다. (녹는점 : 145 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.27-1.21(m, 6H), 1.24(m, 2H), 1.78(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.33(m, 2H), 3.89(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 6.07(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.68(t, 1H), 7.87(t, 1H), 8.18(d, 1H), 8.48(d, 1H)
[실시예 74]
1- n -운데실-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 74)의 합성
실시예 72에서 i-부티릴 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.25(m, 14H), 1.49(m, 2H), 1.76(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.34(br t, 2H), 3.87(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.00(s, 3H), 6.07(s, 2H), 6.83(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.86(dt, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17-8.19(dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41-8.44(d, 1H)
[실시예 75]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 75)의 합성
실시예 72에서 i-부티릴 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(2-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.02 g을 얻었다. (녹는점 : 78～80 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.38(s, 9H), 3.11(t, 2H), 3.63(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.86(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.61-7.66(m, 3H), 7.79-7.82(m, 3H), 8.12(d, 1H), 8.24(d, 1H)
[실시예 76]
1- n -헵틸-2-(4-히드록시-3-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리 늄 클로라이드 (화합물 번호 76)의 합성
실시예 71에서 2-니트로벤즈알데히드 대신 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드를 사용하여 N-(4-히드록시-3-니트로페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 얻고 이를 아세틸 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용하여 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-n-헵틸-2-(4-히드록시-3-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.94 g을 얻었다. (녹는점 : 189～190 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.80(t, 3H), 1.15-1.21(m, 6H), 1.28(m, 2H), 1.41(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.97(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.92(d, 1H)
[실시예 77]
1- n -운데실-2-(4-히드록시-3-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 77)의 합성
실시예 72에서 옥타노일 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물1-n-운데실-2-(4-히드록시-3-니트로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.22(m, 14H), 1.45(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.28(br t, 2H), 3.64(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.20(br t, 2H), 5.02(br s, 1H), 5.68(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.09(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.41(m, 1H), 8.00(m, 1H)
[실시예 78]
1-메틸-2-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 78)의 합성
실시예 71에서 2-니트로벤즈알데히드 대신 3-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여 N-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)메틸-3,4-디메톡시펜에틸아민을 얻고 이를 아세틸 클로라이드를 사용하여 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-메틸-2-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.63 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.03(s, 3H), 3.10(br t, 2H),3.80(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.03(br t, 2H), 5.32(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.38(s, 1H)
[실시예 79]
1-n-헵틸-2-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 79)의 합성
실시예 78에서 아세틸 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 78과 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-헵틸-2-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.75 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.27(m, 6H), 1.48(m 2H), 1.64(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.16(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.37(s, 1H)
[실시예 80]
1-메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 80)의 합성
실시예 1에서 3,4-디메톡시펜에틸아민 대신 3-메톡시펜에틸아민 9.97g 을 이용하여 합성한 N-(2-플르오르페닐)메틸-3-메톡시펜에틸아민 0.82g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 적가하여 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml로 세척, 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한후 감압하에 농축시켜 아미드 중간체를 합성한다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.46 ml를 가하고 8시간동안 환류반응 시킨후 상온 냉각하여 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올 ( 10:1)의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.78 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.08(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.11(m, 2H), 5.72(s, 2H), 6.81(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.96(dd, 1H, J=2.0, 8.4 Hz), 7.11(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.86(m, 2H)
[실시예 81]
1-에틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 81)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 프로피온일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-에틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.96 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.37(t, 3H), 3.13(t, 2H), 3.40(q, 2H), 3.95(s, 3H), 4.15(t, 2H), 5.69(s, 2H), 6.95(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.89(m, 1H)
[실시예 82]
1- n -프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 82)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 n-부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.12g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.04(t, 3H), 1.65(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.35(t, 3H), 3.96(s, 3H), 4.08(t, 2H), 5.51(s, 2H), 6.94(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.75(m, 2H)
[실시예 83]
1- i -프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 83)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-i-프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.25 g을 얻었다. (녹는점 : 102 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.59(d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.51(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.07(m, 2H), 5.66(s, 2H), 6.91(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.97(m, 1H)
[실시예 84]
1-(2-메틸)프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 84)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 이소발레릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-(2-메틸)프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.91 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.99(s, 3H), 1.01(s, 3H), 2.17(m, 1H), 3.24(br t, 2H), 3.38(m, 2H), 3.87(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 5.65(s, 2H), 6.87(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.97(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.24(m 1H), 7.38(m, 1H), 7.81(m, 2H)
[실시예 85]
1- n -펜틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 85)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 카프로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n-펜틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.47(m, 4H), 1.55(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.20(t, 2H), 5.45(s, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.67(m, 2H)
[실시예 86]
1- n -헥실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 86)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 l타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-헥실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.53(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.11(br t, 2H), 5.49(s, 2H), 6.89(d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.95(m, 1H) 7.11(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.77(m, 2H)
[실시예 87]
1- n - l틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 87)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n- l틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.06 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.86(t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.23(m, 6H), 1.42(m, 2H), 1.57(m, 2H), 3.18(t, 2H), 3.27(t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.23(t, 2H), 5.54(s, 2H), 6.89(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.81(m, 2H)
[실시예 88]
1- n -운데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 88)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.22(m, 14H), 1.41(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.32(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.11(br t, 2H), 5.51(s, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.86(m, 2H)
[실시예 89]
1- n -펜타데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 89)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 팔미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-펜타데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.86(t, 3H), 1.24(m, 22H), 1.42(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.32(m 2H), 3.95(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.55(s, 2H), 6.89(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.83(m, 2H)
[실시예 90]
1-(2-플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 90)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 2-플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(2-플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.03 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.99(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.09(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.35(d, 1H, J=11.7 Hz), 5.60(d, 1H, J=11.7 Hz), 6.78(m, 1H), 6.88(m, 1H), 7.07(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.67(m, 1H), 8.45(m, 1H)
[실시예 91]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 91)의 합성
실시예 80에서 아세틸 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6-메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.45g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.39(s, 9H), 3.16(m, 2H), 3.92(s, 3H), 4.23(m, 2H), 5.33(s, 2H), 6.79(dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.87(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.59(m, 5H)
[실시예 92]
1-메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 92)의 합성
실시예 1에서 3,4-디메톡시펨에틸아민 대신 3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 9.97g 을 이용하여 합성한 N-(2'-플르오르페닐)메틸-3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 0.82 g을 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 적가하여 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml로 세척, 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한후 감압하에 농축시켜 아미드 중간체를 합성한다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드0.46 ml를 가하고 8시간동안 환류반응 시킨후 상온 냉각하여 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올 (10:1)의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-메틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.78 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.08(s, 3H), 3.08(m, 2H), 4.11(m, 2H), 5.72(s, 2H), 6.10(s,2H), 6.96(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.86(m, 2H)
[실시예 93]
1-에틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 93)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 프로피온일 클로라이드를 사용한 것 을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-에틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 0.96 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.36(t, 3H), 3.13(t, 2H), 3.37(m, 2H), 4.15(m, 2H), 5.69(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.87(m, 1H)
[실시예 94]
1- n -프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 94)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 n-부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.12 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.01(t, 3H), 1.32(s, 2H), 1.64(m, 2H), 3.16(m, 2H), 4.08(m, 2H), 5.55(s, 2H), 6.12(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.75(m, 2H)
[실시예 95]
1- i -프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 95)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 i-부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-i-프로필-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.25 g을 얻었다. (녹는점 : 114 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.57(d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.50(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.67(m, 1H), 5.63(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.91(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.97(m, 1H)
[실시예 96]
1- n -펜틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 96)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 헥사노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n-펜틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.10 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.49(m, 4H), 1.54(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.21(m, 2H), 4.23(m, 2H), 5.48(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.14(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.78(m, 1H)
[실시예 97]
1- n -헥실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 97)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 l타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-헥실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.24(m, 4H), 1.44(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.28(m, 2H), (4.12m, 2H), 5.51(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.84(m, 1H)
[실시예 98]
1- n - l틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 98)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-n- l틸-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.06 g을 얻었다. (녹는점 : 94 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.23(m, 6H), 1.42(m, 2H), 1.54(m, 2H), 3.15(t, 2H), 3.24(t, 2H), 4.04(m, 2H), 5.56(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.81(m, 1H)
[실시예 99]
1- n -운데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 99)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-운데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.16 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.23(m, 14H), 1.41(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.32(m, 2H), 4.10(m, 2H), 5.57(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.86(m, 1H)
[실시예 100]
1- n -펜타데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 100)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 팔미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-펜타데실-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.22(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.32(m 2H), 4.12(m, 2H), 5.55(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.95(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.83(m, 2H)
[실시예 101]
1-(2-플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 101)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 2-플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(2-플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.03g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.18(m, 1H), 3.39(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.83(m, 1H), 5.35(d, J = 12 Hz, 1H), 5.54(d, J = 12 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.07(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.85(m, 1H)
[실시예 102]
1-(3,4-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 102)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 3,4-디플르오르벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(3,4-디플르오르페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.22(t, 2H), 4.38(t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.85(m, 1H), 8.02(m, 1H)
[실시예 103]
1-(3-클로로페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 103)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 3-클로로벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-(3-클로로페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.21g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.24(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.53(m, 1H), 5.45(dd, 2H), 6.09(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.20(t, 1H), 7.41(m, 1H), 7.52(t, 1H), 7.63(m, 2H), 7.76(s, 1H), 8.05(m, 1H)
[실시예 104]
1-(4-클로로페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 104)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 4-클로로벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 1-(4-클로로페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.23 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.17(t, 2H), 4.37(t, 2H), 5.45(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.45(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.04(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.38(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.89(m, 2H)
[실시예 105]
1-(4- n -부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 105)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 4-n-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-n-부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.31 g을 얻었다. (녹는점 : 101 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.94(t, 3H), 1.37(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.16(m, 2H), 4.34(m, 2H), 5.53(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.01(t, 1H), 7.16(t, 1H), 7.37(m, 1H), 7.45(d, J = 6.0Hz, 2H), 7.62(t, 1H), 7.73(d, J = 6.0Hz, 2H)
[실시예 106]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 106)의 합성
실시예 92에서 아세틸 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(2-플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.45 g을 얻었다. (녹는점 : 148 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.39(s, 9H), 3.18(t, 2H), 4.01(t, 2H), 5.33(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.51(m ,1H), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 9.0 Hz, 2H)
[실시예 107]
1-메틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 107)의 합성
실시예 26에서 3,4-디메톡시펜에틸아민 대신 3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 을 사용하여 N-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민을 얻은 후 이를 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 아세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 적가하여 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml로 세척, 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에 농축시켜 amide 중간체를 합성한다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.46 ml를 가하고 8시간동안 환류반응 시킨후 상온냉각하여 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올 (10:1)의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 oil상의 화합물 1-메틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.02 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.01(s, 3H), 3.13(m, 2H), 4.04(m, 2H), 5.50(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.82(s, 1H), 9.34(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.66(d, 2H)
[실시예 108]
1- n - l틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 108)의 합성
실시예 107에서 아세틸 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil 상의 화합물 1-n- l틸-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.13 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.82(t, 3H), 1.21(m, 6H), 1.25(m, 2H), 1.34(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.25(m, 2H), 4.10(m, 2H), 5.57(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.54(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63(d, J = 9.0 Hz, 2H)
[실시예 109]
1- n -펜타데실-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 109)의 합성
실시예 107에서 카프로일 클로라이드 대신 팔미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-펜타데실-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.86(t, 3H), 1.23(m, 22H), 1.44(m, 2H), 1.65(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.22(m 2H), 4.10(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.53(d, 2H, J=6.0 Hz), 7.71(d, 2H, J=6.0 Hz)
[실시예 110]
1-(4- t -부틸페닐)-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 110)의 합성
실시예 107에서 카프로일 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(4-트리플르오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.32 g을 얻었다. (녹는점 : 129～132 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.38(s, 9H), 3.20(m, 2H), 4.24(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.51(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.65(m, 6H)
[실시예 111]
1-메틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 111)의 합성
실시예 39에서 3,4-디메톡시펜에틸아민 대신 3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민 g을 사용하여 N-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-메틸렌디옥시펜에틸아민을 얻은 후 이를 1,2-디클로로에탄 25 ml에 녹이고 트리에틸아민 0.50 ml를 가한후 0℃에서 아 세틸 클로라이드 0.26 ml를 서서히 적가하여 상온에서 약 1시간동안 반응시킨 후 증류수 25 ml로 세척, 층분리후 물층을 디클로로메탄 25 ml로 2회 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한후 감압하에 농축시켜 아미드 중간체를 합성한다.
정제하지 않은 이 중간체를 아세토니트릴 25 ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 0.46 ml를 가하고 8시간동안 환류반응 시킨후 상온 냉각하여 감압하에 용매를 제거하고 디클로로메탄:메탄올(10:1)의 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 1-메틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.17 g을 얻었다. (녹는점 : 88 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.01(s, 3H), 3.12(t, 2H), 4.04(t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.12(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.14-7.24(m, 4H), 7.32(s, 1H)
[실시예 112]
1- n - l틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 112)의 합성
실시예 111에서 아세틸 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n- l틸-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 0.88(t, 3H), 1.24(m, 6H), 1.44(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.13(m, 2H), 5.63(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.88(s, 1H) 7.18-7.31(m, 4H)
[실시예 113]
1- n -펜타데실-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 113)의 합성
실시예 111에서 아세틸 클로라이드 대신 팔미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 oil상의 화합물 1-n-펜타데실-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.07 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.86(t, 3H), 1.24(m, 22H), 1.47(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.34(t, 2H), 4.18(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.38(m, 2H)
[실시예 114]
1-(4'- t -부틸페닐)-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 (화합물 번호 114)의 합성
실시예 111에서 아세틸 클로라이드 대신 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용 한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 고체상의 화합물 1-(4-t-부틸페닐)-2-(3,4-디플르오르페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-메틸렌디옥시이소퀴놀리늄 클로라이드 1.41 g을 얻었다. (녹는점 : 182 ℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.39(s, 9H), 3.20(m, 2H), 4.13(m, 2H), 5.13(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.90(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.67(m, 4H)
[실시예 115]
7,8-디히드로-1-메틸-6-(4- t -부틸페닐)메틸-5-운데실옥사졸로[4,5-g]이소퀴놀리니움-2(1H)-온 브로마이드(화합물 번호 115)의 합성
7,8-디히드로-1-메틸-5-운데실옥사졸로[4,5-g]이소퀴놀린-2(1H)-온 356 mg과 1-t-부틸-4-(브로모메틸)벤젠 227mg에 아세토니트릴 용매 5 mL을 넣은뒤 5시간 동안 끊여주며 교반시킨다. 용매를 감압 하에 모두 농축한 뒤에 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 7,8-디히드로-1-메틸-6-(4-t-부틸페닐)메틸-5-운데실옥사졸로[4,5-g]이소퀴놀리니움-2(1H)-온 브로마이드 0.45 g을 얻었다. (녹는점 116℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.21(b, 14H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H), 3.27(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.48(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.48(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.66(s, 1H)
[실시예 116]
에틸 3,4-디하이드로-7-메톡시-6-(4- t -부틸페닐)-1-운데실이소퀴놀리늄-6-일메틸카바메이트 브로마이드(화합물 번호 116)의 합성
에틸 3,4-디하이드로-7-메톡시-1-운데실이소퀴놀리늄-6-일메틸카바메이트 417 mg과 1-t-부틸-4-(브로모메틸)벤젠 227mg에 아세토니트릴 용매 5 mL을 넣은뒤 5시간 동안 끊여주며 교반시킨다. 용매를 감압 하에 모두 농축한 뒤에 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 에틸 3,4-디하이드로-7-메톡시-6-(4-t-부틸페닐)-1-운데실이소퀴놀리늄-6-일메틸카바메이트 브로마이드0.50 g을 얻었다. (녹는점 145℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.21(b, 14H), 1.26(t, 3H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H), 3.27(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.32(s, 3H), 4.12(t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.48(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.66(s, 1H)
[실시예 117]
에틸 3,4-디하이드로-1-운데실이소퀴놀리늄-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-일메틸카바메이트 브로마이드(화합물 번호 117)의 합성
에틸 3,4-디하이드로-1-운데실이소퀴놀리늄-6-일메틸카바메이트 386 mg과 1-트리플루오로메틸-4-(브로모메틸)벤젠 195 mg에 아세토니트릴 용매 5 mL을 넣은뒤 5시간 동안 끊여주며 교반시킨다. 용매를 감압 하에 모두 농축한 뒤에 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 에틸 3,4-디하이드로-1-운데실이소퀴놀리늄-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-일메틸카바메이트 브로마이드 0.40 g을 얻었다. (녹는점 127℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.79(t, 3H), 1.18(b, 17H), 1.36(b, 2H), 1.59(b, 2H), 3.02(t, 2H), 3.10(t, 2H), 3.99(t, 2H), 4.13(q, 2H), 5.52(s, 2H), 7.53(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.78(s, 1H), 7.91(d, 1H), 9.89(b, 1H)
[실시예 118]
에틸 3,4-디하이드로-2-(4- t -부틸페닐)-1-운데실이소퀴놀리늄-6-일메틸카바메이트 브로마이드(화합물 번호 118)의 합성
에틸 3,4-디하이드로-1-운데실이소퀴놀리늄-6-일메틸카바메이트 386 mg과 1-t-부틸-4-(브로모메틸)벤젠 227 mg에 아세토니트릴 용매 5 mL을 넣은뒤 5시간 동안 끊여주며 교반시킨다. 용매를 감압 하에 모두 농축한 뒤에 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 에틸 3,4-디하이드로-2-(4-t-부틸페닐)-1-운데실이소퀴놀리늄-6-일메틸카바메이트 브로마이드 0.41 g을 얻었다. (녹는점 134℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.79(t, 3H), 1.18(b, 17H),1.32(s, 9H), 1.36(b, 2H), 1.59(b, 2H), 3.02(t, 2H), 3.10(t, 2H), 3.99(t, 2H), 4.13(q, 2H), 5.52(s, 2H), 7.24(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.78(s, 1H), 7.91(d, 1H), 9.62(b, 1H)
[실시예 119]
2-(4- t -부틸페닐)-3,4-디하이드로-7-메톡시-N-메틸-1-운데실이소퀴놀리늄-6-아민 브로마이드(화합물 번호 119)의 합성
3,4-디하이드로-7-메톡시-N-메틸-1-운데실이소퀴놀리늄-6-아민 344 mg과 1-t-부틸-4-(브로모메틸)벤젠 227 mg에 아세토니트릴 용매 5 mL을 넣은뒤 5시간 동안 끊여주며 교반시킨다. 용매를 감압 하에 모두 농축한 뒤에 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 2-(4-t-부틸페닐) 3,4-디하이드로-7-메톡시-N-메틸-2-(4-t-부틸페닐)-1-운데실이소퀴놀리늄-6-아민 브로마이드 0.44 g을 얻었다. (녹는점 134℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.21(b, 14H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H), 3.27(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.41(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.48(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.38(d, 2H)
[실시예 120]
2-(4- t -부틸알콜카르보닐아미노페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-1-운데실이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 120)의 합성
3,4-디히드로-6,7-디메톡시-1-운데실이소퀴놀린 345 mg과 1-t-부틸-3-(클로로메틸)페닐카바메이트 242 mg에 아세토니트릴 용매 5 mL을 넣은뒤 5시간 동안 끊여주며 교반시킨다. 용매를 감압 하에 모두 농축한 뒤에 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 2-(4-t-부틸알콜카르보닐아미노페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-1-운데실이소퀴놀리늄 클로라이드 0.40 g을 얻었다. (녹는점 142℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.20(b, 14H), 1.45(s, 9H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 5.34(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.96(s, 1H)
[실시예 121]
3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2-(4-암모니움페닐)메틸-1-운데실이소퀴놀리늄 디클로라이드(화합물 번호 121)의 합성
3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2-(4-t-부틸알콜카르보닐아미노페닐)메틸-1-운데실이소퀴놀리늄 클로라이드 0.20 g을 디클로로메테인 3 mL에 녹인뒤 트리플루오로 아세틱에시드 0.5 mL을 상온에서 넣은 뒤 5시간 교반하여 용매를 농축하여 3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2-(4-암모니움페닐)메틸-1-운데실이소퀴놀리늄 디클로라이 드 0.25 g을 얻었다. (녹는점 150℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.20(b, 14H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 5.34(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.96(s, 1H)
[실시예 122]
6,7-디메톡시-2-(3,4-디에틸알콜카르보닐아미노페닐)메틸-3,4-디히드로-1-운데실이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 122)의 합성
6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1-운데실이소퀴놀린 345 mg과 3,4-디에틸알콜카르보닐아미노벤질 클로라이드 242 mg에 아세토니트릴 용매 5 mL을 넣은뒤 5시간 동안 끊여주며 교반시킨다. 용매를 감압 하에 모두 농축한 뒤에 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 고체상의 화합물 6,7-디메톡시-2-(3,4-디에틸알콜카르보닐아미노페닐)메틸-3,4-디히드로-1-운데실이소퀴놀리늄 클로라이드 0.40 g을 얻었다. (녹는점 147℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.20(b, 20H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 4.12 (q, 4H), 5.34(s, 2H), 6.78(d, 2H), 6.82(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.50(d, 1H).
[실시예 123]
1-프로필-2-(4- t -부틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 123)의 합성
1-프로필-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린(233mg)과 4-t-부틸벤질클로라이드(218mg)을 반응 시켜 1-프로필-2-(4-t-부틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드을 361mg(수율 87%)을 얻었다. (녹는점 100℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.11(t, 3H, J=7.5Hz), 1.84(dt, 2H, J=7.8Hz), 3.20(t, 2H, J=7.2Hz), 3.32(t, 2H, J=7.2Hz), 3.97(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.15(t, 2H, J=7.8Hz), 5.51(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(s, 1H), 7.43(d, 2H, J=8.4Hz)
[실시예 124]
1-(2-(4- t -부틸페닐))에틸-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 124)의 합성
실시예 1에서 부티릴 클로라이드 대신에 3-(4-t-부틸페닐)프로피온닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-(2-(4-t-부틸페닐))에틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(351mg)과 2-플르오르벤질클로라이드를 1-(2-(4-t-부틸페닐))에틸-2-(2-플루오로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴 놀리늄 클로라이드를 421mg을 얻었다. (녹는점 103℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 3.03(t, 2H, J=7.2Hz), 3.16(t, 2H, J=7.2Hz), 3.68(t, 2H, J=7.5Hz), 3.82(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.11(t, 2H, J=7.5Hz), 5.65(s, 2H), 6.76(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.00~7.30(m, 6H), 7.30~7.50(m, 1H), 7.80~7.95(m, 1H)
[실시예 125]
1-(2-(4- t -부틸페닐))에틸-2-(3,4-디메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 125)의 합성
실시예 124에서 제조한 1-(2-(4-t-부틸페닐))에틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(351mg)을 3,4-디메톡시벤질클로라이드(223mg)와 반응시켜 1-(2-(4-t-부틸페닐))에틸-2-(3,4-디메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드를 462mg을 얻었다.(녹는점 100℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.28(s, 9H), 3.00~3.20(m, 4H), 3.65(t, 2H, J=7.4Hz), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.15(t, 2H, J=7.4Hz), 5.40(s, 2H), 6.7~6.9(m, 2H), 7.00~7.20(m, 1H), 7.08(d, 2H, J=8.1Hz), 7.17(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=8.1Hz)
[실시예 126]
1-헥실-2-(4- t -부틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 126)의 합성
실시예 1에서 부티릴 클로라이드 대신에 헵탄노일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-헥실-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(1mmol)과 4-t-부틸벤질클로라이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-헥실-2-(4-t-부틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 389mg을 얻었다. (녹는점 34℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H, J=7.6Hz), 1.15~1.40(m,13H), 1.40~1.55(m, 2H), 1.60~1.75(m, 2H), 3.20(t, 2H, J=7.5Hz), 2.30(t, 2H, J=8.7Hz), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.19(t, 2H, J=7.8Hz), 5.56(s, 2H), 6.86(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.31(d, 2H, J=4.2Hz), 7.44(d, 2H, J=4.2Hz)
[실시예 127]
1-운데실-2-(4- t -부틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 127) 합성
실시예 1에서 부티릴 클로라이드 대신에 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-운데실-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(1mmol)과 4-t-부틸 벤질클로라이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-헥실-2-(4-t-부틸페 닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 420mg을 얻었다. (녹는점 85℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H, J=6.9Hz), 1.31(s, 9H), 1.00~1.40(m, 14H), 1.40~1.50(m, 2H), 1.60~1.80(m, 2H), 3.22(t, 2H, J=7.8Hz), 3.35(t, 2H, J=7.8Hz), 3.97(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.16(t, 2H, J=7.2Hz), 5.52(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=8.7), 7.38(s, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.7Hz)
[실시예 128]
1-펜타데실-2-(4- t -부틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 128) 합성
실시예 1에서 부티릴 클로라이드 대신에 팔미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-펜타데실-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(1.0mmol)을 4-터셔리부틸 벤질클로라이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-펜타데실-2-(4-t-부틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 465mg을 얻었다. (녹는점 166℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H, J=6.6Hz), 1.00~1.40(m, 31H). 1.40~1.55(m, 2H), 1.55~1.75(m, 2H), 3.21(t, 2H, J=6.9Hz), 3.32(t, 2H, J=7.8Hz), 3.96(s, 3H), 4.01(s, 3H),4.17(t, 3H, J= 5.55(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.303(s, 1H), 7.32(d, 2H, J=6.6Hz), 7.44(d, 2H, J=6.6Hz),
[실시예 129]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(4-트리플푸오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 129) 합성
실시예 1에서 부티릴 클로라이드 대신에 4-(t-부틸페닐)프로피오닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀린(1mmol)과 4-트리플루오로메틸 벤질브로마이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(4?-트리플푸오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 브로마이드를 470mg을 얻었다. (녹는점 77℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 3.10(t, 2H, J=7.2Hz), 3.17(t, 2H, J=7.2Hz), 3.69(t, 2H, J=7.8Hz), 3.84(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.06(t, 2H, J=7.8Hz), 5.60(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.05(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(s, 1H), 7.26(d, 2H, J=8.4Hz), 7.47(d, 2H, J=7.8Hz), 7.65(d, 2H, J=7.8Hz)
[실시예 130]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2,3,4,5,6-펜타플푸오로페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 130) 합성
실시예 129에서 4-트리플루오로메틸 벤질클로라이드 대신에 2,3,4,5,6,-펜타플루오로 벤질브로마이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2,3,4,5,6-펜타플푸오로메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 488mg을 얻었다. (녹는점 35℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.26(s, 9H), 3.10(t, 2H, J=7.2Hz), 3.25(t, 2H, J=7.2Hz), 3.70(t, 2H, J=7.8Hz), 3.81(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.10(t, 2H, J=7.8Hz), 5.70(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.10(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(s, 1H), 7.26(d, 2H, J=8.4Hz)
[실시예 131]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2,3,5,6-테트라플푸오르-4-트리플루오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 131) 합성
실시예 129에서 4-트리플루오로메틸 벤질클로라이드 대신에 2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오르메틸 벤질브로마이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2,3,5,6-테트라플푸오르-4-트리플루오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 528mg을 얻었다.(녹는점 38℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.26(s,9H), 3.11(t, 2H, J=6.9Hz), 3.28(t, 2H, J=6.9Hz), 3.70(t, 2H, J=7.5Hz), 3.81(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.56(t, 2H, J=7.5Hz), 5.83(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 7.16(s, 1H), 7.30(d, 2H, J=8.4Hz)
[실시예 132]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 132) 합성
실시예 129에서 4-트리플루오로메틸 벤질클로라이드 대신에 2-(4-트리플루오르메틸벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 544mg을 얻었다.(녹는점 60℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.86(t, 2H, J=7.5Hz), 3.08(t, 2H, J=7.5Hz), 3.31(t, 2H, J=8.1Hz), 3.78(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.04(t, 2H, J=8.1Hz), 5.23(s, 2H), 5.53(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.97(d, 2H, J=8.4Hz), 7.0~7.15(m, 1H) 7.25~7.45(m, 2H), 7.22(d, 2H, J=8.4Hz), 7.53(d, 2H, J=8.7Hz), 7.56(d, 2H, J=8.7Hz)
[실시예 133]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-(2-클로로-6-플루오르벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 133) 합성
실시예 129에서 4-트리플루오로메틸 벤질클로라이드 대신에 2-(2-클로로-4-플루오르벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드를 사용하는 것 외에는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-(2-클로로-6-플루오르벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 531mg을 얻었다.(녹는점 63℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.28(s, 9H), 2.75(t, 2H, J=7.5Hz), 3.04(t, 2H, J=7.5Hz), 3.36(t, 2H, J=7.2Hz), 3.81(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.95(t, 3H, J=7.2Hz), 3.97(s, 3H), 5.36(s, 2H), 5.41(d, 2H, J=2.1Hz), 6.78(s, 1H), 6.96(d, 2H, 8.7Hz), 7.24(d, 2H, 8.7Hz), 3.9~7.1(m, 3H), 7.10~7.30(m, 4H)
[실시예 134]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-옥틸옥시-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 134) 합성
실시예 129에서 4-트리플루오로메틸 벤질클로라이드 대신에 2-옥틸옥시-3-메톡시 벤질클로라이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-옥틸옥시-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 526mg을 얻었다. (녹는점 76℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.65(t, 3H, J=6.9Hz), 1.03(s, 9H), 1.00~1.40(m, 12H), 2.79(t, 3H, 6.9Hz), 3.53(t, 2H, J=6.9Hz), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.70(t, 2H, J=7.2Hz), 3.78(t, 2H, J=6.9Hz), 3.89(s, 3H), 4.05(t, 2H, J=7.2Hz), 5.04(s, 2H), 6.80(s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.00~7,10 (m, 3H), 7.14(d, 2H, J=7.8Hz), 7.19 (s, 1H), 7.20~7.30(m, 2H), 7.29 (d, 2H, J=7.8Hz)
[실시예 135]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-(2,3,5,6-테트라플루오르-4-트리플루오르메틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 135) 합성
실시예 129에서 4-트리플루오로메틸 벤질클로라이드 대신에 2-(2,3,5,6-테트라플루오르-4-트리플루오르메틸벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-(2,3,5,6-테트라플루오르-4-트리플루오르메틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 639mg을 얻었다. (녹는점 140℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.26(s, 9H), 2.99(t, 2H, J=7.8Hz), 3.11(t, 2H, J=7.8Hz), 3.70(t, 2H, J=7.2Hz), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.05(t, 2H, J=7.2Hz), 5.41(s, 2H), 5.59(s, 2H), 6.81(s, 1H), 6.98~7.04(m, 1H), 7.04(d, 2H, J=5.7Hz), 7.10(s, 1H), 7.16(d, 2H, J=5.7Hz), 7.22~7.30(m, 2H)
[실시예 136]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-(2,3-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 136) 합성
실시예 129에서 4-트리플루오로메틸 벤질클로라이드 대신에 2-(2,3-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-(2,3-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 552mg을 얻었다. (녹는점 157℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.28(s, 9H), 3.03(t, 2H, J=7.5Hz), 3.16(t, 2H, J=7.5Hz), 3.73(t, 2H, J=7.8Hz), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.12(t, 2H, J=7.8Hz), 5.48(s, 2H), 6.80(s, 1H), 6.99(d, 1H, J=7.8Hz), 7.06~7.16(m, 3H), 7.10(d, 2H, J=7.8Hz), 7.18~7.26(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=7.8Hz)
[실시예 137]
1-운데실-2-(4-트리플루오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드로-6-플루오르 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 137)의 합성
실시예 1에서 부티릴 클로라이드 대신에 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-운데실-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(1.0mmol)과 4-트리플루오르메틸 벤질클로라이드 반응시켜 1-운데실-2-(4-트리플루오르메틸페닐)메틸-3,4-디히드록시-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 450mg을 얻었다. (녹는점 122℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H, J=6.9Hz), 1.15~1.35(m, 3H), 1.45~1.55(m, 3H), 1.60~1.80(m, 4H), 3.34(t, 2H, J=7.2), 3.67(t, 2H, J=8.4Hz), 4.20(t, 2H, J=7.2Hz), 5.81(s, 2H), 7.10(dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.4Hz), 7.18~7.28(m, 1H), 7.58(d, 2H, J=8.4Hz), 7.722(d, 2H, J=8.4Hz), 7.94~8.02(m, 1H)
[실시예 138]
1-메틸-2-(2-(4- t -부틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 138) 합성
실시예 1에서 부티릴 클로라이드 대신에 4-아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시 이소퀴놀린(1.0mmol)과 2-(4-t-부틸벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-메틸-2-(2-(4-t-부틸벤질옥시)-3″-메톡시페닐)메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡 시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 420mg을 얻었다. (녹는점 105℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.02(s. 9H), 3.22(t, 2H, J=7.8Hz), 3.35(t, 2H, J=7.8Hz), 3.40(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.10(s, 3H), 6.30(s, 2H), 6.20(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.00~7.20(m, 3H), 7.33(d, 2H, J=8.7Hz), 7.38(s, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.7Hz).
[실시예 139]
1-프로필-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 139)의 합성
0℃의 3,4-디메톡시펜에틸아민 18.12g의 250ml 디클로로메탄 용액에 트리에틸 아민 12.14g과 부티릴 클로라이드(11.7g)을 가한 후 2～3시간동안 반응시킨 다음 상온으로 승온 시킨다. 반응물을 묽은 염산용액(250ml)으로 세척한 뒤 층분리 시킨다. 층분리 된 유기층을 건조하고, 여과한 뒤 농축한다. 헥산:에틸아세테이트(1:3)용액을 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하면 90% 이상의 3,4-디메톡시 펜에틸 프로피오닐 아미드를 얻었다.
이 아미드를 아세토니트릴 250ml에 녹이고 포스포릴 클로라이드 12.7ml를 가하고 가열하여 4시간동안 환류반응 시킨 다음 감압 하에 농축시킨 뒤 포화된 탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 이를 디클로로 메탄으로 추출한다. 추출한 디클로로 메탄을 건조(MgSO4), 여과한 뒤 농축한다. 얻어진 농축액을 디클로로메탄:메탄올 (20:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 1-프로필-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(18.9g, 수율 90%)을 얻었다.
위에서 얻어진 1-프로필-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린(2.33g)을 테트라히드로퓨란 40ml에 녹인 뒤 포타슘 터셔리부톡사이드 2,2g을 가한 뒤 온도를 상승시켜 환류온도에서 24시간 반응시킨다.
반응물을 상온으로 냉각시키고 물로 세척한 뒤 에틸아세테이트로 추출한다. 추출한 용매를 건조, 여과한 뒤 농축한다. 업어진 농축액을 디클로로메탄:메탄올(40:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 6,7-디메톡시이소퀴놀린(2.08g, 수율 90%)을 얻었다.
위에서 얻어진 6,7-디메톡시이소퀴놀린(231mg)을 아세토니트릴 10ml에 녹인 뒤 2'-클로로-6'-플르오르벤질클로라이드(214mg)을 넣고 환류온도에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 뒤 용매를 감압 하에서 제거한다. 농축액을 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 1-프로필-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드을 350mg(수율 85%)을 얻었다. (녹는점 78℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.16(t, 3H, J=7.5Hz), 1.31(s, 9H), 1.6~1.8(m, 2H), 3.52(t, 2H, J=7.5), 4.13(s, 3H), 4.20(s, 3H), 6.27(s, 2H), 7.15(d, 2H, 6.9Hz), 7.35(d, 2H, 6.9Hz), 7.40(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(d, 1H, 6.9Hz), 8.17(d, 1H, J=6.9Hz)
[실시예 140]
1-메틸-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀리늄 클로라이드(140)의 합성
실시예 139에서 부티릴클로라이드 대신에 무수아세트산을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 제조된 1-메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린(203mg)을 아세토니트릴 10ml에 녹인 뒤 2'-클로로-6'-플르오르벤질클로라이드(214mg)을 넣고 환류온도에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 뒤 용매를 감압 하에서 제거한다. 농축액을 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 1-메틸필-2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드을 320mg을 얻었다. (녹는점 96℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.39(s, 3H), 4.15(s, 3H), 4.16(s, 3H), 6.30(s, 2H), 7.10~7.15(m, 1H), 7.25~7.35(m 1H), 7.35~7.45(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.66(s, 1H), 8.24(d, 1H, J=7.2Hz), 8.48(dd, 1H, J=7.2Hz, 1.5Hz)
[실시예 141]
2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 141)의 합성
실시예 139에서 부티릴 클로라이드 대신에 개미산메틸에스테르를 사용한 것 을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 6,7-디메톡시이소퀴놀린(189mg)을 아세토니트릴 10ml에 녹인 뒤 2-클로로-6-플르오르벤질클로라이드(214mg)을 넣고 환류온도에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 뒤 용매를 감압 하에서 제거한다. 농축액을 디클로로메탄:메탄올(10:1) 혼합용매를 용출제로 하는 실리카겔 관 크로마토그래피로 분리하여 2-(2-클로로-6-플르오르페닐)메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드을 312mg을 얻었다. (녹는점 147℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 4.06(s, 3H), 4.13(s, 3H), 6.08(s, 2H), 7.31~7.37(m, 1H), 7.47(d, 1H, J=8.7Hz), 7.54~7.59)m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.82(s, 1H), 9.51(s, 1H)
[실시예 142]
2-(4- t -부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 142)의 합성
실시예 139에서 2-클로로-6-플르오르벤질클로라이드 대신 4-터셔리부틸벤질클로라이드(218mg)을 사용한 것을 제외 하고는 동일한 방법으로 2-(4-t-부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀리늄 클로라이드을 342mg (수율 92%)을 얻었다.(녹는점 47℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.25(s, 9H), 4.08(s, 3H), 4.11(s, 3H), 6.07(s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.36(d, 2H, J=8.4Hz), 7.56(d, 2H, J=8.4Hz), 8.00(d, 1H, J=6.9Hz), 8.01(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=6.9Hz), 10.80(s, 1H)
[실시예 143]
1-메틸-2-(4- t -부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 143)의 합성
실시예 139에서 얻어진 1-메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린(203mg)과 4-터셔리부틸 벤질클로라이드을 반응시켜 1-메틸-2-(4-t-부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 341mg을 얻었다. (녹는점 350℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ1.27(s, 9H), 3.27(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.45(s, 3H), 6.25(s, 2H), 7.15(d, 2H, J=7.8Hz), 7.35(d, 2H, 7.8Hz), 7.53(s, 1H), 7.56(s, 1H), 8.24(d, 1H, J=6.3Hz), 8.88(d, 1H, J=6.3Hz)
[실시예 144]
1-프로필-2-(4- t -부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 144)의 합성
실시예 139에서 얻어진 1-프로필-6,7-디메톡시이소퀴놀린 1mmol과 4-t-부틸 벤질클로라이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-프로필-2-(4-t-부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 353mg을 얻었다. (녹는점 79℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.16(t, 3H, J=7.6Hz), 1.20~1.40(s, 9H), 1.60~1.8(m, 2H), 3.50(t, 2H, J=7.4Hz, 4.13(s, 3H), 4.20(s, 3H), 6.27(s, 2H), 7.15(d, 2H, 8.2Hz), 7.35(d, 2H, 8.2Hz), 7.40(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(d, 1H, 6.9Hz), 9.17(d, 1H, 6.9Hz)
[실시예 145]
1-헥실-2-(4- t -부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 145)의 합성
실시예 139에서 부티릴 클로라이드 대신에 헵탄노일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-헥실-6,7-디메톡시이소퀴놀린(1mmol)과 4-t-부틸 벤질클로라이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-헥실-2-(4-t-부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 364mg을 얻었다. (녹는점 105℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H, J=6.9Hz), 1.0~1.4(m, 4H), 1.262(s, 9H), 1.40~1.60(m, 4H), 3.40~3.60(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.13(s, 3H), 6.20(s, 2H), 7.15(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(d, 2H, J=8.4Hz), 7.42(s, 1H), 7.69(s, 1H), 8.37(d, 1H, J=6.6Hz), 9.04(d, 1H, 6.6Hz)
[실시예 146]
1-운데실-2-(4- t -부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 146)의 합성
실시예 139에서 부티릴 클로라이드 대신에 라우로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-운데실-6,7-디메톡시이소퀴놀린(1mmol)과 벤질클로라이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-운데실-2-(4-t-부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 420mg을 얻었다. (녹는점 91℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.91(t, 3H, J=6.0Hz), 1.00~4.40(m, 23H), 1.40~1.60(m, 4H), 3.40~3.55(bs, 2H), 4.12(s, 3H), 4.19(s, 3H), 6.26(s, 2H), 7.18(d, 2H, J=4.2Hz), 7.38(d, 2H, J=4.2Hz), 7.46(s, 1H), 7.77(s, 1H), 8.42(d, 1H, J=6.3Hz), 9.11(d, 1H, J=6.3Hz)
[실시예 147]
1-펜타데실-2-(4- t -부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 147)의 합성
실시예 139에서 부티릴 클로라이드 대신에 팔미토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 동일 한 방법으로 제조된 1-펜타데실-6,7-디메톡시이소퀴놀린(1mmol)과 4-t-부틸 벤질클로라이드(1.2mmol)을 반응시켜 1-펜타데실-2-(4-t-부틸페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 483mg을 얻었다. (녹는점 120℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.89(3H, t, J=6.9Hz), 1.00~1.40(m, 31H), 1.40~1.60(m, 4H), 3.4~3.6(bs, 2H), 4.12(s, 3H), 4.17(s, 3H), 6.25(s, 2H), 7.19(d, 2H, J=8.1Hz), 7.35(d, 2H, J=8.1Hz), 7.49(s, 1H), 7.81(s, 1H), 8.46(d, 1H, J=4.5Hz), 9.00(d, 1H, 4.5Hz)
[실시예 148]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-옥틸옥시-3-메톡시페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 148) 합성
실시예 139에서 2-(2,3-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드 대신에 2-옥틸옥시-3-메톡시 벤질클로라이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-옥틸옥시-3-메톡시페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 526mg을 얻었다. (녹는점 143℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.61(t, 3H, J=6.9Hz), 1.03(s, 9H), 1.00~1.40(m, 12H), 2.78(t, 3H, 6.9Hz), 3.53(t, 2H, J=6.9Hz), 3.60(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.78(t, 2H, J=6.9Hz), 3.89(s, 3H), 5.86(s, 2H), 6.41(dd, 1H, J=7.5Hz, J=1.2Hz), 7.01(d, 2H, J=8.1Hz), 6.75~6.90(m, 2H), 6.70(d, 2H, J=8.1Hz), 7.31(s, 1H), 8.14(d, 1H, 6.6Hz), 9.04(d, 1H, 6.6Hz)
[실시예 149]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 149) 합성
실시예 139에서 2-(2,3-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드 대신에 2-(4-트리플루오르메틸벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 578mg을 얻었다. (녹는점 110℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.80(t, 2H, J=7.5Hz), 3.63(t, 2H, J=7.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.15(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.22(s, 2H), 6.68(dd, 1H, J=7.5Hz, J=0.9Hz), 6.87(d, 2H, J=8.4Hz), 6.97(d, 1H, J=7.5Hz), 7.06(d, 1H, J=11.4Hz), 7.02~7.10(m, 1H), 7.21(d, 2H, J=7.5Hz), 7.50~7.62(m, 5H), 8.27(d, 1H, J=6.9Hz), 9.19(d, 1H, J=6.9Hz)
[실시예 150]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-(2-클로로-6-플루오르벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 150) 합성
실시예 139에서 2-(2,3-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드 대신에 2-(2-클로로-4-플루오르벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이를 사용하는 것 외는 동일 한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-(2-클로로-64‘-플루오르벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 424mg을 얻었다. (녹는점 60℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.83(t, 2H, J=6.9Hz), 3.66(t, 2H, J=6.9Hz), 3.86(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.14(s, 2H), 5.91(s, 1H), 6.88(d, 2H, J=8.1Hz), 7.21(d, 2H, J=8.1Hz), 6.90~7.10(m, 2H), 7.20~7.40(m, 1H), 7.67(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=4.8Hz), 8.92(d, 1H, J=4.8Hz)
[실시예 151]
1-(2-(4- t -부틸페닐)에틸-2-(2-(2,3,5,6-테트라플루오르-4-트리플루오르메틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드(화합물 번호 151) 합성
실시예 139에서 2-(2,3-디메톡시벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드 대신에 2-(2,3,5,6-테트라플루오르-4-트리플루오르메틸벤질옥시)-3-메톡시 벤질클로라이드를 사용하는 것 외는 동일한 방법으로 1-(2-(4-t-부틸페닐)에틸-2-(2-(2,3,5,6-테트라플루오르-4-트리플루오르메틸벤질옥시)-3-메톡시페닐)메틸-6,7-디메톡시 이소퀴놀리늄 클로라이드를 500mg을 얻었다.(녹는점 72℃)
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.87(t, 2H, J=6.9Hz), 3.71(t, 2H, J=6.9Hz), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.16(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.4Hz), 7.23(d, 2H, J=8.4Hz), 7.43(s, 1H)
[실시예 152]
국소적 진균성 피부감염에 대한 크림제의 항진균 효과
5주령의 몸무게 30 ～ 35 g되는 SPF(Specific Pathogen Free) SKH/1 마우스(Hairless) 수컷을 21 ～ 23℃, 상대습도 50% 내외, 12 밤/낮으로 하여 물과 사료는 멸균하여 자유로이 공급하면서 사육한다. 각 군당 5마리씩 배치하였으며, 피부감염 후에는 한 우리(Cage)당 한 마리씩 사육하였다.
감염균주(Epidermophyton floccosum)를 SDA(Sabouraud Dextrose Agar) 평판배지에서 5 ～ 7일 동안 배양하여 대분생자(macrocornidia)가 확인되면 RPMI(Rosewell Park Memorial Institute) 1640 배지를 평판당 3 ml를 첨가하여 루프(Loop)로 배지에서 균사가 떨어지도록 잘 긁는다. 부유액을 미세한 현탁액으로 만든 후 RPMI 1640 배지로 희석하여 균사의 농도가 2 X 106 CFU/ml이 되도록한다. 마우스를 에틸에텔(Ethyl ether)로 마취시켜 등쪽(요천추 부위)에 직경 1.5 cm가 되도록 표시하고 나서 표시된 안쪽 피부에 사포(Sand paper)로 마모시켜 손상을 주었다. 그리고 접종균액이 피부에 오랫동안 잔존하면서 지속적으로 자극하도록 하기 위해 상처부위에 여과지를 덮어 피부에 고정하였다. 피부와 여과지 사이에 준비된 농도의 균액을 0.2 ml 접종하였다.
접종 5일 후 여과지를 제거하고 감염여부를 확인하여 확인된 개체에 대해서 시험물질인 화합물 12의 0.5% 크림제, 화합물 25의 0.5% 크림제, 터비나핀 1.0% 크림제(Lamisil creamⓡ) 및 플라세보(Placebo)를 동일량씩 매일 1회 5일 동안 감염부위에 도포하였다. 감염 5일 후 부터 감염피부의 변화에 대한 임상평가는 0에서 4까지 점수화하여 각 군간 매일의 변화를 비교조사하였다.
0: 정상 피부 상태
1: 경미한 발적 또는 적은 수의 발진
2: 비듬을 동반하고 잘 경계지워진 발적 또는 감염부위의 경미한 발적
3: 넓은 부위의 현저한 발적, 비듬, 부종, 또는 부분적 부종과 비듬을 동반한 심한 발적
4: 대조군과 동일 또는 병변 전체에 심한 발적을 동반
T: 약물 처치군에서 평균 임상점수.
계산은 하기 수학식 1과 같이 하였다.
효능(100%)=100-((Tx100)/K)
(K: 플라세보 대조군에서 평균 임상점수)
[실시예 153]
이소퀴놀인 염 유도체의 약학적으로 유용한 정제의 조제
하기 1 정당 원료약품의 분량을 기준으로 10,000 정 분량의 원료약품들을 칭량하여 각각 20 메쉬채로 통과시킨후 혼합기에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기로 옮기고 타정기를 적당한 압력과 정제의 평균중량을 200mg으로 조절하여 타정하였다.
1) 원료약품의 분량:
정제 1 정(200 mg) 중
화합물번호 12 10 mg
칼슘 카르복시메칠셀룰로오스(Calcium carboxymethylcellulose) 5 mg
유당 #100(100 mesh) 147.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose) 5 mg
루디프레스(Ludipress)(BASF사 제품) 30 mg
스테아린산마그네슘(Magnesium stearate) 2.5 mg
2) 원료약품의 분량:
정제 1 정(200 mg)중
화합물번호 119 10 mg
칼슘 카르복시메칠셀룰로오스(Calcium carboxymethylcellulose) 5 mg
유당 #100(100 mesh) 147.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose) 5 mg
콜리돈 VA64(Kollidon VA64)(BASF사 제품) 30 mg
스테아린산마그네슘(Magnesium stearate) 2.5 mg
3) 원료약품의 분량:
정제 1 정(200 mg) 중
화합물번호 134 5 mg
칼슘 카르복시메칠셀룰로오스(Calcium carboxymethylcellulose) 5 mg
유당 #100(100 mesh) 152.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose) 5 mg
루디프레스(Ludipress)(BASF사 제품) 30 mg
스테아린산마그네슘(Magnesium stearate) 2.5 mg
4) 원료약품의 분량:
정제 1 정(200 mg)중
화합물번호 148 5 mg
칼슘 카르복시메칠셀룰로오스(Calcium carboxymethylcellulose) 5 mg
유당 #100(100 mesh) 152.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose) 5 mg
콜리돈 VA64(Kollidon VA64)(BASF사 제품) 30 mg
스테아린산마그네슘(Magnesium stearate) 2.5 mg
5) 원료약품의 분량:
정제 1 정(200 mg) 중
화합물번호 149 2 mg
칼슘 카르복시메칠셀룰로오스(Calcium carboxymethylcellulose) 5 mg
유당 #100(100 mesh) 155.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose) 5 mg
루디프레스(Ludipress)(BASF사 제품) 30 mg
스테아린산마그네슘(Magnesium stearate) 2.5 mg
6) 원료약품의 분량:
정제 1 정(200 mg) 중
화합물번호 150 2 mg
칼슘 카르복시메칠셀룰로오스(Calcium carboxymethylcellulose) 5 mg
유당 #100(100 mesh) 155.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose) 5 mg
콜리돈 VA64(Kollidon VA64)(BASF사 제품) 30 mg
스테아린산마그네슘(Magnesium stearate) 2.5 mg
[실시예 154]
화합물 12의 0.5% 크림제 조제
GATTEFOSSE(프랑스) 제품인 테포즈(Tefose) 63와 라브라필(Labrafil) M 1944 CS를 각각 80g, 15.32g과 유동파라핀 14.4g을 70℃로 가온한 후 2g의 화합물 12를 넣고 8,000rpm으로 10분간 현탁용해시킨다. 이 현탁액을 정제수 300g에 제일인산수소 나트륨(Na2HPO4) 2g을 녹인 후 70℃로 가온한 수상에 가하여 8,000rpm으로 20분 간 유화시킨다. 교반하면서 35℃로 냉각한 후 튜브에 적당량 씩 충진하였다.
[실시예 155]
화합물 119의 0.5% 크림제 조제
GATTEFOSSE(프랑스) 제품인 테포즈(Tefose) 63와 라브라필(Labrafil) M 1944 CS를 각각 80 g, 15.32 g과 유동파라핀 14.4 g을 70℃로 가온한 후 2 g의 화합물 25를 넣고 8,000 rpm으로 10분간 현탁용해시킨다. 이 현탁액을 정제수 300 g에 제일인산수소 나트륨(Na2HPO4) 2 g을 녹인 후 70℃로 가온한 수상에 가하여 8,000 rpm으로 20분간 유화시킨다. 교반하면서 35℃로 냉각한 후 튜브에 적당량 씩 충진하였다.
[실시예 156]
화합물 12의 질정 제조
10 g의 화합물 12와 호박산 50 g, 황산칼륨 100 g, 이산화규소 20 g과 유당 #100(100 Mesh) 180 g을 혼합기에서 5분 동안 혼합한 후 유당 #100(100 Mesh) 8,560 g과 루디프레스(Ludipress) 1,000 g을 첨가하여 10분 동안 혼합한다. 혼합기에 스테아린산마그네슘 80 g을 첨가하여 5분 더 혼합한다. 이 혼합물을 정제두께 6.0 mm, 정제중량 1,000 mg으로 타정기를 조절하여 10,000 정의 정제를 타정하였다(경도 : 8 KP, 마손도 : 0.2 %, 붕해속도 : 120 초).
[실시예 157]
화합물 119의 질정 제조
10 g의 화합물 25와 호박산 50 g, 황산칼륨 100 g, 이산화규소 20 g과 유당 #100(100 Mesh) 180 g을 혼합기에서 5분 동안 혼합한 후 유당 #100(100 Mesh) 8,560 g과 루디프레스(Ludipress) 1,000 g을 첨가하여 10분 동안 혼합한다. 혼합기에 스테아린산마그네슘 80 g을 첨가하여 5분 더 혼합한다. 이 혼합물을 정제두께 6.0 mm, 정제중량 1,000 mg으로 타정기를 조절하여 10,000 정의 정제를 타정하였다(경도 : 8 KP, 마손도 : 0.2 %, 붕해속도 : 110 초).
상기 표 1의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydro isoquinolinium) 염 유도체와 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체는 균류의 세포벽 구성 성분인 키틴(Chitin)의 생합성에 관여하는 키틴 합성 효소(Chitin synthetase)와 세포막의 구성 성분인 에르고스테롤(Ergosterol)의 생합성 과정 중 후반기 주요 효소 중의 하나인 24-메틸 트랜스퍼라제(Methyl transferase)를 동시에 저해하는 효과를 가지고 있어 진균 감염의 치료에 효과적이다.
상기 표 1의 화합물 12, 119, 120, 121, 127, 132, 134, 135, 148, 149, 150, 151과 아졸(Azole)계열의 미코나졸(Miconazole) 및 폴리엔(polyene)계열의 암포테리신 B(Amphotericin B)의 다양한 종류의 칸디다(Candida)에 대한 미생물성장 억제농도(MIC) 값을 측정하여 하기 표 2-1 에 나타내었다.
화합물들의 MIC 값
진균 MIC(㎍/ml)
화합물 12 화합물 119 화합물 120 화합물 121 화합물 127 화합물 132 화합물 134
C.albicnas ATCC 10231 1.56 1.56 3.125 3.125 1.56 1.56 1.56
C. albicansIFO 1385 3.125 3.125 3.125 1.56 0.78 6.25 3.125
C. albicansATCC 11651 1.56 1.56 1.56 3.125 0.78 3.125 3.125
C. albicans ATCC 28838 1.56 1.56 1.56 0.78 1.56 1.56 1.56
C. albicans OY-003 1.56 1.56 1.56 3.125 1.56 3.125 1.56
C. albicansOY-019 3.125 3.125 3.125 3.125 0.78 3.125 1.56
C. albicans U.K 1.56 1.56 1.56 3.125 1.56 1.56 1.56
C. glabrata 1.56 3.125 6.25 1.56 1.56 12.5 3.125
C. krusei(KCTC7273) 6.25 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 3.125
C. glulliermondi 1.56 3.125 3.125 0.78 1.56 3.125 1.56
C. parapsilosis 1.56 3.125 3.125 1.56 1.56 6.5 6.25
화합물들의 MIC 값
진균 MIC(㎍/ml)
화합물 135 화합물 148 화합물 149 화합물 150 화합물 151 마코나졸 암포테리신비
C.albicnas ATCC 10231 6.25 0.78 0.78 1.56 1.56 6.25 1.56
C. albicansIFO 1385 6.25 1.56 3.125 6.25 6.25 3.125 1.56
C. albicansATCC 11651 6.25 1.56 0.78 1.56 3.125 3.125 1.56
C. albicans ATCC 28838 3.125 1.56 1.56 1.56 3.125 0.78 3.125
C. albicans OY-003 3.125 1.56 0.78 0.78 1.56 1.56 0.78
C. albicansOY-019 6.25 1.56 1.56 1.56 3.125 1.56 0.4
C. albicans U.K 6.25 1.56 0.78 0.78 1.56 >100 3.125
C. glabrata 12.5 3.125 6.25 12.5 3.25 100 1.56
C. krusei(KCTC7273) 1.56 1.56 1.56 1.56 1.56 3.125 0.78
C. glulliermondi 3.125 1.56 1.56 1.56 1.56 3.125 1.56
C. parapsilosis 12.5 3.125 6.25 12.5 12.5 3.125 3.125
또한 상기 표 1의 화합물들의 스테롤-24-메틸전환효소에 대한 상대적인 활성도를 하기 표 3에 나타내었다.
상기 화학식 (I)의 주요 화합물에 대한 상대적인 인비트로(in vitro) 활성도(+: IC50 값(Value) 50μM 이상, ++: IC50 값 5～50μM이하, +++: IC50 값 5μM이하)
화합물 번호 활성도 화합물 번호 활성도
11 + 89 +++
12 ++ 99 ++
13 +++ 100 +++
27 + 108 +
28 + 109 +++
29 +++ 112 +
30 +++ 113 +++
34 + 115 ++
35 + 118 ++
36 ++ 119 +++
37 ++ 120 +++
38 +++ 121 ++
43 + 122 ++
44 +++ 124 ++
45 + 125 ++
46 +++ 127 +++
51 + 128 +++
52 + 132 +++
53 ++ 133 +++
54 +++ 134 +++
58 + 135 ++
59 +++ 137 +++
60 +++ 146 ++
67 + 147 +++
68 ++ 148 +++
74 ++ 149 ++
77 ++ 150 +++
88 ++ 151 +++
한편 본 발명의 표 1의 화합물들에 대하여 쥐를 대상으로 독성시험을 수행하였다. 화합물들을 프로필렌글리콜(Propylene glycol)에 현탁시킨 후, 현탁액을 12시간동안 절식시킨 5주된 SD계 렛트(Rats) 암, 수 각각 5 마리에에 경구 투여하였다. 그 후 2주 동안 통상의 사육 조건 하에서 일반적인 증상, 체중 변화 및 사망례의 유무를 관찰하였다.
화합물 12, 119, 134, 148 및 150의 경우 1,000 mg/kg의 투여량에서 일반적인 증상 및 체중의 변화는 정상적이었으며 사망례도 관찰되지 않았다. 또한 살모넬라균을 이용한 복귀돌연변이 시험(AMES 시험), 차이니즈 햄스터 유래 폐선 유아세포(CHL)를 이용한 염색체 이상 시험 및 마우스를 이용한 소핵 시험 모두 음성반응을 나타내었다.
상기 화합물 12, 119, 134, 148 및 150 의 독성 자료를 하기 표 4에 나타내었다.
화합물 12, 119, 134, 148 및 150에 대한 독성 자료
화합물 급성 독성 유전 독성
동물 투여 경로 sex LD50 AMES시험 염색체이상시험 소핵 시험
화합물 12 rats 경구 male female >1500 >1000 음성 음성 음성
화합물 119 rats 경구 male female >2500 >1500 음성 음성 음성
화합물 134 rats 경구 male female >1200 >1000 음성 음성 음성
화합물 148 rats 경구 male female >1500 >1200 음성 음성 음성
화합물 150 rats 경구 male female >2000 >1500 음성 음성 음성
따라서 본 발명에 따른 화합물은 진균 감염 치료에 효과적이면서도, 독성 시험에서도 안전한 화합물인 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체:
    Figure 112007060544909-pat00091
    화학식 (I)
    상기 화학식 (I)에서
    R1, R2는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 10인 알콕시기이거나 또는 함께 메틸렌디옥시기, 탄소수가 1 내지 2인 알콕시카르보닐아미노, 탄소수가 1 내지 3인 알킬아미노기이며;
    R3는 수소, 탄소수가 1 내지 18인 알킬기, 탄소수가 1 내지 18인 알케닐기, 페닐, 할로겐 또는 부틸기로 치환된 페닐, 벤질 및 탄소수가 2인 아릴알킬기이고;
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 할로겐 또는 부틸기로 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 치환된 벤질옥시, 메톡시카르복실기, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카르보닐기 및 암모늄기이며; 그리고
    X- 는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 (II)의 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체:
    Figure 112007060544909-pat00093
    화학식 (II)
    상기 화학식 (II)에서
    R1, R2는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 10인 알콕시기이거나 또는 함께 메틸렌디옥시기, 탄소수가 1 내지 2인 알콕시카르보닐아미노, 탄소수가 1 내지 3인 알킬아미노기이며;
    R3는 수소, 탄소수가 1 내지 18인 알킬기, 탄소수가 1 내지 18개인 알케닐기, 페닐, 할로겐 또는 부틸기로 치환된 페닐, 벤질 및 탄소수가 2인 아릴알킬기이고;
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 5 인 알킬기, 트리플루오르메틸, 페닐, 할로겐 또는 부틸기로 치환된 페닐, 니트로, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 트리플루오르메톡시, 히드록시, 페녹시, 치환된 벤질옥시, 메톡시카르복실기, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카르보닐기 및 암모늄기이며; 그리고
    X- 는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제6항에 있어서, R3가 t-부틸기로 치환된 페닐기를 갖는 아릴알킬기인 것을 특징으로 하는 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체.
  10. 삭제
  11. 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 함유하는 항진균제용 약제학적 조성물.
    Figure 112007008680812-pat00095
    화학식 (I)
    상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 삭제
  13. 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 (II)의 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 함유하는 항진균제용 약제학적 조성물.
    Figure 112007060544909-pat00096
    화학식 (II)
    상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 제6항에서 정의한 바와 같다.
  14. 삭제
  15. i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)을 제조하는 단계;
    ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VI)의 화합물을 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계; 그리고
    iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (VII)의 화합물을 촉매 하에 반응시키는 단계;
    를 포함하는 상기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydro isoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법
    Figure 112007060544909-pat00097
    Figure 112007060544909-pat00098
    (III) (IV)
    Figure 112007060544909-pat00099
    Figure 112007060544909-pat00100
    (VI) (VII)
    상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 iii)단계의 촉매는 포스포러스할아이드, 무기산 및 루이스산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  16. i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI)을 제조하는 단계;
    ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VI)의 화합물을 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계; 그리고
    iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (VII)의 화합물을 촉매 하에 반응시키는 단계;
    를 포함하는 상기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydro isoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법
    Figure 112007060544909-pat00101
    Figure 112007060544909-pat00102
    (III) (V)
    Figure 112007060544909-pat00103
    Figure 112007060544909-pat00104
    (VI) (VII)
    상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 iii)단계의 촉매는 포스포러스할아이드, 무기산 및 루이스산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  17. i) 하기 화학식 (III)의 화합물을 아실 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계;
    ii) 상기 i)단계에서 얻은 화학식 (VIII)의 화합물을 촉매 하에 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 단계;
    iii) 상기 ii)단계에서 얻은 화학식 (IX)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계;
    를 포함하는 상기 화학식 (I)의 3,4-디히드로이소퀴놀리늄(3,4-dihydroisoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법
    Figure 112007060544909-pat00105
    Figure 112007060544909-pat00106
    (III) (VIII)
    Figure 112007060544909-pat00107
    Figure 112007060544909-pat00108
    (IX) (V)
    상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 iii)단계의 촉매는 포스포러스할아이드, 무기산 및 루이스산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.
  18. 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 환류 온도에서 반응시켜 하기 화학식 (Ⅱ)의 이소퀴놀리늄(isoquinolinium) 염 유도체를 제조하는 방법.
    Figure 112007060544909-pat00109
    Figure 112007060544909-pat00110
    (X) (V)
    Figure 112007060544909-pat00111
    (Ⅱ)
    상기 식에서 R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X- 는 제6항에서 정의한 바와 같다.
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